Лирика и Мазепин

Нейропатическая боль:

• лечение нейропатической боли у взрослых.

Эпилепсия:

• в качестве дополнительной терапии у взрослых с парциальными судорожными приступами, сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией.

Генерализованное тревожное расстройство:

• лечение генерализованного тревожного расстройства у взрослых.

Фибромиалгия:

• лечение фибромиалгии у взрослых.

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи в суточной дозе от 150 до 600 мг в 2 или 3 приема.

При нейропатической боли лечение начинают с дозы 150 мг/сут. В зависимости от достигнутого эффекта и переносимости через 3-7 дней дозу можно увеличить до 300 мг/сут, а при необходимости еще через 7 дней - до максимальной дозы 600 мг/сут.

При эпилепсии лечение начинают с дозы 150 мг/сут. С учетом достигнутого эффекта и переносимости через 1 неделю дозу можно увеличить до 300 мг/сут, а еще через неделю - до максимальной дозы 600 мг/сут.

При фибромиалгии лечение начинают с дозы по 75 мг 2 раза/сут (150 мг/сут). В зависимости от достигнутого эффекта и переносимости через 7 дней дозу можно увеличить до 300 мг/сут (150 мг 2 раза/сут). При отсутствии положительного эффекта дозу увеличивают до 450 мг/сут (225 мг 2 раза/сут), а при необходимости еще через 7 дней - до максимальной дозы 600 мг/сут. Следует учитывать, что доза 600 мг/сут не дает дополнительных преимуществ, но хуже переносится.

При генерализованном тревожном расстройстве лечение начинают с дозы 150 мг/сут. В зависимости от достигнутого эффекта и переносимости через 7 дней дозу можно увеличить до 300 мг/сут. При отсутствии положительного эффекта дозу увеличивают до 450 мг/сут, а при необходимости еще через 7 дней - до максимальной дозы 600 мг/сут.

Следует регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.

Отмена прегабалина

Если лечение необходимо прекратить, рекомендуется делать это постепенно в течение минимум 1 недели.

У пациентов с нарушенной функцией почек дозу подбирают индивидуально с учетом КК (табл. 1), который рассчитывают по следующей формуле:

Для мужчин:

Для женщин:

КК (мл/мин)= значение КК для мужчин × 0.85

У пациентов, находящихся на гемодиализе, суточную дозу прегабалина подбирают с учетом функции почек. После 4-часового сеанса гемодиализа концентрации прегабалина в плазме крови снижаются примерно на 50%. Непосредственно после каждого 4-часового сеанса гемодиализа назначают дополнительную дозу (см. табл. 1).

Таблица 1. Подбор дозы прегабалина с учетом функции почек

У пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) может потребоваться снижение дозы прегабалина в связи со снижением функции почек (см. раздел "Фармакокинетика").

Применение у детей до 12 лет и подростков (12-17 лет, включительно) - безопасность и эффективность прегабалина не установлены. Применение препарата у детей не рекомендуется.

В случае пропуска дозы прегабалина необходимо принять следующую дозу как можно скорее, однако не следует принимать пропущенную дозу, если время приема следующей уже подходит.

Устанавливают индивидуально. При приеме внутрь для взрослых и подростков 15 лет и старше начальная доза составляет 100-400 мг. При необходимости и с учетом клинического эффекта дозу увеличивают не более чем на 200 мг/сут с интервалом 1 нед. Частота приема - 1-4 раза/сут. Поддерживающая доза обычно составляет 600-1200 мг/сут в несколько приемов. Длительность лечения зависит от показаний, эффективности лечения, реакции пациента на терапию.

У детей в возрасте до 6 лет применяют 10-20 мг/кг/сут в 2-3 разделенных дозах; при необходимости и с учетом переносимости дозу увеличивают не более чем на 100 мг/сут с интервалом 1 нед.; поддерживающая доза обычно составляет 250-350 мг/сут и не превышает 400 мг/сут. Детям в возрасте 6-12 лет - по 100 мг 2 раза/сут в первый день, далее дозу увеличивают на 100 мг/сут с интервалом 1 нед. до получения оптимального эффекта; поддерживающая доза обычно составляет 400-800 мг/сут.

Максимальные дозы: при приеме внутрь взрослым и подросткам 15 лет и старше - 1.2 г/сут, детям - 1 г/сут.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата;
• редкие наследственные заболевания, в т.ч. непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и нарушение всасывания глюкозы/галактозы;
• детский и подростковый возраст до 17 лет включительно (нет данных по применению).

С осторожностью: почечная недостаточность (см. раздел "Режим дозирования"); хроническая сердечная недостаточность (см. раздел "Особые указания"); одновременное применение с опиоидами (см. раздел "Особые указания").

В связи с зарегистрированными единичными случаями бесконтрольного применения прегабалина, препарат необходимо назначать с осторожностью пациентам с лекарственной зависимостью в анамнезе (такие пациенты нуждаются в пристальном медицинском наблюдении во время лечения препаратом).

По имеющемуся опыту клинического применения прегабалина у более чем 12000 пациентов, наиболее распространенными нежелательными явлениями были головокружение и сонливость. Наблюдаемые явления были обычно легкими или умеренными. Частота отмены прегабалина и плацебо из-за нежелательных реакций составила 14% и 7% соответственно. Основными нежелательными эффектами, требовавшими прекращения лечения, были головокружение (4%) и сонливость (3%), в зависимости от их субъективной переносимости. Другие побочные эффекты, которые также приводили к отмене препарата: атаксия, спутанность сознания, астения, нарушение внимания, нечеткость зрения, нарушение координации, периферические отеки.

Также отмечались нежелательные реакции, возникающие после отмены прегабалина: бессонница, головная боль, тошнота, тревога, гриппоподобный синдром, судороги, повышенная возбудимость, депрессия, боль, гипергидроз и диарея.

На фоне терапии центральной нейропатической боли, связанной с повреждением спинного мозга, наблюдается увеличение частоты побочных реакций в целом, а также побочных реакций со стороны ЦНС, в особенности сонливости.

В таблице перечислены все нежелательные явления, частота которых превышала таковую в группе плацебо (наблюдавшиеся более чем у 1 человека). Они распределены по системно-органным классам. Частота встречаемости нежелательных реакций определялась по количеству нежелательных явлений в массиве данных клинических исследований независимо от оценки причинно-следственной связи: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100) и редко (<1/1000). Реакции, наблюдавшиеся во время пострегистрационного применения препарата, выделены курсивом.

Перечисленные нежелательные явления могут также быть связаны с основным заболеванием и/или сопутствующей терапией.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, атаксия, сонливость; возможны головная боль, диплопия, нарушения аккомодации; редко - непроизвольные движения, нистагм; в отдельных случаях - окуломоторные нарушения, дизартрия, периферические невриты, парестезии, мышечная слабость, симптомы парезов, галлюцинации, депрессия, чувство усталости, агрессивное поведение, ажитация, нарушения сознания, активизация психозов, нарушения вкусовых ощущений, конъюнктивит, шум в ушах, гиперакузия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, повышение ГГТ, повышение активности ЩФ, рвота, сухость во рту; редко - повышение активности трансаминаз, желтуха, холестатический гепатит, диарея или запор; в отдельных случаях - снижение аппетита, боли в животе, глоссит, стоматит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - нарушения проводимости миокарда; в отдельных случаях - брадикардия, аритмии, AV-блокада с синкопе, коллапс, сердечная недостаточность, проявления коронарной недостаточности, тромбофлебиты, тромбоэмболия.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения; редко - лейкоцитоз; в отдельных случаях - агранулоцитоз, апластическая анемия, эритроцитарная аплазия, мегалобластная анемия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия, гранулематозный гепатит.

Со стороны обмена веществ: гипонатриемия, задержка жидкости, отеки, увеличение массы тела, уменьшение осмоляльности плазмы; в отдельных случаях - острая перемежающаяся порфирия, дефицит фолиевой кислоты; нарушения обмена кальция, повышение уровня холестерина и триглицеридов.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия или галакторея; редко - нарушения функции щитовидной железы.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушения функции почек, интерстициальный нефрит и почечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: в отдельных случаях - диспноэ, пневмониты или пневмонии.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд; редко - лимфаденопатия, лихорадка, гепатоспленомегалия, артралгии.

Действующим веществом является прегабалин - аналог гамма-аминомасляной кислоты ((S)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота).

Механизм действия

Было установлено, что прегабалин связывается с дополнительной субъединицей (α2-дельта-протеин) потенциал-зависимых кальциевых каналов в ЦНС, необратимо замещая [3Н]-габапентин. Предполагается, что такое связывание может способствовать проявлению его анальгетического и противосудорожного эффектов.

Нейропатическая боль

Эффективность прегабалина отмечена у пациентов с диабетической невропатией и постгерпетической невралгией.

Установлено, что при приеме прегабалина курсами до 13 недель по 2 раза/сут и до 8 недель по 3 раза/сут, в целом риск развития побочных эффектов и эффективность препарата при приемах по 2 или по 3 раза/сут одинаковы.

При приеме курсом продолжительностью до 13 недель боль уменьшалась в течение первой недели, а эффект сохранялся до конца лечения.

Отмечалось уменьшение индекса боли на 50% у 35% пациентов, получавших прегабалин, и 18% пациентов, принимавших плацебо. Среди пациентов, не испытывавших сонливости, эффект такого снижения боли отмечался у 33% пациентов группы прегабалина и 18% пациентов группы плацебо. У 48% пациентов, принимавших прегабалин, и у 16% пациентов, принимавших плацебо, возникала сонливость.

Фибромиалгия

Выраженное снижение болевой симптоматики, связанной с фибромиалгией, отмечается при применении прегабалина в дозах от 300 мг до 600 мг/сут. Эффективность доз 450 и 600 мг/сут сравнима, однако переносимость 600 мг/сут обычно хуже.

Также применение прегабалина связано с заметным улучшением в функциональной активности пациентов и снижением выраженности нарушений сна. Применение прегабалина в дозе 600 мг/сут приводило к более выраженному улучшению сна, по сравнению с дозой 300-450 мг/сут.

Эпилепсия

При приеме препарата в течение 12 недель по 2 или 3 раза/сут отмеченные риск развития побочных эффектов и эффективность препарата при этих режимах дозирования одинаковы. Уменьшение частоты судорог начиналось в течение первой недели.

Генерализованное тревожное расстройство

Уменьшение симптоматики генерализованного тревожного расстройства отмечается на первой неделе лечения. При применении препарата в течение 8 недель у 52% пациентов, получавших прегабалин, и у 38% пациентов, получавших плацебо, отмечалось 50% уменьшение симптоматики по шкале тревожности Гамильтона (HAM-A).

В клинических исследованиях у пациентов, постоянно получавших прегабалин, побочные реакции со стороны органа зрения (такие как затуманивание зрения, снижение остроты зрения, изменения полей зрения) отмечались чаще (за исключением изменений глазного дна), чем у пациентов, получавших плацебо (см. раздел "Особые указания").

Противоэпилептическое средство, производное трициклического иминостильбена. Полагают, что противосудорожное действие связано с понижением способности нейронов поддерживать высокую частоту развития повторных потенциалов действия посредством инактивации натриевых каналов. Кроме того, по-видимому, имеет значение торможение высвобождения нейромедиаторов путем блокирования пресинаптических натриевых каналов и развития потенциалов действия, что в свою очередь снижает синаптическую передачу.

Оказывает умеренное антиманиакальное, антипсихотическое действие, а также анальгетическое действие при нейрогенных болях. В механизмы действия, возможно, вовлечены рецепторы GABA, которые могут быть связаны с кальциевыми каналами; также, по-видимому, имеет значение влияние карбамазепина на системы модуляторов нейропередачи.

Антидиуретическое действие карбамазепина может быть связано с гипоталамическим влиянием на осморецепторы, которое опосредуется через секрецию АДГ, а также обусловлено прямым действием на почечные канальцы.

Параметры фармакокинетики прегабалина в равновесном состоянии у здоровых добровольцев, у пациентов с эпилепсией, получавших противоэпилептическую терапию, и у пациентов, получавших его по поводу хронических болевых синдромов, были аналогичны.

Всасывание

Прегабалин быстро всасывается натощак. С_max прегабалина в плазме достигается через 1 ч как при однократном, так и повторном применении. Биодоступность прегабалина при приеме внутрь составляет ≥90% и не зависит от дозы. При повторном применении C_ss достигается через 24-48 ч. При применении препарата после приема пищи C_max снижается примерно на 25-30%, а T_max увеличивается приблизительно до 2.5 ч. Однако прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на общее всасывание прегабалина.

Распределение

Кажущийся V_d прегабалина после приема внутрь составляет примерно 0.56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы.

В исследованиях прегабалина на животных отмечали, что он проникает через ГЭБ у мышей, крыс и обезьян. Также было показано, что прегабалин может проникать через плацентарный барьер, и обнаруживается в молоке у крыс во время лактации.

Метаболизм

Прегабалин практически не подвергается метаболизму. После приема меченного прегабалина примерно 98% радиоактивной метки определялось в моче в неизмененном виде. Доля N-метилированного производного прегабалина, который является основным метаболитом, обнаруживаемым в моче, составляла 0.9% дозы. В доклинических исследованиях не отмечено признаков рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер.

Выведение

Прегабалин выводится в основном почками в неизмененном виде.

Средний Т_1/2 составляет 6.3 ч. Клиренс прегабалина из плазмы и почечный клиренс прямо пропорциональны КК. У пациентов с нарушенной функцией почек и пациентов, находящихся на гемодиализе, необходима коррекция дозы (см. раздел "Режим дозирования").

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика прегабалина в диапазоне рекомендуемых суточных доз носит линейный характер, межиндивидуальная вариабельность низкая (<20%). Фармакокинетику прегабалина при повторном применении можно предсказать на основании данных приема однократной дозы. Следовательно, необходимости в регулярном мониторировании концентрации прегабалина нет.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол. Пол пациента не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию прегабалина в плазме.

Нарушение функции почек. Клиренс прегабалина прямо пропорционален КК. Учитывая, что прегабалин в основном выводится почками, у пациентов с нарушенной функцией почек рекомендуется снизить дозу прегабалина. Кроме того, прегабалин эффективно удаляется из плазмы при гемодиализе (после 4-часового сеанса гемодиализа концентрации прегабалина в плазме снижаются примерно на 50%), после гемодиализа необходимо назначить дополнительную дозу препарата (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции печени. Фармакокинетика прегабалина у пациентов с нарушением функции печени специально не изучалась. Прегабалин практически не подвергается метаболизму и выводится в основном в неизмененном виде с мочой, поэтому нарушение функции печени не должно существенно изменять концентрации прегабалина в плазме.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Клиренс прегабалина с возрастом имеет тенденцию к снижению, что отражает возрастное снижение КК. Пациентам пожилого возраста с нарушенной функцией почек может потребоваться снижение дозы препарата (см. раздел "Режим дозирования").

После приема внутрь карбамазепин практически полностью всасывается из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови составляет 75%. Является индуктором печеночных ферментов и стимулирует собственный метаболизм.

T_1/2 составляет 12-29 ч. 70% выводится с мочой (в виде неактивных метаболитов) и 30% - с калом.

Беременность

Имеются ограниченные данные о применении прегабалина у беременных женщин.

Данные, полученные в ходе наблюдательного исследования, которое включало более случаев 2700 беременности, во время которых отмечалось воздействие прегабалина, на основании данных, регулярно собираемых из административных и медицинских реестров Дании, Финляндии, Норвегии и Швеции, не указывают на существенное повышение риска серьезных врожденных пороков развития, неблагоприятных исходов родов или патологических исходов в отношении развития нервной системы в постнатальном периоде для беременностей, во время которых отмечалось воздействие прегабалина.

Тяжелые врожденные пороки развития

Скорректированные отношения распространенности и 95% доверительные интервалы (ДИ) в стандартном метаанализе для воздействия монотерапии прегабалином в I триместре по сравнению с отсутствием воздействия противоэпилептических препаратов составляли 1.13 (0.96-1.33).

Исходы родов и исходы в отношении развития нервной системы в постнатальном периоде

Статистически значимые данные для мертворождения, низкой массы тела при рождении, преждевременных родов, малых размеров плода для гестационного возраста, низкой оценки по шкале Апгар и микроцефалии отсутствовали.

Для популяции пациентов детского возраста, подвергшейся внутриутробному воздействию, исследование не выявило повышенного риска развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройств аутистического спектра (РАС) и нарушений умственного развития.

При применении у животных препарат оказывал токсическое действие на репродуктивную функцию. В связи с этим прегабалин можно применять при беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери явно превосходит возможный риск для плода. При лечении прегабалином женщины репродуктивного возраста должны пользоваться адекватными методами контрацепции.

Период грудного вскармливания

Прегабалин выводится с грудным молоком. Т.к. безопасность применения прегабалина у новорожденных неизвестна, во время лечения прегабалином не рекомендуется кормить грудью. Следует прекратить грудное вскармливание или отменить терапию прегабалином, принимая во внимание необходимость терапии для матери и грудное вскармливание для новорожденного.

Фертильность

Клинических данных о влиянии прегабалина на фертильность женщин с сохраненной детородной функцией нет.

В случае необходимости применения при беременности (особенно в I триместре) и в период лактации следует тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения для матери и риск для плода или ребенка. При этом карбамазепин рекомендуется применять только в виде монотерапии в минимальных эффективных дозах.

Женщинам детородного возраста в период лечения карбамазепином рекомендуется использовать негормональные средства контрацепции.

Противопоказано применение в возрасте до 17 лет включительно (нет данных по применению).

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) может потребоваться снижение дозы прегабалина в связи со снижением функции почек.

Пациенты с сахарным диабетом

У части пациентов с сахарным диабетом в случае повышения массы тела на фоне лечения прегабалином может потребоваться коррекция доз гипогликемических препаратов.

Реакции гиперчувствительности

Прегабалин необходимо отменить в случае развития симптомов ангионевротического отека (таких как, отек лица, периоральный отек или отечность тканей верхних дыхательных путей).

Суицидальные мысли и поведение

Противоэпилептические препараты, включая прегабалин, могут повышать риск возникновения суицидальных мыслей или поведения. Поэтому пациентов, получающих эти препараты, следует тщательно наблюдать на предмет возникновения или ухудшения депрессии, появления суицидальных мыслей или поведения.

Снижение функции ЖКТ

При одновременном применении прегабалина и опиоидов следует рассмотреть необходимость проведения профилактических мер по предупреждению развития запоров (в особенности у пожилых пациентов и женщин).

Головокружение, сонливость, потеря сознания, спутанность сознания и нарушения когнитивных функций

Лечение прегабалином сопровождалось головокружением и сонливостью, которые повышают риск случайных травм (падений) у пожилых людей. В ходе пострегистрационного применения препарата отмечались также случаи потери сознания, спутанности сознания и нарушения когнитивных функций. Поэтому до тех пор, пока пациенты не оценят возможные эффекты препарата, они должны соблюдать осторожность.

Отмена сопутствующей терапии противосудорожными препаратами

Сведения о возможности отмены других противосудорожных средств при подавлении судорог прегабалином и целесообразности монотерапии этим препаратом недостаточны.

Имеются сообщения о развитии судорог, в т.ч. эпилептического статуса и малых припадков на фоне применения прегабалина или сразу после окончания терапии.

Влияние прегабалина на зрение

В клинических исследованиях у пациентов, постоянно получавших прегабалин, такой побочный эффект, как затуманивание зрения отмечался чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. При этом указанный побочный эффект прекращался по мере продолжения лечения. В клинических исследованиях, во время которых проводили офтальмологическое обследование пациентов, снижение остроты зрения и изменения полей зрения чаще наблюдалось у пациентов, получающих прегабалин, чем у получающих плацебо. Частота изменений глазного дна была выше у пациентов, получающих плацебо.

Несмотря на то, что клиническое значение этих нарушений не установлено, пациентам следует сообщать врачу об изменениях зрения на фоне терапии прегабалином. В случае сохранения симптомов нарушения зрения следует продолжить наблюдение. Более частые проверки зрения следует проводить у пациентов, которые уже регулярно наблюдаются у офтальмолога. При появлении в ответ на применение прегабалина таких нежелательных реакций, как потеря зрения, нечеткость зрения или других нарушений со стороны органа зрения, отмена препарата может привести к исчезновению указанных симптомов.

Почечная недостаточность

Отмечались также случаи развития почечной недостаточности, в некоторых случаях после отмены прегабалина функция почек восстанавливалась.

Симптомы отмены прегабалина

В результате отмены прегабалина после длительной или краткосрочной терапии наблюдались следующие нежелательные явления: бессонница, головная боль, тошнота, диарея, гриппоподобный синдром, депрессия, потливость, головокружение, судороги и тревога. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что частота возникновения и тяжесть проявлений синдрома отмены могут зависеть от дозы прегабалина.

Злоупотребление прегабалином

Нет данных о том, что прегабалин активен в отношении рецепторов, отвечающих за развитие злоупотребления препаратом у пациентов. Во время пострегистрационных исследований отмечались случаи нарушения рекомендованного режима дозирования или злоупотребления прегабалином. Как и при применении любого лекарственного средства, влияющего на ЦНС, следует тщательно оценить анамнез пациента на предмет имеющихся случаев злоупотребления лекарственными средствами, а также наблюдать пациента в связи с возможностью нарушения рекомендованного режима дозирования или злоупотребления прегабалином (например, развитие устойчивости к терапии прегабалином, необоснованное повышение дозы препарата, аддиктивное поведение пациента).

Хроническая сердечная недостаточность

Несмотря на то, что очевидной взаимосвязи с концентрацией прегабалина в плазме крови и развитием сердечной недостаточности не отмечалось, в ходе пострегистрационного применения препарата сообщалось о развитии хронической сердечной недостаточности на фоне терапии прегабалином у некоторых пациентов. У пациентов без клинически выраженных признаков заболеваний сердца или сосудов не отмечалось связи между периферическими отеками и сердечно-сосудистыми осложнениями, такими как, повышение АД или хроническая сердечная недостаточность. Эти реакции преимущественно наблюдались у пациентов пожилого возраста, страдавших нарушениями функции сердца и получавших препарат по поводу невропатии. Поэтому прегабалин у данной категории пациентов следует применять с осторожностью. После отмены прегабалина возможно исчезновение проявлений подобных реакций.

Одновременное применение с опиоидами

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении прегабалина одновременно с опиоидами в связи с риском развития угнетения ЦНС. В наблюдательном исследовании с участием лиц, принимающих опиоиды, у пациентов, которые получали терапию прегабалином одновременно с опиоидом, наблюдался повышенный риск смертности, связанной с опиоидами, по сравнению с теми, кто принимал только опиоиды (скорректированное отношение шансов, 1.68 [95% ДИ, 1.19-2.36]).

Терапия центральной нейропатической боли, связанной с повреждением спинного мозга

Частота нежелательных явлений со стороны ЦНС, особенно таких как сонливость, повышается при лечении центральной нейропатической боли, обусловленной поражением спинного мозга, что, однако, может быть следствием суммирования эффектов прегабалина и других параллельно принимаемых средств (например, антиспастических). Это обстоятельство следует принимать во внимание при назначении прегабалина по данному показанию.

Энцефалопатия

Отмечались случаи энцефалопатии, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут привести к развитию данного состояния.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прегабалин может вызвать головокружение и сонливость и, соответственно, повлиять на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой. Пациенты не должны управлять автомобилем, пользоваться сложной техникой или выполнять другие потенциально опасные виды деятельности, пока не станет ясно, влияет ли этот препарат на выполнение ими таких задач.

Карбамазепин не применяют при атипичных или генерализованных малых эпилептических припадках, миоклонических или атонических эпилептических припадках. Не следует применять для снятия обычных болей; в качестве профилактического средства во время продолжительных периодов ремиссии невралгии тройничного нерва.

С осторожностью применяют при сопутствующих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, выраженных нарушениях функции печени и/или почек, при сахарном диабете, повышении внутриглазного давления, при указаниях в анамнезе на гематологические реакции на применение других препаратов, гипонатриемии, задержке мочи, повышенной чувствительности к трициклическим антидепрессантам, при указаниях в анамнезе на прерывание курса лечения карбамазепином, а также детям и пациентам пожилого возраста.

Лечение следует проводить под контролем врача. При длительном лечении необходимо контролировать картину крови, функциональное состояние печени и почек, концентрации электролитов в плазме крови, проводить офтальмологическое обследование. Рекомендуется периодическое определение уровня карбамазепина в плазме крови для контроля эффективности и безопасности лечения.

Не менее чем за 2 недели до начала терапии карбамазепином необходимо прекратить лечение ингибиторами МАО.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстроты психомоторных реакций.

Прегабалин выводится с мочой в основном в неизмененном виде, подвергается минимальному метаболизму у человека (в виде метаболитов с мочой выводится менее 2% дозы), не ингибирует метаболизм других лекарственных веществ in vitro и не связывается с белками плазмы, поэтому вряд ли способен вступать в фармакокинетическое взаимодействие.

Исследования in vivo и популяционный фармакокинетический анализ

Не обнаружено признаков клинически значимого фармакокинетического взаимодействия прегабалина с фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном и этанолом. Установлено, что пероральные гипогликемические препараты, диуретики, инсулин, фенобарбитал, тиагабин и топирамат не оказывают клинически значимого влияния на клиренс прегабалина.

Пероральные контрацептивные препараты, норэтистерон и/или этинилэстрадиол

При применении пероральных контрацептивных препаратов, содержащих норэтистерон и/или этинилэстрадиол, одновременно с прегабалином равновесная фармакокинетика обоих препаратов не менялась.

Препараты, влияющие на ЦНС

Сообщалось о случаях нарушения дыхания, наступления комы и смерти при одновременном применении прегабалина с другими препаратами, угнетающими ЦНС, в т.ч. у пациентов, которые злоупотребляют психоактивными веществами.

Повторное пероральное применение прегабалина с оксикодоном, лоразепамом или этанолом не оказывало клинически значимого влияния на дыхание. Прегабалин, по-видимому, усиливает нарушения когнитивной и двигательной функций, вызванные оксикодоном. Прегабалин может усилить эффекты этанола и лоразепама.

Влияние на ЖКТ

Также сообщалось об отрицательном влиянии прегабалина на деятельность ЖКТ (в т.ч. развитие кишечной непроходимости, паралитического илеуса, запора) при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими запор (такими как опиоиды) (см. раздел "Особые указания").

Взаимодействие препаратов при применении у пожилых пациентов

Специальные исследования фармакодинамического взаимодействия с другими лекарственными средствами у пожилых пациентов не проводились.

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 возможно повышение концентрации карбамазепина в плазме крови.

При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 системы возможно ускорение метаболизма карбамазепина, снижение его концентрации в плазме крови, уменьшение терапевтического эффекта.

При одновременном применении карбамазепин стимулирует метаболизм антикоагулянтов, фолиевой кислоты.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно уменьшение концентрации карбамазепина и значительное уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. При этом повышается концентрация метаболита карбамазепина - карбамазепин-эпоксида (вероятно вследствие ингибирования его превращения в карбамазепин-10,11-транс-диол), который также обладает противосудорожной активностью, поэтому эффекты данного взаимодействия могут нивелироваться, но чаще возникают побочные реакции - нечеткость зрения, головокружение, рвота, слабость, нистагм. При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина возможно развитие гепатотоксического эффекта (по-видимому, вследствие образования второстепенного метаболита вальпроевой кислоты, который обладает гепатотоксическим действием).

При одновременном применении вальпромид уменьшает метаболизм в печени карбамазепина и его метаболита карбамазепина-эпоксида вследствие ингибирования фермента эпоксид гидролазы. Указанный метаболит обладает противосудорожной активностью, но при значительном повышении концентрации в плазме крови может оказывать токсическое действие.

При одновременном применении с верапамилом, дилтиаземом, изониазидом, декстропропоксифеном, вилоксазином, флуоксетином, флувоксамином, циметидином, ацетазоламидом, даназолом, дезипрамином, никотинамидом (у взрослых, только в высоких дозах), эритромицином, тролеандомицином, джозамицином, кларитромицином; с азолами (в т.ч. с итраконазолом, кетоконазолом, флуконазолом), терфенадином, лоратадином возможно повышение концентрации карбамазепина в плазме крови с риском развития побочных эффектов (головокружение, сонливость, атаксия, диплопия).

При одновременном применении с гексамидином ослабляется противосудорожное действие карбамазепина; с гидрохлоротиазидом, фуросемидом - возможно уменьшение содержания натрия в крови; с гормональными контрацептивами - возможно ослабление действия контрацептивов и развитие ациклических кровотечений.

При одновременном применении с гормонами щитовидной железы возможно повышение элиминации гормонов щитовидной железы; с клоназепамом - возможно повышение клиренса клоназепама и уменьшение клиренса карбамазепина; с препаратами лития - возможно взаимное усиление нейротоксического действия.

При одновременном применении с примидоном возможно уменьшение концентрации карбамазепина в плазме крови. Имеются сообщения о том, что примидон может повышать концентрацию в плазме фармакологически активного метаболита - карбамазепина-10,11-эпоксида.

При одновременном применении с ритонавиром возможно усиление побочного действия карбамазепина; с сертралином - возможно уменьшение концентрации сертралина; с теофиллином, рифампицином, цисплатином, доксорубицином - возможно уменьшение концентрации карбамазепина в плазме крови; с тетрациклином - возможно ослабление эффектов карбамазепина.

При одновременном применении с фелбаматом возможно уменьшение концентрации карбамазепина в плазме крови, но повышение концентрации активного метаболита карбамазепина-эпоксида, при этом возможно снижение концентрации в плазме фелбамата.

При одновременном применении с фенитоином, фенобарбиталом уменьшается концентрация карбамазепина в плазме крови. Возможно взаимное ослабление противосудорожного действия, а в редких случаях - его усиление.

Симптомы: при передозировке препарата (до 15 г) каких-либо из не описанных выше нежелательных реакций зарегистрировано не было. В ходе пострегистрационного применения наиболее частыми нежелательными явлениями, развивавшимися при передозировке прегабалина, являлись: аффективные расстройства, сонливость, спутанность сознания, депрессия, ажитация и беспокойство, в редких случаях были зарегистрированы случаи комы. Также отмечались судороги.

Лечение: проводят промывание желудка, поддерживающую терапию и при необходимости - гемодиализ (см. раздел "Режим дозирования" табл. 1).