Листата и Финлепсин

• длительная терапия пациентов с ожирением при ИМТ не менее 30 кг/м² или пациентов с избыточной массой тела при ИМТ не менее 28 кг/м², в т.ч. имеющих ассоциированные с ожирением факторы риска, в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой;
• в комбинации с гипогликемическими препаратами (метформин, производные сульфонилмочевины и/или инсулин) и/или умеренно гипокалорийной диетой у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела или ожирением.

• эпилепсия: парциальные припадки с элементарной симптоматикой (фокальные припадки), парциальные припадки со сложной симптоматикой, психомоторные припадки, большие судорожные припадки в основном фокального генеза (большие судорожные припадки во время сна, диффузные большие судорожные припадки), смешанные формы эпилепсии;
• невралгия тройничного нерва;
• идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва;
• боли при диабетической полиневропатии;
• эпилептиформные судороги при рассеянном склерозе, спазмы лицевых мышц при невралгии тройничного нерва, тонические судороги, пароксизмальная дизартрия и атаксия, пароксизмальные парестезии и приступы боли;
• синдром алкогольной абстиненции (тревога, судороги, гипервозбудимость, нарушения сна);
• психотические расстройства (аффективные и шизоаффективные расстройства, психозы, нарушения функции лимбической системы).

Внутрь, запивая водой.

Лечение пациентов с ожирением при ИМТ не менее 30 кг/м² или пациентов с избыточной массой тела при ИМТ не менее 28 кг/м², в т.ч. имеющих ассоциированные с ожирением факторы риска, в сочетании с умеренно низкокалорийной диетой

Взрослые и дети старше 12 лет

Рекомендованная доза препарата Листата - 1 таб. (120 мг) с каждым основным приемом пищи (во время еды или не позднее чем через 1 ч после еды).

В комбинации с гипогликемическими препаратами (метформин, производные сульфонилмочевины и/или инсулин) и/или умеренно гипокалорийной диетой у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела или ожирением

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Листата 1 таб. (120 мг) с каждым основным приемом пищи (во время еды или не позднее чем через 1 ч после еды).

Если прием пищи пропускают или если пища не содержит жира, то прием препарата Листата также можно пропустить.

Препарат Листата следует принимать в сочетании со сбалансированной, умеренно гипокалорийной диетой, содержащей не более 30% калоража в виде жиров. Суточное потребление жиров, углеводов и белков необходимо распределять между 3 основными приемами пищи.

Увеличение дозы препарата Листата свыше рекомендованной (120 мг 3 раза/сут) не приводит к усилению его терапевтического эффекта.

Эффективность и безопасность препарата Листата у пациентов с нарушением функции печени и/или почек, а также у пациентов пожилого возраста и детей до 12 лет не исследовались.

Препарат назначают внутрь, во время или после еды, запивая достаточным количеством жидкости.

Эпилепсия

В тех случаях, когда это возможно, Финлепсин следует назначать в виде монотерапии.

Присоединение Финлепсина к уже проводящейся противоэпилептической терапии следует осуществлять постепенно, при этом дозы применяемых препаратов при необходимости корригируют.

Если больной забыл своевременно принять очередную дозу препарата, следует принять пропущенную дозу сразу, как только это упущение стало замеченным, при этом нельзя принимать двойную дозу препарата.

Взрослые

Начальная доза – 200-400 мг (1-2 таб.)/сут, затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального эффекта. Поддерживающая доза – 800-1200 мг/сут, которые распределяются на 1-3 приема в сут.

Максимальная суточная доза – 1.6-2 г.

Дети

Если ребенок не в состоянии проглотить таблетку целиком, ее можно разжевать, растолочь или взболтать в небольшом количестве воды.

Начальная доза для детей в возрасте от 1 года до 5 лет – 100-200 мг/сут, затем дозу постепенно повышают на 100 мг/сут до достижения оптимального эффекта; для детей от 6 до 10 лет – 200 мг/сут, затем дозу постепенно повышают на 100 мг/сут до достижения оптимального эффекта; для детей от 11 до 15 лет – 100-300 мг/сут, затем дозу постепенно повышают на 100 мг/сут до достижения оптимального эффекта.

Поддерживающие дозы: для детей в возрасте 1-5 лет – 200-400 мг/сут (в несколько приемов), 6-10 лет – 400-600 мг/сут (в 2-3 приема); 11-15 лет – 600-1000 мг/сут (в 2-3 приема).

Рекомендуемая схема дозирования представлена в таблице.

Длительность применения зависит от показания и индивидуальной реакции больного на препарат. Решение о переводе больного на Финлепсин , длительности его применения и отмене лечения принимается врачом индивидуально. Возможность снижения дозы препарата или прекращения лечения рассматривается по прошествии 2-3-летнего период полного отсутствия припадков.

Лечение прекращают, постепенно снижая дозу препарата в течение 1-2 лет, под контролем ЭЭГ. У детей при снижении суточной дозы препарата следует учитывать увеличение массы тела с возрастом.

Невралгия тройничного нерва, идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва

Начальная доза составляет 200-400 мг (1-2 таб.), которую повышают до 400-800 мг (2-4 таб.) в 1-2 приема, вплоть до полного исчезновения болей. У определенной части больных лечение можно продолжать с помощью более низкой поддерживающей дозы, составляющей 200 мг (1 таб.) 2 раза/сут (соответствует 400 мг/сут).

Пациентам пожилого возраста и больным с повышенной чувствительностью Финлепсин назначают в начальной дозе 100 мг (1/2 таб.) 2 раза/сут (соответствует 200 мг/сут).

Лечение алкогольной абстиненции в условиях стационара

Средняя суточная доза – по 200 мг (1 таб.) 3 раза/сут (соответствует 600 мг/сут). В тяжелых случаях в первые дни дозу можно повысить до 400 мг (2 таб.) 3 раза/сут (соответствует 1200 мг/сут).

При необходимости Финлепсин можно сочетать с другими веществами, применяемыми для лечения алкогольной абстиненции.

Лечение алкогольного абстинентного синдрома Финлепсином прекращают, постепенно снижая дозу в течение 7-10 дней.

В ходе лечения необходимо регулярно контролировать содержание карбамазепина в плазме крови.

В связи с возможным развитием побочных реакций со стороны центральной и вегетативной нервной системы, за пациентами устанавливают тщательное наблюдение в условиях стационара.

Боли при диабетической невропатии

Средняя суточная доза – 200 мг (1 таб.) 3 раза/сут (соответствует 600 мг/сут). В исключительных случаях Финлепсин можно назначать по 400 мг (2 таб.) 3 раза/сут (соответствует 1200 мг/сут).

Эпилептиформные судороги при рассеянном склерозе

Средняя доза – по 200 мг (1 таб.) 3 раза/сут (соответствует 600 мг/сут).

Лечение и профилактика психозов

Начальная доза и поддерживающая доза, как правило, одинаковы: 200-400 мг (1-2 таб.)/сут. При необходимости дозу можно повышать до 400 мг (2 таб.) 2 раза/сут (соответствует 800 мг/сут).

Повышенная чувствительность к орлистату; синдром хронической мальабсорбции, холестаз; одновременное применение с варфарином или другими пероральными антикоагулянтами непрямого действия, сопутствующая терапия циклоспорином, одновременное применение с ситаглиптином; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет.

• нарушения костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения);
• острая перемежающаяся порфирия (в т.ч. в анамнезе);
• AV-блокада;
• одновременное назначение препаратов лития и ингибиторов МАО;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам.

С осторожностью препарат следует применять при декомпенсированной хронической сердечной недостаточности, при нарушении функции печени и/или почек, у пациентов пожилого возраста, у больных с хроническим алкоголизмом (усиливается угнетение ЦНС, усиливается метаболизм карбамазепина), при гипонатриемии разведения (синдром гиперсекреции АДГ, гипопитуитаризм, гипотиреоз, недостаточность коры надпочечников), при угнетении костномозгового кроветворения на фоне приема препаратов (в анамнезе), при гиперплазии предстательной железы, повышении внутриглазного давления; при одновременном применении с седативными и снотворными лекарственными препаратами.

Данные клинических исследований

Побочные действия препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, менее 1/10); нечасто (более 1/1000, менее 1/100); редко (более 1/10 000, менее 1/1000); очень редко, включая единичные сообщения (менее 1/10 000). Побочные реакции при применении орлистата возникали, главным образом, со стороны ЖКТ и были обусловлены фармакологическим действием орлистата, препятствующего всасыванию жиров пищи. Очень часто отмечались такие явления, как маслянистые выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством отделяемого, императивные позывы на дефекацию, стеаторея, учащение дефекации, жидкий стул, метеоризм, боль или дискомфорт в животе. Их частота увеличивается при повышении содержания жира в пище. Пациентов следует информировать о возможности возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ и обучить, как устранять их соблюдением диеты, особенно в отношении количества содержащегося в ней жира. Применение диеты с низким содержанием жира уменьшает вероятность побочных действий со стороны ЖКТ и тем самым помогает пациентам контролировать и регулировать потребление жиров.

Как правило, указанные побочные реакции являются слабо выраженными и транзиторными. Они возникают на ранних этапах лечения (в первые 3 мес), причем у большинства пациентов было не более одного эпизода таких реакций.

При лечении орлистатом часто возникают следующие нежелательные явления со стороны ЖКТ: "мягкий" стул, боль или дискомфорт в прямой кишке, недержание кала, вздутие живота, поражение зубов, поражение десен. Отмечались также очень часто - головная боль, инфекции верхних дыхательных путей, грипп; часто - инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, дисменорея, тревога, слабость.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа характер и частота нежелательных явлений были сопоставимы с таковыми у лиц без сахарного диабета с избыточной массой тела и ожирением. Единственными новыми побочными явлениями у пациентов с сахарным диабетом 2 типа были гипогликемические состояния, возникавшие с частотой более 2% и инцидентностью не менее 1% по сравнению с плацебо (которые могли возникать в результате улучшения компенсации углеводного обмена), и часто - вздутие живота.

В 4-летнем клиническом исследовании общий профиль безопасности не отличался от такового, полученного в 1- и 2-летних исследованиях. При этом общая частота возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ ежегодно уменьшалась на протяжении 4-летнего периода приема препарата.

Постмаркетинговое наблюдение

Описаны редкие случаи аллергических реакций, главными клиническими проявлениями которых были кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксия.

Описаны очень редкие случаи буллезной сыпи, повышения активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, а также отдельные, возможно серьезные, случаи развития гепатита (причинно-следственная связь с приемом орлистата или патофизиологические механизмы развития не установлены).

При одновременном применении орлистата с антикоагулянтами непрямого действия зарегистрированы случаи снижения протромбина, увеличение значений международного нормализованного отношения (МНО) и несбалансированной терапии антикоагулянтами, что приводило к изменению гемостатических параметров.

Зарегистрированы случаи ректального кровотечения, дивертикулита, панкреатита, холелитиаза и оксалатной нефропатии (частота возникновения не известна).

При одновременном приеме орлистата и противоэпилептических препаратов наблюдались случаи развития судорог (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами")

При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), иногда (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость, головная боль, парез аккомодации; иногда - аномальные непроизвольные движения (например, тремор, "порхающий" тремор - asterixis, дистония, тики), нистагм; редко - галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, снижение аппетита, беспокойство, агрессивное поведение, психомоторное возбуждение, дезориентация; активация психоза, орофациальная дискинезия, глазодвигательные нарушения, нарушения речи (например, дизартрия или невнятная речь), хореоатетоидные расстройства, периферический неврит, парестезии, мышечная слабость и симптомы пареза. Роль препарата в развитии ЗНС, особенно в сочетании с нейролептиками, остается невыясненной.

Развитие побочных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентраций карбамазепина в плазме крови.

Аллергические реакции: часто - крапивница; иногда - эритродермия, мультиорганные реакции гиперчувствительности замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом (в т.ч. узловатая эритема, как проявление кожного васкулита), лимфаденопатией, признаками, напоминающими лимфому, артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени (указанные проявления встречаются в различных комбинациях). Могут также вовлекаться и другие органы (например, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка), асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией, анафилактоидная реакция, ангионевротический отек, аллергический пневмонит или эозинофильная пневмония. При возникновении указанных выше аллергических реакций применение препарата должно быть прекращено. Редко - волчаночноподобный синдром, кожный зуд, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фоточувствительность.

Со стороны органов кроветворения: часто - лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия; редко - лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты, агранулоцитоз, апластическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, мегалобластная анемия, острая "перемежающаяся" порфирия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия, спленомегалия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, сухость во рту, повышение активности ГГТ (вследствие индукции этого фермента в печени), что обычно не имеет клинического значения, повышение активности щелочной фосфатазы; иногда - повышение активности печеночных трансаминаз, диарея или запоры, абдоминальные боли; редко - глоссит, гингивит, стоматит, панкреатит, гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, желтуха, гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны сердечно сосудистой системы: редко - нарушения внутрисердечной проводимости, снижение или повышение АД, брадикардия, аритмии, AV-блокада с обмороками, коллапс, усугубление или развитие хронической сердечной недостаточности, обострение ИБС (в т.ч. появление или учащение приступов стенокардии), тромбофлебит, тромбоэмболический синдром.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: часто - отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия (снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, сходного с действием АДГ, что в редких случаях приводит к гипонатриемии разведения, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, дезориентацией и неврологическими нарушениями); редко - повышение уровня пролактина (может сопровождаться галактореей и гинекомастией), снижение концентрации L-тироксина и повышение концентрации тиреотропного гормона (обычно не сопровождается клиническими проявлениями), нарушения кальций-фосфорного обмена в костной ткани (снижение концентрации Ca²⁺ и 25-ОН-колекальциферола в плазме), остеомаляция, гиперхолестеринемия (включая холестерин-ЛПВП), гипертриглицеридемия и увеличение лимфатических узлов, гирсутизм.

Со стороны мочеполовой системы: редко - интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение мочевины/азотемия), учащенное мочеиспускание, задержка мочи, снижение потенции.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия или судороги.

Со стороны органов чувств: редко - нарушения вкусовых ощущений, помутнение хрусталика, конъюнктивит, нарушения слуха, в т.ч. шум в ушах, гиперакузия, гипоакузия, изменения восприятия высоты звука.

Прочие: нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, потливость, алопеция.

Фармакодинамика

Орлистат - мощный, специфический и обратимый ингибитор желудочно-кишечных липаз, обладающий продолжительным действием. Его терапевтическое действие осуществляется в просвете желудка и тонкого кишечника и заключается в образовании ковалентной связи с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз.

Инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов, на всасывающиеся свободные жирные кислоты и моноглицериды. Поскольку нерасщепленные триглицериды не всасываются, возникающее вследствие этого уменьшение поступления калорий в организм приводит к уменьшению массы тела. Таким образом, терапевтическое действие препарата осуществляется без всасывания в системный кровоток.

Судя по результатам содержания жира в кале, действие орлистата начинается через 24-48 ч после приема. После отмены орлистата содержание жира в кале через 48-72 ч обычно возвращается к уровню, имевшему место до начала терапии.

Клиническая эффективность

У пациентов, принимающих орлистат, наблюдается большая потеря массы тела по сравнению с пациентами, находящимися на диетотерапии. Снижение массы тела начинается уже в течение первых 2-х недель после начала лечения и продолжается от 6 до 12 мес даже у пациентов с отрицательным ответом на диетотерапию. На протяжении 2 лет наблюдается статистически значимое улучшение профиля метаболических факторов риска, сопутствующих ожирению. Кроме того, по сравнению с приемом плацебо отмечается значительное уменьшение количества жира в организме. Орлистат эффективен в отношении предотвращения повторной прибавки массы тела. Повторный набор массы тела, не более 25% от потерянной, наблюдается примерно у половины пациентов, а у половины из этих пациентов повторного набора массы тела не наблюдается или даже отмечается дальнейшее ее снижение.

У пациентов с избыточной массой тела или ожирением и сахарным диабетом 2 типа, принимающих орлистат в течение от 6 мес до 1 года, наблюдается большая потеря массы тела по сравнению с пациентами, получающими только диетотерапию. Потеря массы тела происходит в основном за счет уменьшения количества жира в организме. При проведении терапии орлистатом наблюдается статистически и клинически значимое улучшение контроля гликемии. Кроме того, на фоне терапии орлистатом наблюдается снижение дозы гипогликемических средств, концентрации инсулина, а также уменьшение инсулинорезистентности.

При применении орлистата в течение 4 лет значительно снижается риск развития сахарного диабета 2 типа (примерно на 37% по сравнению с плацебо). Степень уменьшения риска даже более значительна у пациентов с исходным нарушением толерантности к глюкозе (приблизительно на 45%).

Поддержание массы тела на новом уровне наблюдается в течение всего периода применения препарата.

При применении орлистата в течение 1 года у подростков с ожирением наблюдается уменьшение ИМТ, уменьшение жировой массы, а также окружности талии и бедер по сравнению с группой плацебо. Также у пациентов, получавших терапию орлистатом, отмечается значительное снижение диастолического АД по сравнению с группой плацебо.

Противоэпилептический препарат (производное дибензазепина), оказывающий также антидепрессивное, антипсихотическое и антидиуретическое действие, обладает анальгезирующим действием у больных с невралгией. Механизм действия связан с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации мембраны перевозбужденных нейронов, ингибированию возникновения серийных разрядов нейронов и снижению синаптического проведения импульсов. Предотвращает повторное образование Na⁺-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах. Снижает высвобождение возбуждающей нейромедиаторной аминокислоты глутамата, повышает сниженный судорожный порог ЦНС и, таким образом, уменьшает риск развития эпилептического приступа. Увеличивает проводимость K⁺, модулирует потенциалзависимые Ca²⁺каналы, что также может вносить вклад в противосудорожное действие препарата. Эффективен при фокальных (парциальных) эпилептических приступах (простых и комплексных), сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических эпилептических приступах, а также при комбинации указанных типов приступов (обычно неэффективен при малых приступах - petit mal, абсансах и миоклонических приступах). У пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков) отмечено положительное влияние на симптомы тревожности и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности. Влияние на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависит от дозы. Начало противосудорожного эффекта варьирует от нескольких часов до нескольких дней (иногда до 1 мес вследствие аутоиндукции метаболизма).

При эссенциальной и вторичной невралгии тройничного нерва карбамазепин в большинстве случаев предупреждает появление болевых приступов. Ослабление болей при невралгии тройничного нерва отмечается через 8-72 ч.

При синдроме алкогольной абстиненции повышает порог судорожной готовности, который в данном состоянии обычно снижен и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома (повышенная возбудимость, тремор, нарушения походки).

Антипсихотическое (антиманиакальное) действие развивается через 7-10 дней, может быть обусловлено угнетением метаболизма допамина и норадреналина.

Всасывание

У добровольцев с нормальной массой тела и ожирением системное воздействие орлистата минимально. После однократного приема внутрь в дозе 360 мг неизмененный орлистат в плазме крови не определяется, что означает, что его концентрации находятся ниже предела количественного определения (менее 5 нг/мл).

В целом, после приема терапевтических доз выявить неизмененный орлистат в плазме крови удавалось лишь в редких случаях, при этом концентрации его были крайне малы (менее 10 нг/мл или 0.02 мкмоль). Признаки кумуляции отсутствуют, что подтверждает, что всасывание орлистата минимально.

Распределение

V_d определить нельзя, поскольку орлистат очень плохо всасывается. In vitro орлистат более чем на 99% связывается с белками плазмы крови (в основном, с липопротеинами и альбумином). В минимальных количествах орлистат может проникать в эритроциты.

Метаболизм

Метаболизм орлистата осуществляется главным образом в стенке кишечника. У пациентов с ожирением примерно 42% от той минимальной фракции орлистата, которая подвергается системному всасыванию, приходится на два основных метаболита - M1 (четырехчленное гидролизированное лактоновое кольцо) и М3 (M1 с отщепленным остатком N-формиллейцина).

Молекулы M1 и М3 имеют открытое b-лактонное кольцо и крайне слабо ингибируют липазу (соответственно в 1000 и 2500 раз слабее, чем орлистат).

С учетом такой низкой ингибирующей активности и низких плазменных концентраций (в среднем 26 нг/мл и 108 нг/мл соответственно) после приема терапевтических доз, эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные.

Выведение

У лиц с нормальной и избыточной массой тела основным путем выведения является выведение не всосавшегося орлистата через кишечник. Через кишечник выводится около 97% принятой дозы, причем 83% - в виде неизмененного орлистата.

Совокупная почечная экскреция всех субстанций, структурно связанных с орлистатом, составляет менее 2% принятой дозы. Время до полного выведения орлистата из организма (через кишечник и почками) равняется 3-5 дням. Соотношение путей выведения орлистата у добровольцев с нормальной и избыточной массой тела оказалось одинаковым. Как орлистат, так и метаболиты M1 и М3, могут подвергаться экскреции с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Концентрации орлистата и его метаболитов (M1 и М3) в плазме крови у детей не отличаются от таковых у взрослых при сравнении одинаковых доз орлистата. Суточная экскреция жира с калом составляет 27% от приема с пищей при терапии орлистатом.

Всасывание

Абсорбция – медленная, но полная (прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания). После однократного приема таблетки C_max достигается через 12 ч. Среднее значение C_max неизмененного активного вещества после однократного приема карбамазепина в дозе 400 мг составляет около 4.5 мкг/мл. Время достижения C_max составляет 4-5 ч.

Распределение

C_ss препарата в плазме достигаются через 1-2 недели (скорость достижения зависит от индивидуальных особенностей метаболизма: аутоиндукция ферментных систем печени, гетероиндукция другими, одновременно применяемыми, лекарственными средствами), а также от состояния больного, дозы препарата и длительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений C_ss в терапевтическом диапазоне: у большинства больных эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют около 30% от концентрации карбамазепина. Связывание с белками плазмы у детей – 55-59%, у взрослых – 70-80%. Кажущийся V_d – 0.8-1.9 л/кг. В спинномозговой жидкости и слюне создаются концентрации пропорционально количеству несвязанного с белками активного вещества (20-30%). Проникает через плацентарный барьер. Концентрация в грудном молоке составляет 25-60% от таковой в плазме.

Метаболизм

Метаболизируется в печени, преимущественно по эпоксидному пути с образованием главных метаболитов: активного – карбамазепин-10.11-эпоксида и неактивного конъюгата с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром P450 (CYP3A4). В результате метаболических реакций образуется и малоактивный метаболит 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. Может индуцировать собственный метаболизм. Концентрация карбамазепин-10,11-эпоксида составляет 30% от концентрации карбамазепина.

Выведение

T_1/2 после приема разовой пероральной дозы составляет 25-65 ч (в среднем около 36 ч), после повторного приема в зависимости от длительности лечения – 12-24 ч (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени). У пациентов, получающих дополнительно другие противосудорожные препараты-индукторы монооксигеназной системы (фенитоин, фенобарбитал) T_1/2 составляет в среднем 9-10 ч. После однократного приема карбамазепина внутрь 72% принятой дозы выводится с мочой и 28% с калом. Около 2% дозы выводится с мочой в виде неизменного карбамазепина, около 1% - в виде 10,11-эпоксидного метаболита.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей, вследствие ускоренной элиминации, может потребоваться применение относительно более высоких доз препарата на кг массы тела по сравнению со взрослыми.

Данных об изменении фармакокинетики карбамазепина у пациентов пожилого возраста нет.

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных тератогенного и эмбриотоксического эффекта препарата орлистата не наблюдалось. В отсутствие тератогенного эффекта у животных подобный эффект у человека не ожидается. Поскольку отсутствуют клинические данные о применении орлистата во время беременности, применение препарата Листата у беременных женщин противопоказано.

В связи с тем, что отсутствуют данные о выделении орлистата с грудным молоком, применение препарата Листата в период грудного вскармливания противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста Финлепсин по возможности назначается в виде монотерапии, в минимально эффективной дозе, т.к. частота врожденных аномалий новорожденных от матерей, принимавших комбинированное противоэпилептическое лечение, выше, чем при монотерапии.

При наступлении беременности необходимо сопоставить ожидаемую пользу терапии и возможные осложнения, особенно в I триместре беременности. Известно, что дети матерей, страдающих эпилепсией, предрасположены к нарушениям внутриутробного развития, включая пороки развития. Финлепсин способен повышать риск возникновения этих нарушений. Имеются единичные сообщения о случаях врожденных заболеваний и пороков развития, включая незаращение дужек позвонков (spina bifida). Противоэпилептические средства усиливают дефицит фолиевой кислоты, часто наблюдающийся во время беременности, что может способствовать увеличению частоты врожденных дефектов у детей, поэтому до наступления планируемой беременности и во время беременности рекомендуется прием фолиевой кислоты.

С целью профилактики геморрагических осложнений у новорожденных, женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным рекомендуется назначать витамин К.

Карбамазепин проникает в грудное молоко, поэтому следует сопоставить пользу и возможные нежелательные последствия грудного вскармливания в условиях продолжающейся терапии. При продолжении грудного вскармливания на фоне приема Финлепсина следует установить наблюдение за ребенком в связи с возможностью развития побочных реакций (например, выраженной сонливости, аллергических кожных реакций).

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Возможно применение у детей по показаниям.

Препарат Листата эффективен в плане длительного контроля массы тела (снижение массы тела и ее поддержание, предотвращение повторной прибавки массы тела). Лечение препаратом Листата приводит к улучшению профиля факторов риска и заболеваний, сопутствующих ожирению, включая гиперхолестеринемию, сахарный диабет 2 типа, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемию, артериальную гипертензию, и к уменьшению количества висцерального жира.

При применении в комбинации с такими гипогликемическими препаратами, как метформин, производные сульфонилмочевины и/или инсулин у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела (ИМТ не менее 28 кг/м²) или ожирением (ИМТ не менее 30 кг/м²), препарат Листата в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой способствует дополнительному улучшению компенсации углеводного обмена.

В клинических исследованиях у большинства пациентов концентрации витаминов A, D, Е, К и бета-каротина в ходе 4 лет терапии орлистатом оставались в пределах нормы. Для обеспечения адекватного поступления всех минеральных веществ можно применять поливитамины.

Пациент должен получать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, содержащую не более 30% калоража в виде жиров. Рекомендуется питание, богатое фруктами и овощами. Суточное потребление жиров, углеводов и белков необходимо распределять на три основных приема. Вероятность побочных реакций со стороны ЖКТ может увеличиваться, если препарат Листата принимают на фоне питания, богатого жирами (например, 2000 ккал/сут, из них более 30% в виде жиров, что равняется примерно 67 г жира). Если препарат Листата принимают с пищей, очень богатой жиром, вероятность желудочно-кишечных реакций увеличивается.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа уменьшение массы тела при лечении препаратом Листата сопровождается улучшением компенсации углеводного обмена, что может позволить или потребовать снижения дозы гипогликемических препаратов (например, производных сульфонилмочевины).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат Листата не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты с сахарным диабетом 2 типа, применяющие препарат Листата в комбинации с гипогликемическими препаратами, должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами в связи с возможным развитием гипогликемии, сопровождающейся головокружением, нарушением зрения.

Монотерапию эпилепсии начинают с назначения низкой начальной дозы, постепенно повышая ее до достижения желаемого терапевтического эффекта.

При подборе оптимальной дозы целесообразно определять концентрацию карбамазепина в плазме крови, в особенности при комбинированной терапии. В отдельных случаях оптимальная доза может значительно отклоняться от рекомендуемой начальной поддерживающей дозы, например, в связи с индукцией микросомальных ферментов печени или по причине взаимодействий при комбинированной терапии.

В некоторых случаях лечение противоэпилептическими препаратами сопровождалось возникновением суицидальных попыток/суицидальных намерений. Это было также подтверждено при проведении мета-анализа рандомизированных клинических испытаний с применением противоэпилептических средств. Поскольку механизм возникновения суицидальных попыток при использовании противоэпилептических препаратов не известен, нельзя исключить их возникновение и при лечении препаратом Финлепсин . Пациентов и обслуживающий персонал нужно предупредить о необходимости следить за появлением суицидальных мыслей/суицидального поведения, и в случае возникновения симптомов немедленно обращаться за медицинской помощью.

Финлепсин не следует комбинировать с седативно-снотворными средствами. При необходимости его можно сочетать с другими веществами, применяемыми для лечения алкогольной абстиненции. В ходе лечения необходимо регулярно контролировать содержание карбамазепина в плазме крови. В связи с развитием побочных эффектов со стороны ЦНС и вегетативной нервной системы за пациентами устанавливают тщательное наблюдение в условиях стационара.

При переводе больного на карбамазепин следует постепенно снижать дозу ранее назначенного противоэпилептического средства вплоть до его полной отмены. Внезапное прекращение приема карбамазепина может спровоцировать эпилептические приступы. Если необходимо резко прервать лечение, следует перевести больного на другое противоэпилептическое средство под прикрытием показанного в таких случаях препарата (например, диазепама, вводимого в/в или ректально, или фенитоина, вводимого в/в).

Описано несколько случаев рвоты, диареи и/или пониженного питания, судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных, матери которых принимали карбамазепин одновременно с другими противосудорожными препаратами (возможно, эти реакции представляют собой проявления у новорожденных синдрома отмены).

Перед назначением карбамазепина и в процессе лечения необходимо исследование функции печени, особенно у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о заболеваниях печени, а также у пациентов пожилого возраста. В случае усиления уже имевшихся нарушений функции печени или при появлении активного заболевания печени препарат следует немедленно отменить.

Перед началом лечения необходимо провести исследование картины крови (включая подсчет тромбоцитов, ретикулоцитов), уровня железа в сыворотке крови, общего анализа мочи, уровня мочевины в крови, электроэнцефалограмму, определение концентрации электролитов в сыворотке крови (и периодически во время лечения, т.к. возможно развитие гипонатриемии). Впоследствии эти показатели следует контролировать в течение первого месяца лечения еженедельно, а затем - ежемесячно.

В большинстве случаев преходящее или стойкое снижение числа тромбоцитов и/или лейкоцитов не являются предвестниками начала апластической анемии или агранулоцитоза. Тем не менее, перед началом лечения, а также периодически в процессе лечения следует проводить клинические анализы крови, включая подсчет числа тромбоцитов и, возможно, ретикулоцитов, а также определять уровень железа в сыворотке крови. Непрогрессирующая асимптоматическая лейкопения не требует отмены, однако лечение следует прекратить при появлении реакций гиперчувствительности или симптомов, предположительно свидетельствующих о развитии синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла. Слабо выраженные кожные реакции (изолированная макулезная или макулопапулезная экзантема) обычно проходят в течение нескольких дней или недель даже при продолжении лечения или после снижения дозы препарата (пациент в это время должен находиться под пристальным наблюдением врача).

Следует принимать во внимание возможность активации латентно протекающих психозов, а у пациентов пожилого возраста - возможность развития дезориентации или психомоторного возбуждения.

Возможны нарушения мужской фертильности и/или нарушения сперматогенеза, однако взаимосвязь этих нарушений с приемом карбамазепина пока не установлена.

Возможно появление межменструальных кровотечений при одновременном применении пероральных контрацептивов. Карбамазепин может отрицательно повлиять на надежность пероральных контрацептивных препаратов, поэтому женщинам репродуктивного возраста в период лечения следует применять альтернативные методы предохранения от беременности. Карбамазепин должен применяться только под врачебным наблюдением.

Необходимо довести до сведения пациентов информацию о ранних признаках токсичности, а также о симптомах со стороны кожных покровов и печени. Пациента информируют о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления таких нежелательных реакций, как лихорадка, боли в горле, сыпь, изъязвлении слизистой оболочки полости рта, беспричинное возникновение синяков, геморрагий в виде петехий или пурпуры.

Перед началом лечения рекомендуется провести офтальмологическое обследование, включая исследование глазного дна щелевой лампой и измерение внутриглазного давления. В случае назначения препарата пациентам с повышением внутриглазного давления требуется постоянный контроль этого показателя.

Больным с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, поражениями печени и почек, а также лицам пожилого возраста назначают более низкие дозы препарата.

Хотя взаимосвязь между дозой карбамазепина, его концентрацией и клинической эффективностью или переносимостью весьма незначительна, тем не менее, регулярное определение уровня карбамазепина может оказаться полезным в следующих ситуациях: при резком повышении частоты приступов; для того, чтобы проверить, принимает ли пациент препарат должным образом; во время беременности; при лечении детей или подростков; при подозрении на нарушения всасывания препарата; при подозрении на развитие токсических реакций в случае, если пациент принимает несколько лекарственных средств.

Во время лечения Финлепсином рекомендуется воздержаться от употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не выявлено взаимодействия орлистата с амитриптилином, аторвастатином, бигуанидами, дигоксином, фибратами, флуоксетином, лозартаном, фенитоином, пероральными контрацептивами, фентермином, правастатином, варфарином, нифедипином ГИТС (гастро-интестинальная терапевтическая система) и нифедипином с медленным высвобождением, сибутрамином или этанолом (на основании исследований взаимодействий между лекарственными средствами). Однако необходимо следить за показателями МНО при одновременной терапии варфарином или другими антикоагулянтами непрямого действия.

При одновременном приеме с орлистатом отмечалось уменьшение всасывания витаминов D, Е и бета-каротина. Если рекомендованы поливитамины, их следует принимать не менее чем через 2 ч после приема орлистата или перед сном.

При одновременном приеме орлистата и циклоспорина отмечалось снижение концентрации циклоспорина в плазме крови, поэтому рекомендуется более частое определение концентрации циклоспорина в плазме крови при одновременном приеме циклоспорина и орлистата.

При приеме внутрь амиодарона во время терапии орлистатом отмечалось снижение системной экспозиции амиодарона и дезэтиламиодарона (на 25-30%), однако в связи со сложной фармакокинетикой амиодарона, клиническая значимость этого явления не ясна. Добавление орлистата к длительной терапии амиодароном возможно приведет к снижению терапевтического эффекта амиодарона (исследований не проводилось).

Следует избегать одновременного приема орлистата и акарбозы, из-за отсутствия данных фармакокинетических исследований.

При одновременном приеме орлистата и противоэпилептических препаратов наблюдались случаи развития судорог. Причинно-следственная связь между развитием судорог и терапией орлистатом не установлена. Тем не менее, следует мониторировать состояние пациентов на предмет возможных изменений частоты и/или тяжести судорожного синдрома.

Одновременное назначение карбамазепина с ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению его концентрации в плазме крови и развитию побочных реакций.

Совместное применение индукторов CYP3A4 может привести к ускорению метаболизма карбамазепина, снижению его концентрации в плазме крови и уменьшению терапевтического эффекта; напротив, их отмена может снижать скорость биотрансформации карбамазепина и приводить к повышению его концентрации.

Повышают концентрацию карбамазепина в плазме: верапамил, дилтиазем, фелодипин, декстропропоксифен, вилоксазин, флуоксетин, флувоксамин, циметидин, ацетазоламид, даназол, дезипрамин, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах), макролиды (эритромицин, джозамицин, кларитромицин, тролеандомицин), азолы (итраконазол, кетоконазол, флуконазол), терфенадин, лоратадин, изониазид, пропоксифен, грейпфрутовый сок, ингибиторы вирусной протеазы, используемые при терапии ВИЧ-инфекции (например, ритонавир) - требуется коррекция режима дозирования или мониторирование концентрации карбамазепина в плазме.

Фелбамат снижает концентрацию карбамазепина в плазме и повышает концентрацию карбамазепин-10,11-эпоксида, при этом возможно одновременное снижение концентрации в сыворотке фелбамата.

Концентрацию карбамазепина снижают фенобарбитал, фенитоин, примидон, метсуксимид, фенсуксимид, теофиллин, рифампицин, цисплатин, доксорубицин, возможно, клоназепам, вальпромид, вальпроевая кислота, окскарбазепин и растительные лекарственные средства, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Существует возможность вытеснения вальпроевой кислотой и примидоном карбамазепина из связи с белками плазмы и повышение концентрации фармакологически активного метаболита (карбамазепина-10,11-эпоксида). При сочетанном применении Финлепсина с вальпроевой кислотой в исключительных случаях может наступить кома или спутанность сознания.

Изотретиноин изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида (необходим мониторинг концентрации карбамазепина в плазме).

Карбамазепин может снизить концентрацию в плазме (уменьшить или даже полностью нивелировать эффекты), что может потребовать коррекцию доз следующих препаратов: клобазама, клоназепама, дигоксина этосуксимида, примидона, вальпроевой кислоты, алпразолама, ГКС (преднизолона, дексаметазона), циклоспорина, тетерациклинов (доксициклин), галоперидола, метадона, пероральных препаратов, содержащих эстрогены и/или прогестерон (необходим подбор альтернативных методов контрацепции), теофиллина, пероральных антикоагулянтов (варфарина, фенпрокумона, дикумарола), ламотриджина, топирамата, трициклических антидепрессантов (имипрамина, амитриптилина, нортриптилина, кломипрамина), клозапина, фелбамата, тиагабина, окскарбазепина, ингибиторов протеаз, применяемых при терапии ВИЧ-инфекции (индинавира, ритонавира, саквинавира), блокаторов кальциевых каналов (группа дигидропиридина, например фелодипин), итраконазола, левотироксина, мидазолама, оланзапина, празиквантела, рисперидона, трамадола, зипрасидона.

Существует возможность повышения или снижения уровня фенитоина в плазме крови на фоне карбамазепина и повышения уровня мефенитоина.

При одновременном применении карбамазепина и препаратов лития могут усиливаться нейротоксические влияния обоих активных веществ.

Тетрациклины могут ослаблять терапевтический эффект карбамазепина.

При совместном применении с парацетамолом повышается риск его токсического влияния на печень и снижается терапевтическая эффективность (ускорение метаболизма парацетамола).

Одновременное назначение карбамазепина с фенотиазином, пимозидом, тиоксантенами, молиндоном, галоперидолом, мапротилином, клозапином и трициклическими антидепрессантами приводит к усилению угнетающего действия на центральную нервную систему и ослаблению противосудорожного эффекта карбамазепина.

Ингибиторы МАО увеличивают риск развития гиперпиретических кризов, гипертонических кризов, судорог, смертельного исхода (перед назначением карбамазепина ингибиторы МАО должны быть отменены, как минимум, за 2 недели или, если позволяет клиническая ситуация, даже за больший срок).

Одновременное назначение с диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может приводить к гипонатриемии, сопровождающейся клиническими проявлениями.

Ослабляет эффекты недеполяризующих миорелаксантов (панкурония). В случае применения такой комбинации может возникнуть необходимость повышения дозы миорелаксантов, при этом необходим тщательный мониторинг состояния пациента в связи с возможностью более быстрого прекращения действия миорелаксантов.

Карбамазепин снижает переносимость этанола.

Миелотоксические лекарственные препараты усиливают проявление гематотоксичности препарата.

Ускоряет метаболизм непрямых антикоагулянтов, гормональных контрацептивных препаратов, фолиевой кислоты, празиквантела, может усиливать элиминацию гормонов щитовидной железы.

Ускоряет метаболизм средств для наркоза (энфлурана, галотана, фторотана) и повышает риск развития гепатотоксических эффектов.

Усиливает образование нефротоксичных метаболитов метоксифлурана.

Усиливает гепатотоксическое действие изониазида.

У лиц с нормальной массой тела и пациентов с ожирением прием разовых доз 800 мг или многократный прием орлистата по 400 мг 3 раза/сут в течение 15 дней не сопровождался появлением существенных нежелательных явлений. Кроме того, у пациентов с ожирением есть опыт применения орлистата по 240 мг 3 раза/сут в течение 6 мес, что не сопровождалось достоверным увеличением частоты нежелательных явлений.

В случаях передозировки орлистата сообщалось либо об отсутствии нежелательных явлений, либо нежелательные явления не отличались от тех, которые наблюдаются при приеме орлистата в терапевтических дозах.

В случае выраженной передозировки орлистата рекомендуется наблюдать пациента в течение 24 ч. По данным исследований у человека и животных, любые системные эффекты, которые можно было бы связать с липазоингибирующими свойствами орлистата, должны быть быстро обратимы.

Симптомы: обычно отражают нарушения со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной системы.

Со стороны ЦНС и органов чувств: угнетение функций ЦНС, дезориентация, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома, затуманенность зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (в начале), гипорефлексия (позже), судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, снижение АД, иногда - повышение АД, нарушения внутрижелудочковой проводимости с расширением комплекса QRS, обмороки, остановка сердца.

Со стороны дыхательной системы: угнетение дыхания, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота и рвота, задержка эвакуации пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, олигурия или анурия, задержка жидкости, гипонатриемия.

Лабораторные показатели: лейкоцитоз или лейкопения, гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, возможна гипергликемия и глюкозурия, повышение мышечной фракции КФК.

Лечение: специфический антидот отсутствует. Необходимо симптоматическое поддерживающее лечение в ОИТ, мониторирование функций сердца, температуры тела, корнеальных рефлексов, функций почек и мочевого пузыря, коррекция электролитных расстройств. Необходимо определение концентрации карбамазепина в плазме для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки, промывание желудка, назначение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию на 2 и 3 сутки и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Форсированный диурез, гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны, однако диализ показан при сочетании тяжелого отравления и почечной недостаточности. У маленьких детей может возникнуть потребность в гемотрансфузии.