Логест и Натриофолин Медак

Пероральная контрацепция.

• интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом и пириметамином);
• профилактика токсического действия метотрексата при применении его в повышенных и высоких дозах;
• колоректальный рак (в составе комбинированной терапии с фторурацилом).

Принимают внутрь по специальной схеме.

При приеме в составе фиксированных комбинаций разовая доза гестодена составляет 75 мкг, этинилэстрадиола - 20 мг или 30 мг.

Внутривенно струйно или в виде инфузии. Не вводить интратекально.

При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться специальной медицинской литературой.

Назначение антидотов антагонистов фолиевой кислоты рекомендуется после применения метотрексата в дозе ≥100 мг/м² поверхности тела пациента. При этом следует иметь в виду, что динатрия фолинат применяется в тех же дозировках, что и кальция фолинат. После внутривенных инфузий высоких доз метотрексата (от 500 мг/м² до 12-15 г/м²) введение Натриофолина медак начинают, как правило, через 24 часа после окончания введения метотрексата и продолжают в течение 72 часов или до достижения концентрации метотрексата в плазме крови менее 0,5 мкмоль/л. Унифицированных рекомендаций по применению Натриофолина медак не существует. Применение Натриофолина медак в этих случаях рекомендуется основывать на обязательном определении концентрации метотрексата (МТХ) в плазме крови (см. таблицу 1 в качестве примера).

Таблица 1

Для профилактики развития ХПН проводят гидратацию (3 л/сутки) и вводятнатрия гидрокарбонат для поддержания рН мочи на уровне 7 или выше.

У больных с кислой реакцией мочи, эксудативными выпотами, нарушением функции почек, непроходимостью кишечника может потребоваться более высокая доза Натриофолина медак и/или большая продолжительность лечения, так как выведение метотрексата у этой группы пациентов может быть замедлено. При сочетании с фторурацилом Натриофолин медак вводится:

• в дозе 500 мг/м внутривенно капельно в течение 1-2 ч в сочетании с внутривенным струйным введением фторурацила в дозе 600 мг/м² через 1 ч после начала инфузии Натриофолина медак или последующей внутривенной 24 часовой инфузией фторурацида в дозе 2600 мг/м², 1 раз в неделю в течение 6 недель с интервалом между повторными курсами 2 недели.
• в дозе 200 мг/м² внутривенно медленно (не менее 3 мин) или внутривенно капельно с последующим внутривенным введением фторурацила в дозе 370мг/м² ежедневно в течение 5 дней с интервалом 4-5 недель между повторными курсами.
• в дозе 20 мг/м² внутривенно с последующим внутривенным введением фторурацила в дозе 425 мг/м² ежедневно в течение 5 дней с интервалом 4-5 недель между повторными курсами.

Натриофолин медак можно применять неразведенным в случае инъекций, либо разведенным в случае инфузий. Приготовление раствора для инфузий необходимо осуществлять при соблюдении правил асептики. Препарат можно разводить 0.9% раствором хлорида натрия.

Можно применять только чистый раствор, без видимых посторонних частиц и примесей. Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный препарат подлежит уничтожению.

Наличие факторов риска возникновения венозной тромбоэмболии; наличие факторов риска развития артериальной тромбоэмболии; тяжелое заболевание печени (в т.ч. в анамнезе) до нормализации показателей функции печени; опухоль печени (в т.ч. в анамнезе); тяжелая хроническая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность; известные или предполагаемые гормонозависимые злокачественные опухоли (в т.ч. половых органов или молочной железы); кровотечения из влагалища неясной этиологии; беременность; период лактации (грудного вскармливания).

• повышенная чувствительность к динатрия фолинату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• пернициозная анемия или другие виды анемии, обусловленные дефицитом цианокобаламина (витамина B12);
• беременность и период кормления грудью.

С осторожностью: алкоголизм, эпилепсия, хроническая почечная недостаточность (ХПН), детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия; редко - артериальные и венозные тромбоэмболии (в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии); очень редко - артериальная или венозная тромбоэмболия печеночных, мезентериальных, почечных, ретинальных артерий и вен.

Со стороны органов чувств: потеря слуха, обусловленная отосклерозом.

Со стороны половой системы: ациклические кровотечения/кровянистые выделения из влагалища, аменорея после отмены препарата, изменение состояния влагалищной слизи, развитие воспалительных процессов влагалища, кандидоз, напряжение, боль, увеличение молочных желез, галакторея.

Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастрии, тошнота, рвота, болезнь Крона, язвенный колит, возникновение или обострение желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, холелитиаз, гепатит, аденома печени.

Со стороны кожи и ее придатков: узловатая эритема, экссудативная эритема, сыпь, хлоазма, усиление выпадения волос.

Со стороны нервной системы: головная боль, мигрень, лабильность настроения, депрессия.

Со стороны органов чувств: снижение слуха, повышение чувствительности роговицы (при ношении контактных линз).

Со стороны обмена веществ: задержка жидкости в организме, изменение (увеличение) массы тела, снижение толерантности к углеводам, гипергликемия, повышение уровня ТГ.

Прочие: аллергические реакции, гемолитико-уремический синдром, порфирия; редко - обострение реактивной системной красной волчанки; очень редко - хорея Сиденхема.

Побочные реакции наблюдаются редко. При парентеральном введении имелись случаи гипертермии. Наблюдались отдельные случаи аллергических реакций, включая анафилактические реакции и сыпь. При применении высоких доз возможны диспепсические расстройства.

Комбинированное пероральное гормональное контрацептивное средство.

Гестагенным компонентом является производное 19-нортестостерона - гестоден, превосходящий по силе и селективности действия не только природный гормон желтого тела прогестерон, но и другие синтетические гестагены (например, левоноргестрел). Благодаря высокой активности гестоден используют в низких дозировках, в которых он не проявляет андрогенных свойств и практически не оказывает влияния на липидный и углеводный обмены.

Эстрогенным компонентом комбинации является этинилэстрадиол - синтетический аналог фолликулярного гормона эстрадиола, участвующий вместе с гормоном желтого тела в регуляции менструального цикла.

Наряду с указанными центральными и периферическими механизмами, препятствующими созреванию способной к оплодотворению яйцеклетки, контрацептивный эффект обусловлен снижением восприимчивости эндометрия к бластоцисте, а также повышением вязкости слизи, находящейся в шейке матки, что делает ее относительно непроходимой для сперматозоидов.

Фолиниевая кислота является формиловым дериватом тетрагидрофолиевой кислоты и представляет собой активную форму фолиевой кислоты. Фолиниевая кислота участвует в целом ряде метаболических процессов, в том числе синтезе пуринов, синтезе пиримидиновых нуклеотидов и метаболизме аминокислот. Фолиниевая кислота используется в качестве антидота лекарственных средств, которые действуют как антагонисты фолиевой кислоты.

Существует биохимическое обоснование целесообразности комбинации динатрия фолината с фторурацилом: фторурацил ингибирует синтез ДНК посредством связывания с тимидилатсинтетазой. Совместное действие динатрия фолината с фторурацилом состоит в формировании стабильного трехкомпонентного комплекса, состоящего из тимидилатсинтетазы, 5-флюородеоксиуридинмонофосфата и 5,10- метилентетрагидрофолата. Это приводит к более интенсивному блоку тимидилатсинтетазы с усилением игибирования синтеза ДНК, результатом чего является повышение цитотоксичности по сравнению с таковой при монотерапии фторурацилом.

Гестоден

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. После одноразового приема C_max отмечается через 1 ч и составляет 2-4 нг/мл. Биодоступность - около 99%. Гестоден связывается с альбуминами и с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). 1-2% находится в плазме в свободной форме, 50-75% специфически связывается с ГСПГ. Повышение уровня ГСПГ в крови, вызванное этинилэстрадиолом, влияет на уровень гестодена: растет фракция, связанная с ГСПГ, и снижается фракция, связанная с альбуминами. Средний V_d - 0.7-1.4 л/кг. Фармакокинетика гестодена зависит от уровня ГСПГ. Концентрация ГСПГ в плазме крови под действием эстрадиола увеличивается в 3 раза. При ежедневном приеме концентрация гестодена в плазме крови увеличивается в 3-4 раза и во второй половине цикла достигает состояния насыщения. Метаболизируется в печени. Средний плазменный клиренс составляет 0.8-1.0 мл/мин/кг. Концентрация гестодена в сыворотке крови снижается двухфазно. T_1/2 в β-фазе - 12-20 ч. Гестоден выводится только в форме метаболитов, 60% - с мочой, 40% - с калом. T_1/2 метаболитов - около 1 сут.

Этинилэстрадиол

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. C_max в сыворотке крови, равная примерно 65 пг/мл, достигается за 1-2 ч. Во время всасывания и "первого прохождения" через печень этинилэстрадиол метаболизируется, в результате чего его биодоступность при приеме внутрь составляет в среднем около 45%. Этинилэстрадиол практически полностью (приблизительно 98%), хотя и неспецифично, связывается альбумином. Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПГ. Кажущийся V_d этинилэстрадиола равен 2.8-8.6 л/кг. Подвергается пресистемной конъюгации, как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Основной путь метаболизма - ароматическое гидроксилирование. Скорость клиренса из плазмы крови составляет 2.3-7 мл/мин/кг. Уменьшение концентрации этинилэстрадиола в сыворотке крови носит двухфазный характер; T_1/2 в первой фазе составляет около 1 ч, во второй фазе - 10-20 ч. В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6 с T_1/2 около 24 ч.

Биоэквивалентность динатрия фолината в сравнении с лицензированными препаратами кальция фолината была изучена в рамках фармакокинетических исследований и была оценена на основании соответствия фармакокинетических параметров для D- и L-фолиниевой кислот и для метаболита 5-метилтетрагидрофолиевая кислота. Исследования показали, что кальция фолинат и динатрия фолинат биоэквивалентны. Объем распределения фолиниевой кислоты не установлен. При внутривенном введении пик концентрации D/L- формилтетрагидрофолиевой кислоты, фолиниевой кислоты в плазме крови достигается через 10 минут.

Активный изомер, L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота, в печени быстро превращается в 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту. Предполагается, что это превращение не связано с присутствием дегидрофолатредуктазы и происходит наиболее быстро и полно при приеме внутрь, чем при парентеральном введении. Неактивный изомер, D-5-формилтетрагидрофолиевая кислота, выделяется почками в неизменном виде. Активный изомер - L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота - частично экскретируется почками, но преимущественно метаболизируется до фолиевой кислоты.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

С осторожностью: детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).

Преимущества гормональной контрацепции следует оценивать индивидуально для каждой женщины и обсуждать с ней перед началом применения гормональных контрацептивов.

С осторожностью следует применять комбинированные гормональные контрацептивы, в т.ч. фиксированные комбинации гестоден/этинилэстрадиол при состояниях, повышающих риск развития венозного или артериального тромбоза/тромбоэмболии: возраст старше 35 лет, курение, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников), гемолитико-уремический синдром, наследственный ангионевротический отек, заболевания печени, заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся при беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (в т.ч. порфирия, герпес беременных, малая хорея, хорея Сиденхема, хлоазма), ожирение (ИМТ более 30 кг/м²), дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, мигрень, эпилепсия, клапанные пороки сердца, фибрилляция предсердия, длительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство на нижних конечностях, тяжелая травма, варикозное расширение вен и поверхностный тромбофлебит, послеродовый период (не кормящие женщины /21 день после родов/; кормящие женщины после завершения периода лактации), наличие тяжелой депрессии, (в т.ч. в анамнезе), изменения биохимических показателей (резистентность активированного протеина С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С или S, антифосфолипидные антитела, в т.ч. антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт), сахарный диабет, не осложненный сосудистыми нарушениями, СКВ, болезнь Крона, язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, гипертриглицеридемия (в т.ч. в семейном анамнезе), острые и хронические заболевания печени.

В случае предполагаемой или установленной венозной или артериальной тромбоэмболии прием комбинированных гормональных контрацептивов необходимо прекратить. В случае начала антикоагулянтной терапии следует начать адекватную альтернативную контрацепцию во избежание тератогенного действия антикоагулянтной терапии (кумаринов).

Применение любого комбинированного перорального контрацептива увеличивает риск венозной тромбоэмболии.

Результаты эпидемиологических исследований позволили связать применение комбинированных гормональных контрацептивов с повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушением мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут приводить к смертельному исходу.

В некоторых эпидемиологических исследованиях отмечался повышенный риск развития рака шейки матки у женщин, получающих комбинированные пероральные контрацептивы более 5 лет. Однако нет единой точки зрения о степени влияния на это заболевание сексуального поведения и других факторов, таких как вирус папилломы человека.

У женщин с гипертриглицеридемией или наследственной предрасположенностью к таковой может быть увеличен риск возникновения панкреатита при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя небольшое повышение АД отмечалось у многих женщин, принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимое повышение случалось редко. Только в этих редких случаях обосновано немедленное прекращение приема комбинированных пероральных контрацептивов. Если при приеме комбинированных пероральных контрацептивов у пациенток с сопутствующей артериальной гипертензией постоянно увеличивается АД или значительно повышенное давление нельзя скорректировать антигипертензивными препаратами, прием комбинированных пероральных контрацептивов следует прекратить. После нормализации АД с помощью антигипертензивных препаратов прием комбинированных пероральных контрацептивов можно возобновить.

Во время приема комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось усугубление эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита.

Динатрия фолинат необходимо применять только под контролем врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.

За исключением случаев передозировки антагонистами фолиевой кислоты динатрия фолинат не следует применять одновременно с противоопухолевыми препаратами - антагонистами фолиевой кислоты (например, метотрексат) с целью компенсации или уменьшения токсичности, поскольку терапевтический эффект антагонистов может быть нивелирован.

Сопутствующее применение динатрия фолината не снижает антибактериальную активность таких антагонистов фолиевой кислоты, как триметоприм и пириметамин. В режиме комбинированного назначения с фторурацилом профиль токсичности фторурацила может быть усилен или изменен динатрия фолинатом. Наиболее распространенными проявлениями в этом случае являются лейкопения, мукозиты, стоматиты и/или диарея, что может оказаться причиной ограничения дозы. При проведении терапии динатрия фолинатом и фторурацилом доза фторурацила в случае наступления токсических эффектов должна быть снижена больше, чем в случае применения фторурацила в режиме монотерапии.

При лечении случайной передозировки антагонистами фолиевой кислоты динатрия фолинат следует назначать как можно быстрее. При увеличении временного интервала между назначением антифолата (метотрексат) и началом поддержки динатрия фолинатом эффективность противодействия токсическим проявлениям падает. Для установления оптимальной дозы и продолжительности терапии динатрия фолинатом необходимо проводить мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови. Замедление выведения метотрексата может быть вызвано его задержкой в местах скопления патологических жидкостей (таких, как асцит, плевральный выпот), почечной недостаточностью, несбалансированной гидратацией, применением нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов. В таких случаях может быть показано назначение динатрия фолината в более высоких дозах или пролонгированно. Динатрия фолинат не воздействует на негематологическую токсичность метотрексата, такую, как нефротоксичность, вызванную преципитацией препарата и/или его метаболитов в почках.

У пациентов с эпилепсией, получающих фенобарбитал, фенитоин, примидон, существует риск увеличения частоты приступов из-за понижения концентрации антиэпилептических препаратов в крови. В течение терапии динатрия фолинатом и после его отмены рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение, контроль концентрации антиэпилептических препаратов в плазме, а при необходимости - скорректировать их дозы.

Применение динатрия фолината при пернициозной и других мегалобластных анемиях, обусловленных дефицитом цианокобаламина (витамина В12), может привести к гематологической ремиссии с одновременным прогрессированием неврологических расстройств.

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты системы цитохрома P450, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к ациклическими "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Вещества, увеличивающие клиренс фиксированной комбинации гестоден/этинилэстрадиол (уменьшение эффективности вследствие индукции ферментов печени): барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, препараты для лечения ВИЧ - ритонавир, невирапин, эфавиренз и возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

При совместном применении с фиксированной комбинацией гестоден/этинилэстрадиол многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрации гормональных компонентов комбинации в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.

При совместном применении фиксированной комбинацией гестоден/этинилэстрадиол с перампанелом, вемурафенибом, дабрафенибом, модафинилом или руфинамидом следует учитывать вероятность снижения эффективности контрацепции вследствие ускорения метаболизма половых гормонов. Рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы) на протяжении всего курса совместного приема препаратов и в течение 2-6 месяцев после его прекращения.

Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как противогрибковые средства производные азола(например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или гестагена, или их обоих.

НПВП снижают эффективность фиксированной комбинации гестоден/этинилэстрадиол.

Комбинированные пероральные контрацептивы могут оказывать влияние на метаболизм других лекарственных средств, поэтому их концентрации в плазме крови и тканях могут повышаться (например, циклоспорин) или снижаться (например, ламотриджин).

Динатрия фолинат при одновременном применении снижает эффективность антагонистов фолиевой кислоты.

Уменьшает противосудорожную активность фенобарбитала, фенитоина и примидона. Может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия фторурацила, в связи с чем при совместном применении дозы фторурацила должны быть снижены.

Натриофолин медак совместим с фторурацилом. С другими препаратами смешивать Натриофолин медак нельзя.

Динатрия фолинат не токсичен. Даже при применении очень высоких доз признаков передозировки не наблюдается.