Логимакс и Супран

• артериальная гипертензия.

Препарат может применяться в случаях, когда лечение бета-адреноблокаторами или блокаторами медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, применяемых в качестве монотерапии, не оказывают клинически значимого эффекта.

В качестве ингаляционного средства для вводной и/или поддерживающей анестезии у взрослых, а также для поддержания анестезии у детей при проведении хирургических вмешательств в стационарных и амбулаторных условиях.

Препарат назначают внутрь. Таблетки следует принимать утром, запивая водой, не делить, не дробить и не разжевывать. Препарат можно применять натощак или с небольшим количеством пищи с низким содержанием жиров и углеводов.

Доза Логимакса подбирается индивидуально. При выборе начальной дозы рекомендуется учитывать эффект ранее принимаемых доз бета-адреноблокаторов или блокаторов медленных кальциевых каналов.

Для взрослых и пациентов пожилого возраста начальная доза составляет 1 таб. 1 раз/сут. При необходимости дозу можно увеличить (по 1 таб. 2 раза/сут).

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию препарата в плазме крови. Нет необходимости корректировать схему лечения у пациентов с нарушением функции почек, однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Обычно нет необходимости корректировать схему лечения у пациентов с циррозом печени, т.к. метопролол связывается с белками крови лишь в незначительной степени (5-10%). При наличии симптомов серьезного нарушения функции печени (например, пациенты, перенесшие операции по шунтированию) не следует превышать дозу Логимакса 5 мг/47.5 мг.

Опыт применения препарата у детей ограничен.

Ингаляционно. Десфлуран должен вводиться только квалифицированными специалистами с применением специально предназначенных испарителей, калиброванных для десфлурана. Оборудование для поддержания свободной проходимости дыхательных путей, ИВЛ, обогащения кислородом и сердечно-сосудистой реанимации должно находиться в готовности к немедленному применению. Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) десфлурана уменьшается с увеличением возраста пациента.

Доза и схема применения устанавливаются в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента.

• AV-блокада II и III степени;
• СССУ;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (отек легких, гипоперфузия или артериальная гипотензия) и непрерывная или прерывистая инотропная терапия агонистами β-адренорецепторов;
• подозрение на острую стадию инфаркта миокарда (ЧСС менее 45 уд./мин, интервал PQ более 0.24 сек или систолическим АД менее 100 мм рт. ст.);
• кардиогенный шок;
• нестабильная стенокардия;
• острый инфаркт миокарда;
• симптоматическая брадикардия;
• артериальная гипотензия;
• выраженные облитерирующие нарушения периферического кровообращения при угрозе развития гангрены;
• беременность;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к фелодипину или метопрололу или другим компонентам препарата.

С осторожностью (сопоставляя пользу/риск) следует назначать препарат при почечной недостаточности тяжелой степени (КК < 30 мл/мин), аортальном стенозе, нарушениях функции печени, инфаркте миокарда, артериальной гипотензии, остром метаболическом ацидозе, хронической сердечной недостаточности, бронхиальной астме.

У больных бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких необходимо осуществлять сопутствующую терапию бета₂-адреномиметиками. В случае, когда пациент начинает принимать Логимакс , может потребоваться увеличение дозы бета₂-адреномиметиков.

Наличие противопоказаний к общей анестезии; установленная или предполагаемая генетическая предрасположенность к злокачественной гипертермии; пациенты с риском ИБС или в ситуациях, когда повышение ЧСС или АД являются нежелательными - в качестве единственного препарата для вводного наркоза; при проведении вводной анестезии у детей в возрасте до 12 лет (т.к. при этом часто встречается кашель, задержка дыхания, апноэ, ларингоспазм и повышенная секреция); при проведении поддерживающей анестезии у детей в возрасте до 6 лет, если не применяется интубация (из-за риска возникновения неблагоприятных реакций со стороны органов дыхания); повышенная чувствительность к галогенизированным углеводородам в анамнезе.

Частота возникновения нежелательных реакций классифицировалась следующим образом: часто (≥1/100), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

К наиболее часто встречаемым побочным реакциям при приеме Логимакса относятся головная боль (11%), отек лодыжек, покраснение лица, а также головная боль, головокружение, усталость, тошнота.

Данные побочные реакции могут наблюдаться в начале лечения или при увеличении дозы и обычно проходят самостоятельно. Большинство данных эффектов объясняется вазодилатирующими свойствами фелодипина.

Фелодипин

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - покраснение лица, сопровождающееся ощущением жара, отек лодыжек; иногда - тахикардия, ощущение сердцебиения; редко - обморок; очень редко - экстрасистолия, снижение АД, сопровождающееся тахикардией, которая у предрасположенных пациентов может вызывать обострение стенокардии, лейкоцитопластический васкулит.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; иногда - парестезии, головокружение.

Со стороны половой системы: иногда - импотенция, сексуальная дисфункция.

Со стороны пищеварительной системы: иногда - тошнота, боль в животе; редко - рвота; очень редко - гиперплазия слизистой оболочки языка и десен, гингивит, повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови.

Дерматологические реакции: иногда - экзантема, зуд; очень редко - фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - гипергликемия.

Аллергические реакции: редко - крапивница; очень редко - ангионевротический отек (губ или языка), реакции повышенной чувствительности.

Прочие: менее часто - чувство усталости; очень редко - лихорадка.

Имеются отдельные сообщения о нарушении сна, однако связь с приемом фелодипина не установлена.

Сообщалось о случаях гиперплазии слизистой оболочки языка и десен после приема фелодипина у пациентов с выраженным гингивитом/пародонтитом. Этого побочного эффекта можно избежать или уменьшить степень его проявления при помощи тщательной гигиены полости рта.

Гипергликемия, которая является специфичной для этой группы препаратов, на фоне приема фелодипина отмечалась только в отдельных случаях.

Метопролол

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, головная боль, чувство усталости; иногда - парестезии, нарушения сна; редко - депрессии, снижение способности к концентрации внимания, кошмарные сновидения, нарушение памяти, повышенная нервная возбудимость, чувство тревоги, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, ощущение сердцебиения, похолодание конечностей; иногда - обратимое усиление симптомов сердечной недостаточности; редко - аритмии, обморок, отеки, нарушения проводимости (увеличение времени проведения).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор; редко - повышение уровня печеночных трансаминаз, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или астматическими заболеваниями.

Со стороны органов чувств: редко - нарушение зрения, сухость и/или раздражение глаз, звон в ушах.

Дерматологические реакции: редко - гипергидроз, выпадение волос, обострение псориаза, фотосенсибилизация.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения.

Прочие: иногда - увеличение массы тела, боль в груди; редко - обратимое нарушение либидо, реакции повышенной чувствительности.

Сообщалось об отдельных случаях артралгии, гепатита, мышечного спазма, сухости во рту, конъюнктивита, ринита, гангрены у пациентов с тяжелыми нарушениями периферического кровообращения.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, часто - задержка дыхания, кашель, фарингит, ларингоспазм, апноэ; нечасто - гипоксия; в пострегистрационном периоде - остановка дыхания, нарушения дыхания, респираторный дистресс-синдром, бронхоспазм, кровохарканье.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, повышение АД, брадикардия, узловой ритм; нечасто - вазодилатация, аритмия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда; в пострегистрационном периоде - остановка сердца, аритмия типа "пируэт", желудочковая недостаточность, желудочковая гипокинезия, злокачественная гипертензия, кровотечения, артериальная гипотензия, шок.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, часто - повышенное слюноотделение; в пострегистрационном периоде - острый панкреатит, абдоминальные боли.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, нечасто - головокружение; в пострегистрационном периоде - судороги.

Со стороны психики: нечасто - тревога.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: в пострегистрационном периоде - некротический гепатит, цитолитический гепатит, холестаз, желтуха, нарушение функции печени.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия; в пострегистрационном периоде - острый некроз скелетных мышц.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперкалиемия, гипокалиемия, метаболический ацидоз.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности КФК, снижение содержания оксигемоглобина в крови < 90%; отклонения ЭКГ.

Прочие: в пострегистрационном периоде - коагулопатия, крапивница, покраснение кожи, желтушность склер, злокачественная гипертермия, астения, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: в пострегистрационном периоде - изменения сегмента ST на ЭКГ, инверсия зубца Т на ЭКГ, повышение активности трансаминаз, повышение активности АЛТ и АСТ, отклонения от нормы результатов тестов на свертываемость крови, повышение концентрации аммония.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: реакции, возникавшие у лиц, не являвшихся пациентами - тахиаритмия, ощущение сердцебиения, жжение в глазах, преходящая слепота, энцефалопатия, язвенный кератит, гиперемия конъюнктивы, нарушение остроты зрения, раздражение глаз, боль в глазах, головокружение, мигрень, усталость, непреднамеренное вдыхание паров вещества, ощущение жжения кожи.

Антигипертензивный препарат комбинированного состава. Оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие.

Взаимодополняющий механизм действия фелодипина, снижающего ОПСС, и метопролола, уменьшающего сердечный выброс, приводит к более выраженному антигипертензивному эффекту и лучшей переносимости по сравнению с монотерапией фелодипином и метопрололом. При приеме Логимакса снижение АД стабильно и эффективно в течение всего интервала между приемами доз (24 ч).

Фелодипин

Фелодипин - производное дигидропиридина, является вазоселективным блокатором медленных кальциевых каналов и предназначен для лечения артериальной гипертензии и стабильной стенокардии. Фелодипин представляет собой рацемическую смесь.

Проводимость и сократительная способность гладкой мускулатуры сосудов подавляется путем воздействия на кальциевые каналы клеточных мембран. Благодаря высокой селективности в отношении гладкой мускулатуры артериол, фелодипин в терапевтических дозах не оказывает отрицательного инотропного эффекта на сократимость или проводимость сердца.

Антигипертензивный эффект фелодипина обусловлен уменьшением ОПСС. Фелодипин эффективно снижает АД у пациентов с артериальной гипертензией как в горизонтальном положении, так и в положении сидя и стоя, в состоянии покоя и при физической нагрузке. Поскольку фелодипин не оказывает эффекта на гладкую мускулатуру вен или адренергический вазомоторный контроль, то развития ортостатической гипотензии не происходит. В начале лечения, в результате снижения АД на фоне приема фелодипина, может наблюдаться временное рефлекторное увеличение ЧСС и сердечного выброса, которое нивелируется при комбинации с бета-адреноблокаторами. Действие фелодипина на АД и ОПСС коррелирует с плазменной концентрацией фелодипина. После достижения стабильной равновесной концентрации в плазме фелодипина антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч.

Лечение фелодипином приводит к обратному развитию гипертрофии левого желудочка.

Фелодипин расслабляет гладкую мускулатуру дыхательных путей. Показано, что фелодипин оказывает незначительное воздействие на моторику ЖКТ. При длительном применении фелодипин не оказывает клинически значимого эффекта на содержание липидов в крови. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 при применении фелодипина в течение 6 мес не отмечено клинически значимого эффекта на метаболические процессы. Фелодипин можно также назначать пациентам с пониженной функцией левого желудочка, получающим стандартную терапию, и пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом, подагрой или гиперлипидемией.

Фелодипин снижает сосудистое сопротивление в почках, обладает натрийуретическим и диуретическим эффектом и не обладает калийуретическим эффектом (за счет снижения канальцевой реабсорбции натрия и воды). Фелодипин не оказывает влияния на клубочковую фильтрацию и экскрецию альбумина.

Метопролол

Метопролол - кардиоселективный антагонист β₁-адренорецепторов, не влияет в терапевтических дозах на β₂-адренорецепторы, локализованные, главным образом, в периферических сосудах и бронхах. Оказывает незначительное мембраностабилизирующее действие и не обладает внутренней симпатомиметической активностью.

Бета-адреноблокаторы обладают отрицательным инотропным и хронотропным эффектом. Метопролол уменьшает стимулирующий эффект катехоламинов на миокард и способствует снижению ЧСС, сердечного выброса и АД. В состоянии стресса при повышенной секреции адреналина метопролол не препятствует нормальной физиологической вазодилатации.

В терапевтических дозах метопролол оказывает меньший сократительный эффект на мускулатуру бронхов, чем неселективные бета-адреноблокаторы.

Метопролол в меньшей степени, чем неселективные бета-адреноблокаторы влияет на секрецию инсулина и метаболизм углеводов, в связи с чем метопролол может назначаться пациентам с сахарным диабетом. Метопролол оказывает меньший эффект на такие сердечно-сосудистые реакции при гипогликемии, как тахикардия. При терапии метопрололом содержание глюкозы в крови восстанавливается до нормального уровня быстрее, чем при терапии неселективными бета-адреноблокаторами.

Метопролол снижает повышенное АД как в положении стоя, так и в горизонтальном положении, а также при физической нагрузке. В начале терапии метопролол вызывает усиление ОПСС. Однако при длительном лечении отмечается снижение АД вследствие снижения ОПСС при неизмененном сердечном выбросе. У больных с артериальной гипертензией метопролол снижает смертность от сердечно-сосудистых осложнений.

На фоне приема метопролола не отмечено изменений электролитного баланса крови.

Средство для ингаляционного наркоза, галогенизированный фтором метилэтилэфир. При ингаляционном введении вызывает зависимую от дозы, обратимую потерю сознания и болевой чувствительности, подавление произвольной двигательной активности, снижение вегетативных рефлексов, а также угнетение дыхательной системы и сердечно-сосудистой системы. К другим членам ряда галогенизированных метилэтилэфиров относятся энфлуран и его структурный изомер изофлуран, галогенизированные хлором и фтором. Десфлуран галогенизирован только фтором. Как следует из особенностей его структуры, коэффициент распределения кровь/газ десфлурана (0.42) меньше, чем у других высоко активных ингаляционных анестетиков, как например, изофлуран (1.4) и динитрогена оксид (0.46).

В исследованиях на животных выявлено, что при сходном кардиореспираторном профиле десфлуран характеризуется более быстрым, по сравнению с изофлураном, введением в общую анестезию и выходом из нее.

В ходе проведения анестезии десфлураном на ЭЭГ отсутствуют признаки эпилептогенного воздействия или других неблагоприятных реакций, а одновременно назначаемые препараты не вызывают каких-либо непредвиденных изменений ЭЭГ.

Исследования на восприимчивой к злокачественной гипертермии линии свиней выявили, что десфлуран является потенциальным триггерным фактором злокачественной гипертермии.

Фелодипин

Всасывание

Показатель системной биодоступности фелодипина составляет около 15% и не зависит от приема пищи. Прием пищи воздействует на скорость абсорбции фелодипина, приводя к увеличению C_max в плазме крови приблизительно на 65%. C_max в плазме крови достигается через 3-5 ч после приема препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 99%. V_d в равновесном состоянии приблизительно 10 л/кг. Не кумулирует. C_ss достигается через 5 дней.

Метаболизм

Фелодипин метаболизируется в печени, все метаболиты фармакологически неактивны.

Выведение

T_1/2 фелодипина в конечной фазе - около 25 ч. Общий плазменный клиренс составляет в среднем 1.2 л/мин.

Около 70% принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой, остальная часть - с калом. Менее 0.5% выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с нарушенной функцией печени и лиц пожилого концентрация фелодипина в плазме крови увеличивается. Вместе с тем, возрастной признак лишь частично объясняет индивидуальные изменения плазменной концентрации фелодипина.

При нарушении функции почек плазменная концентрация фелодипина не изменяется, но наблюдается кумуляция неактивных метаболитов. Фелодипин не выводится при гемодиализе.

Метопролол

Всасывание и метаболизм

Метопролол полностью всасывается из ЖКТ после приема внутрь. Подвергается метаболизму в печени с образованием 3 основных метаболитов, не обладающих фармакологической активностью и не имеющих клинического значения.

Выведение

Около 5% принятой дозы метопролола выводится в неизмененном виде почками, остальная часть выводится в виде метаболитов.

Фелодипин + Метопролол

Прием Логимакса не приводит к изменению биодоступности компонентов, по сравнению с раздельным одновременным приемом фелодипина и метопролола. Показатели абсорбции не зависят от приема пищи.

Благодаря низкой растворимости десфлурана в крови и тканях организма происходит его более быстрое поглощение, по сравнению с другими средствами для ингаляционного наркоза, что обеспечивает более быстрое введение в общую анестезию. Более быстрое выведение из организма предполагает более быстрый выход из общей анестезии и гибкость регулирования глубины анестезии. Десфлуран выводится легкими, подвергаясь минимальному метаболизму в организме (0.02%).

Фармакологический эффект прямо пропорционален вдыхаемой концентрации десфлурана.

Логимакс не следует назначать при беременности.

В настоящее время нет достаточных данных о применении фелодипина у беременных. Основываясь на данных, полученных на животных, фелодипин не должен назначаться при беременности. Блокаторы медленных кальциевых каналов могут ингибировать сокращения матки при преждевременных родах, вместе с тем недостаточно данных, подтверждающих увеличение длительности физиологических родов. Возможен риск развития гипоксии плода при наличии у матери артериальной гипотензии и уменьшении перфузии в матке за счет перераспределения кровотока и периферической вазодилатации.

Метопролол может применяться при беременности и в период лактации только в случае крайней необходимости. Бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию у плода, новорожденных и у детей, находящихся на грудном вскармливании. Это следует учитывать при решении вопроса о назначении препарата в III триместре беременности и непосредственно перед родами.

Фелодипин и метопролол проникают в грудное молоко. При приеме кормящей матерью фелодипина в терапевтических дозах лишь незначительное количество препарата попадает с грудным молоком ребенку. Недостаточный опыт применения фелодипина женщинами в период лактации не исключает риск воздействия препарата на ребенка, в связи с чем не рекомендуется назначать фелодипин женщинам в период лактации. При необходимости продолжения терапии для достижения клинического эффекта следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В связи с отсутствием надлежащих и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин, десфлуран не показан к применению при беременности. Если по жизненным показаниям возникает необходимость применения десфлурана при беременности, следует учитывать, что десфлуран расслабляет гладкую мускулатуру матки и, следовательно, снижает кровоток между маткой и плацентой, поэтому при необходимости применения следует тщательно взвесить ожидаемую пользу для матери и возможный риск для плода.

Поскольку данных о выведении десфлурана с грудным молоком недостаточно, десфлуран не показан к применению у кормящих матерей.

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении с препаратами дигиталиса.

Логимакс может усиливать симптомы нарушения периферического кровообращения.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин), аортальном стенозе, нарушениях функции печени, остром инфаркте миокарда, остром инфаркте миокарда, осложненном сердечной недостаточностью, артериальной гипотензии, которая у предрасположенных пациентов может вызывать ишемию миокарда, остром метаболическом ацидозе. Не рекомендуется начинать лечение Логимаксом у пациентов, ранее не получавших антигипертензивную терапию.

Не рекомендуется назначать препарат пациентам со скрытой или выявленной сердечной недостаточностью без соответствующей терапии.

Применение Логимакса может оказывать влияние на углеводный обмен или маскировать гипогликемию, вместе с тем, при применении Логимакса риск воздействия на углеводный обмен меньше, чем при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

В отдельных случаях, имеющиеся нарушения AV-проводимости могут усиливаться, приводя к AV-блокаде.

Пациентам, принимающим Логимакс , не следует вводить в/в блокаторы медленных кальциевых каналов типа верапамила.

У пациентов со стенокардией Принцметала частота и тяжесть приступов стенокардии может увеличиваться вследствие спазма коронарных сосудов, вызванной стимуляцией альфа-адренорецепторов. В связи с этим, не рекомендуется назначать неселективные бета-адреноблокаторы данной группе пациентов. Следует применять с осторожностью бета₁-адреноблокаторы.

На фоне приема бета-адреноблокаторов анафилактический шок может принимать более тяжелую форму. Применение эпинефрина (адреналина) в обычно применяемой дозировке не всегда приводит к ожидаемому терапевтическому эффекту.

Пациентам с феохромоцитомой рекомендуется одновремено с Логимаксом назначать альфа-адреноблокаторы.

Совместное применение препаратов, индуцирующих ферментную систему CYP3A4, приводит к значительному уменьшению концентрации фелодипина в плазме крови и недостаточному терапевтическому эффекту от приема препарата. Следует избегать совместного назначения таких препаратов.

Совместное применение препаратов, ингибирующих ферментную систему CYP3A4, приводит к значительному увеличению концентрации фелодипина в плазме крови.

Следует избегать приема Логимакса с грейпфрутовым соком из-за значительного увеличения концентрации фелодипина в плазме крови.

Необходимо избегать резкой отмены приема бета-адреноблокаторов, особенно у пациентов с высоким риском, из-за возможного усиления симптомов хронической сердечной недостаточности и увеличения риска развития инфаркта миокарда и внезапной смерти. При необходимости отмену Логимакса следует проводить постепенно путем снижения дозы в течение 1-2 недель.

В случае хирургического вмешательства следует предупредить анестезиолога, что пациент принимает Логимакс . Не рекомендуется прекращать лечение бета-адреноблокаторами пациентам, которым предстоит оперативное вмешательство.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, следует учитывать, что при применении Логимакса может наблюдаться головокружение и усталость.

По мере углубления наркоза происходит снижение АД и угнетение дыхательной активности.

Десфлуран, как и другие ингаляционные анестетики, может повышать давление спинномозговой жидкости или внутричерепное давление у пациентов с объемными новообразованиями. Таким пациентам следует вводить не более 0.8 МАК десфлурана в сочетании с индукцией барбитуратами и гипервентиляцией (гипокапнией) в период перед краниальной декомпрессией. Необходимо уделять должное внимание поддержанию церебрального перфузионного давления.

Во избежание ишемии миокарда у пациентов с ИБС важным является поддержание нормальной гемодинамики в процессе поддержания общей анестезии.

Десфлуран не следует применять как единственный препарат для вводного наркоза у пациентов с риском ИБС или в ситуациях, когда повышение ЧСС или АД являются нежелательными. В таких случаях десфлуран рекомендуется применять одновременно с другими анестетиками, предпочтительно вводимыми в/в наркотическими анальгетиками и седативными препаратами.

У некоторых пациентов анестезия десфлураном может вызывать состояние гиперметаболизма скелетных мышц, что приводит к повышению потребления кислорода и развитию клинического синдрома злокачественной гипертермии. Установлено, что десфлуран является потенциальным провоцирующим фактором злокачественной гипертермии. Синдром включает такие неспецифические признаки, как гиперкапния, мышечная ригидность, тахикардия, тахипноэ, цианоз, аритмии и нестабильное артериальное давление. Повышение общего метаболизма может сопровождаться повышением температуры тела. Такие неспецифические признаки, как острая гипоксия, гиперкапния и гиповолемия, могут появляться при неглубокой анестезии. Лечение заключается в отмене препарата, провоцирующего злокачественную гипертермию, в/в введении дантролена и назначении поддерживающей терапии. Впоследствии может появиться почечная недостаточность, в связи с чем, необходимо постоянно контролировать и поддерживать диурез. При применении десфлурана в качестве анестетика указанный эффект наблюдается в очень редких случаях, поэтому десфлуран не следует применять у лиц с известной предрасположенностью к злокачественной гипертермии.

В очень редких случаях применение средств для ингаляционной анестезии сопровождалось повышением уровня калия в сыворотке, что приводило к аритмии сердца и смерти в послеоперационном периоде. Данное состояние наблюдалось у пациентов с латентно или явно протекающими нейромышечными заболеваниями, в особенности при миодистрофии Дюшенна. В большинстве, но не во всех этих случаях, имелась связь с применением суксаметония. У этих пациентов отмечены явления мышечных нарушений, сопровождавшиеся повышением концентрации КФК в сыворотке и миоглобинурией. Несмотря на схожесть в проявлении со злокачественной гипертермией, ни у одного из этих больных не отмечены признаки или симптомы мышечной ригидности или гиперметаболического статуса. Рекомендуется немедленно начать лечение гиперкалиемии и аритмии. В дальнейшем, необходимо провести обследование, для уточнения диагноза скрыто протекающего нейромышечного заболевания и назначения соответствующего лечения.

Как и при применении других галогенизированных анестетиков, десфлуран может являться причиной развития гепатита, дисфункции печени, некроза печени у пациентов, сенсибилизированных предшествующим воздействием галогенизированных анестетиков.

Вследствие этого рекомендуется применять альтернативные галогенизированным анестетикам препараты для введения и поддержания общей анестезии у пациентов с циррозом печени, вирусными формами гепатита и прочими заболеваниями печени.

Во время общей анестезии, вследствие быстрого возрастания концентраций десфлурана в конце спокойного вдоха может произойти возрастание ЧСС и АД. Эти изменения исчезают сами в течение примерно четырех минут по причине активации симпатоадреналовой системы. Возрастание ЧСС и АД до или в отсутствие быстрого возрастания концентраций десфлурана в конце спокойного вдоха может быть расценено как легкая анестезия.

Снижение АД и угнетение дыхания возрастают по мере углубления общей анестезии.

Имеются сведения, что десфлуран, как и другие средства ингаляционного наркоза, взаимодействует с сухими абсорбентами углекислого газа с образованием углерода монооксида, что может привести к повышению содержания карбоксигемоглобина у некоторых пациентов. Для того чтобы свести к минимуму риск образования оксида углерода в контуре дыхания и возможность повышения уровня карбоксигемоглобина, не следует допускать использование высушенных абсорбентов углекислого газа.

Как и с другими средствами для общей анестезии быстрого действия, следует обратить внимание на проведение адекватной обезболивающей терапии у пациентов, послеоперационное состояние которых подразумевает возникновение болей.

Как в случае и с другими галогенизированными анестетиками, применение десфлурана связано с некоторым повышением уровня глюкозы при хирургических вмешательствах.

Следует соблюдать осторожность при проведении повторной анестезии десфлураном через небольшой интервал времени.

При проведении общей анестезии персоналу следует соблюдать осторожность, т.к. концентрации десфлурана в окружающей среде могут достигать 2-3%, вследствие этого возможно возникновение головокружения и головной боли.

При попадании десфлурана на кожу или в глаза следует немедленно промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Информация о влиянии десфлурана на способность вождения автомобиля и управления механизмами отсутствует. Однако следует уведомить пациентов о том, что способность выполнения таких задач, как вождение автомобиля или управление механизмами, может быть нарушена после общей анестезии.

Совместный прием с веществами, взаимодействующими с системой ферментов цитохрома Р450, может повлиять на концентрацию фелодипина и метопролола в плазме крови. Не отмечается взаимодействия между фелодипином и метопрололом, поскольку они метаболизируются при помощи различных изоферментов системы цитохрома Р450.

Фелодипин

Фелодипин является субстратом для CYP3A4. Препараты, индуцирующие или ингибирующие CYP3A4, оказывают значительное влияние на концентрацию фелодипина в плазме крови.

Препараты, индуцирующие изоферменты системы цитохрома P450 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и рифампицин, а также настойка зверобоя), усиливают метаболизм фелодипина. Совместное применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 93% и C_max фелодипина на 82%. Следует избегать совместного назначения с индукторами CYP3A4.

Противогрибковые препараты азолового ряда (итраконазол, кетоконазол), макролидные антибиотики (например, эритромицин) и ингибиторы ВИЧ-протеазы являются ингибиторами ферментной системы CYP3A4. При совместном назначении итраконазола C_max фелодипина увеличивается в 8 раз, АUС - в 6 раз. При совместном назначении эритромицина C_max и АUС фелодипина увеличивается приблизительно в 2.5 раза. Следует избегать совместного назначения фелидипина и ингибиторов CYP3A4.

Сок грейпфрута ингибирует ферментную систему CYP3A4. Применение фелодипина с грейпфрутовым соком увеличивает C_max и АUС фелодипина приблизительно в 2 раза. Следует избегать совместного применения.

Фелодипин может вызывать увеличение концентрации такролимуса в плазме крови. При совместном применении рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в сыворотке крови, может потребоваться коррекция дозы такролимуса.

При совместном назначении циклоспорина и фелодипина C_max фелодипина увеличивается на 150%, АUС увеличивается на 60%. Однако, воздействие фелодипина на фармакокинетические показатели циклоспорина минимально.

Совместное применение циметидина и фелодипина приводит к увеличению C_max и АUС фелодипина на 55%.

Метопролол

Следует избегать совместного назначения Логимакса со следующими препаратами.

Барбитураты (исследование проводилось с фенофарбиталом) незначительно усиливают метаболизм метопролола, вследствие индукции ферментов.

При назначении пропафенона 4 пациентам, получавшим лечение метопрололом, отмечалось увеличение плазменной концентрации метопролола в 2-5 раз, при этом у 2 пациентов отмечались побочные эффекты, характерные для метопролола. Данное взаимодействие было подтверждено в ходе исследования на 8 добровольцах. Вероятно, взаимодействие обусловлено ингибированием пропафеноном, подобно хинидину, метаболизма метопролола посредством изофермента CYP2D6. Принимая во внимание тот факт, что пропафенон обладает свойствами бета-адреноблокатора, совместное назначение Логимакса и пропафенона не представляется целесообразным.

Комбинация бета-адреноблокаторов (атенолола, пропранолола и пиндолола) и верапамила может вызывать брадикардию и приводить к снижению АД. Верапамил и бета-адреноблокаторы имеют взаимодополняющий ингибирующий эффект на AV-проводимость и функцию синусового узла.

Комбинация Логимакса со следующими препаратами может потребовать коррекции дозы.

Антиаритмические средства класса I и бета-адреноблокаторы могут приводить к суммированию отрицательного инотропного эффекта, который может приводить к серьезным гемодинамическим побочным эффектам у пациентов с нарушенной функцией левого желудочка. Также следует избегать подобной комбинации у пациентов с синдромом слабости синусового узла и нарушением АV-проводимости. Взаимодействие описано на примере дизопирамида.

Дифенгидрамин уменьшает клиренс метопролола до α-гидроксиметопролола в 2.5 раза. Одновременно наблюдается усиление действия метопролола.

Гипертензивные реакции при резкой отмене клонидина могут усиливаться при совместном приеме бета-адреноблокаторов. При совместном применении, в случае отмены клонидина, прекращение приема бета-адреноблокаторов следует начинать за несколько дней до отмены клонидина.

Дилтиазем и бета-адреноблокаторы взаимно усиливают ингибирующий эффект на АV-проводимость и функцию синусового узла. При комбинации метопролола с дилтиаземом отмечались случаи выраженной брадикардии.

НПВС ослабляют антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов. Данное взаимодействие наиболее документировано для индометацина. Не отмечено описанного взаимодействия для сулиндака. В исследованиях с диклофенаком описанной реакции не отмечалось.

Фенилпропаноламин (норэфедрин) в разовой дозе 50 мг может вызывать повышение диастолического АД до патологических значений у здоровых добровольцев. Пропранолол в основном препятствует повышению АД, вызываемому фенилпропаноламином. Однако бета-адреноблокаторы могут вызывать реакции пародоксальной артериальной гипертензии у пациентов, получающих высокие дозы фенилпропаноламина. Сообщалось о нескольких случаях развития гипертонического криза на фоне приема фенилпропаноламина.

Сообщалось о 10 случаях выраженной артериальной гипертензии и брадикардии у пациентов, принимавших неселективные бета-адреноблокаторы (включая пиндолол и пропранолол) и получавших эпинефрин (адреналин). Взаимодействие отмечено и в группе здоровых добровольцев. Предполагается, что подобные реакции могут наблюдаться и при применении эпинефрина совместно с местными анестетиками при случайном попадании в сосудистое русло. Предполагается, что этот риск гораздо ниже при применении кардиоселективных бета-адреноблокаторов.

Хинидин ингибирует метаболизм метопролола у особой группы пациентов с быстрым гидроксилированием (в Швеции примерно 90% населения), вызывая, главным образом, значительное увеличение плазменной концентрации метопролола и усиление блокады β-адренорецепторов. Полагают, что подобное взаимодействие характерно и для других бета-адреноблокаторов, в метаболизме которых участвует изофермент CYP2D6.

Совместное применение амиодарона и метопролола может приводить к выраженной синусовой брадикардии. Принимая во внимание крайне длительный T_1/2 амиодарона (50 дней), следует учитывать возможное взаимодействие спустя продолжительное время после отмены амиодарона.

Рифампицин может усиливать метаболизм метопролола, уменьшая плазменную концентрацию метопролола.

Концентрация метопролола в плазме крови может повышаться при сочетанном применении с циметидином, гидралазином, селективными ингибиторами серотонина, такими как пароксетин, флуоксетин и сертралин.

Пациенты, одновременно принимающие метопролол и другие бета-адреноблокаторы (глазные капли) или ингибиторы МАО, должны находиться под тщательным наблюдением.

На фоне приема бета-адреноблокаторов ингаляционные анестетики усиливают кардиодепрессивное действие.

На фоне приема бета-адреноблокаторов пациентам, получающим пероральные гипогликемические средства, может потребоваться коррекция дозы последних.

Совместное применение с динитрогена оксидом снижает МАК десфлурана.

Десфлуран в концентрации, вызывающей хирургическую стадию анестезии, усиливал действие миорелаксантов, что проявлялось снижением ЭД₉₅ (эффективная доза миорелаксанта, т.е. доза, вызывающая подавление нейромышечной проводимости на 95%). ЭД₉₅ панкурония бромида, атракурия безилата, суксаметония и векурония бромида различны для различных концентраций десфлурана.

У пациентов, получающих опиоидные анальгетики, бензодиазепины или другие седативные препараты, десфлуран необходимо применять в более низких дозах. У пациентов при проведении анестезии десфлураном в различных концентрациях и одновременном введении фентанила в возрастающих дозах, наблюдалось отчетливое снижение потребности в анестетике или уменьшение МАК. При в/в введении возрастающих доз мидазолама отмечено небольшое снижение МАК десфлурана. Можно предположить, что другие наркотические анальгетики и препараты, производные бензодиазепина будут влиять на МАК аналогичным образом.

Токсичность

При применении фелодипина в дозе 10 мг у 2-летнего ребенка была отмечена незначительная интоксикация. Фелодипин в дозе 150-200 мг у 17-летнего пациента и в дозе 250 мг у взрослого вызвал интоксикацию от незначительной степени до умеренной. Вероятно, фелодипин оказывает более значимый эффект на периферическое кровообращение, чем на сердце, по сравнению с другими препаратами данной терапевтической группы.

Метопролол в дозе 7.5 г у взрослого вызвал интоксикацию с летальным исходом. У 5-летнего ребенка, принявшего 100 мг метопролола, после промывания желудка не отмечалось признаков интоксикации. Прием метопролола в дозе 450 мг 12-летним ребенком привел к умеренной интоксикации. Прием метопролола в дозе 1.4 г и 2.5 г взрослыми вызвал умеренную и тяжелую интоксикацию, соответственно. Прием метопролола в дозе 7.5 г взрослым привел к крайне тяжелой интоксикации.

Симптомы

В случае передозировки препаратами пролонгированного действия симптомы интоксикации проявляются через 12-16 ч после приема, тяжелые симптомы могут возникать и через несколько дней после приема.

При передозировке фелодипина наблюдается наибольшее воздействие на сердечно- сосудистую систему: брадикардия (иногда тахикардия), выраженное снижение АД, AV-блокада, желудочковая экстрасистолия, предсердно-желудочковая диссоциация, асистолия, фибрилляция желудочков, головная боль, головокружение, нарушение сознания (или кома), судороги, одышка, отек легких (не сердечный) и апноэ; возможно развитие респираторного дистресс-синдрома у взрослых; ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, приливы, гипотермия, тошнота и рвота.

При передозировке метопрололом наиболее серьезными являются симптомы со стороны сердечно- сосудистой системы, однако иногда, особенно у детей и подростков, могут преобладать симптомы со стороны ЦНС и подавление легочной функции, брадикардия, AV-блокада I-III степени, асистолия, выраженное снижение АД, слабая периферическая перфузия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, угнетение функции легких, апноэ, а также, повышенная усталость, нарушение сознания, потеря сознания, тремор, судороги, повышенное потоотделение, парестезии, бронхоспазм, тошнота, рвота, возможен эзофагиальный спазм, гипогликемия (особенно у детей) или гипергликемия, гиперкалиемия; воздействие на почки; транзиторный миастенический синдром. Сопутствующий прием алкоголя, антигипертензивных средств, хинидина или барбитуратов может ухудшить состояние пациента. Первые признаки передозировки могут наблюдаться через 20 мин - 2 ч после приема препарата.

Лечение

Фелодипин

Назначение активированного угля, в случае необходимости промывание желудка, в ряде случае эффективно даже на поздней стадии интоксикации. Проводят симптоматическую терапию.

Атропин (0.25-0.5 мг в/в для взрослых, 10-20 мкг/кг для детей) должен быть назначен до промывания желудка (из-за риска стимулирования блуждающего нерва). Проводят контроль ЭКГ. При необходимости - поддержание проходимости дыхательных путей и адекватная вентиляция легких. Показана коррекция кислотно-основного состояния и электролитов сыворотки. В случае брадикардии и AV-блокады назначают атропин 0.5-1 мг в/в взрослым (20-50 мкг/кг детям), при необходимости повторяют введение, или первоначально вводят изопреналин в дозе 0.05-0.1 мкг/кг/мин. При острой интоксикации на ранней стадии может понадобиться установка искусственного водителя ритма. Артериальную гипотензию корректируют в/в введением жидкости. При необходимости инфузионно вводят адреналин или допамин. При острой интоксикации может назначаться глюкагон. При остановке сердца вследствие передозировки могут понадобиться реанимационные мероприятия в течение нескольких часов. При судорогах назначают диазепам. Проводится другое симптоматическое лечение.

Метопролол

Назначение активированного угля, в случае необходимости промывание желудка.

Атропин (0.25-0.5 мг в/в для взрослых, 10-20 мкг/кг для детей) должен быть назначен до промывания желудка (из-за риска стимулирования блуждающего нерва). При необходимости - поддержание проходимости дыхательных путей (интубация) и адекватная вентиляция легких. Восполнение ОЦК и инфузии глюкозы. Проводят контроль ЭКГ. Назначают атропин в дозе 1-2 мг в/в, при необходимости повторяют введение (особенно в случае вагусных симптомов). В случае (подавления) депрессии миокарда показано инфузионное введение добутамина или допамина. Можно также применять глюкагон в дозе 50-50 мкг/кг в/в с интервалом 1 мин. В некоторых случаях может быть эффективно добавление к терапии адреналина. При аритмии и расширенном желудочковом (QRS) комплексе инфузионно вводят растворы натрия хлорида или натрия бикарбоната. Возможна установка искусственного водителя ритма. При остановке сердца вследствие передозировки могут понадобиться реанимационные мероприятия в течение нескольких часов. Для купирования бронхоспазма может применяться тербуталин (инъекционно или с помощью ингаляций). Проводится симптоматическое лечение.