Лозап АМ и Рисполепт

• артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

• лечение шизофрении у взрослых и детей от 13 лет;
• лечение маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, средней и тяжелой степени у взрослых и детей от 10 лет;
• краткосрочное (до 6 недель) лечение непрекращающейся агрессии у пациентов с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, средней и тяжелой степени, не поддающейся нефармакологическим методам коррекции, и когда есть риск причинения вреда пациентом самому себе или другим лицам;
• краткосрочное (до 6 недель) симптоматическое лечение непрекращающейся агрессии в структуре расстройства поведения у детей от 5 лет с умственной отсталостью, диагностированной в соответствии с DSM-IV, при которой в силу тяжести агрессии или иного деструктивного поведения требуется медикаментозное лечение. Фармакотерапия должна быть частью более широкой программы лечения, в том числе психологических и образовательных мероприятий. Рисперидон должен назначаться специалистом в области детской неврологии и детской психиатрии или врачом, хорошо знакомым с лечением расстройств поведения у детей и подростков.

Препарат Лозап АМ принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством воды.

Препарат Лозап АМ можно принимать в комбинации с другими гипотензивными средствами. Пациенты, которые не достигли адекватного контроля АД при применении лозартана или амлодипина в монотерапии, могут перейти на комбинированную терапию препаратом Лозап АМ.

Рекомендуемая доза составляет 1 таб. 1 раз/сут.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 5 мг+100 мг 1 раз/сут.

Препарат Лозап АМ в дозе 5 мг+50 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении амлодипина в дозе 5 мг или лозартана в дозе 50 мг в монотерапии.

Препарат Лозап АМ в лозе 5 мг+100 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении лозартана в дозе 100 мг или препарата Лозап АМ в дозе 5 мг+50 мг.

Пациенты, получающие комбинированную терапию амлодипином и лозартаном в виде отдельных лекарственных препаратов, могут перейти на прием комбинированного препарата Лозап АМ (фиксированная комбинация доз, содержащая те же дозы амлодипина и лозартана) для повышения приверженности к терапии.

У пациентов с нарушением функции почек (КК 20-50 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренным нарушением функции почек применение препарата не рекомендуется. Применение препарата Лозап АМ противопоказано у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе.

При терапевтической необходимости применения препарата Лозап АМ у пациентов со сниженным ОЦК, пациентов с нарушением функции печени или пожилых пациентов следует провести индивидуальный подбор доз действующих веществ (амлодипина и лозартана) до начала применения комбинированного препарата с фиксированными дозами действующих веществ.

У пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих лечение диуретиками в высоких дозах) рекомендуемая начальная доза лозартана составляет 25 мг 1 раз/сут. Поскольку у препарата Лозап АМ отсутствует дозировка, содержащая лозартан 25 мг, следует назначать монотерапию лозартаном.

Применение препарата Лозап АМ не рекомендуется у пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, которым требуется назначение лозартана в низких дозах (т.е. 25 мг 1 раз/сут). Не изучены рекомендованные дозы амлодипина у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Противопоказано применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

У пациентов пожилого возраста из-за сниженного клиренса терапию амлодипином обычно рекомендуется начинать с дозы 2.5 мг 1 раз/сут. Поскольку у препарата Лозап АМ отсутствует дозировка, содержащая амлодипин 2.5 мг, следует назначать монотерапию амлодипином.

Поскольку эффективность и безопасность применения препарата Лозап АМ у пациентов в возрасте до 18 лет не изучены, применение препарата у данной группы пациентов противопоказано.

Шизофрения

Взрослые

Рисполепт может назначаться один или два раза в сутки.

Начальная доза препарата Рисполепт – 2 мг в сутки. На второй день дозу можно увеличить до 4 мг в сутки. С этого момента дозу можно либо сохранить на прежнем уровне, либо индивидуально скорректировать при необходимости. Обычно оптимальной дозой является 4-6 мг в сутки. В ряде случаев может быть оправдано более медленное повышение дозы и более низкая начальная и поддерживающая дозы.

Дозы выше 10 мг в сутки не показали более высокой эффективности по сравнению с меньшими дозами и могут вызвать появление экстрапирамидных симптомов. В связи с тем, что безопасность доз выше 16 мг в сутки не изучалась, дозы выше этого уровня применять не рекомендуется.

Пожилые пациенты

Рекомендуется начальная доза 0.5 мг на прием дважды в сутки. Дозировку можно индивидуально увеличивать на 0.5 мг дважды в сутки до 1-2 мг дважды в сутки.

Дети от 13 лет

Рекомендуется начальная доза 0.5 мг на прием один раз в сутки утром или вечером. При необходимости дозировку можно увеличить не менее чем через 24 часа на 0.5–1 мг в день до рекомендуемой дозы 3 мг в сутки при хорошей переносимости. Несмотря на эффективность, продемонстрированную при лечении шизофрении у подростков дозами 1-6 мг в сутки, не наблюдалось дополнительной эффективности при дозах выше 3 мг в сутки, а более высокие дозы вызывали больше побочных эффектов. Применение доз выше 6 мг в сутки не изучалось.

Пациентам, у которых наблюдается устойчивая сонливость, рекомендуется принимать половину суточной дозы 2 раза в сутки.

Маниакальные эпизоды, связанные с биполярным расстройством

Взрослые

Рекомендованная начальная доза препарата – 2 мг в день за один прием. При необходимости эта доза может быть повышена не менее чем через 24 часа на 1 мг в день. Для большинства пациентов оптимальной дозой является 1-6 мг в сутки. Применение доз выше 6 мг в сутки у пациентов с маниакальными эпизодами не изучалось.

Как и для любой другой симптоматической терапии, целесообразность продолжения лечения препаратом Рисполепт должна регулярно оцениваться и подтверждаться.

Пожилые пациенты

Рекомендуется начальная доза 0.5 мг на прием дважды в сутки. Дозировку можно индивидуально увеличивать на 0.5 мг дважды в сутки до 1-2 мг дважды в сутки. Необходимо соблюдать осторожность в связи с ограниченным опытом применения препарата у пожилых пациентов.

Дети от 10 лет

Рекомендуется начальная доза 0.5 мг на прием один раз в сутки утром или вечером. При необходимости дозировку можно увеличить не менее чем через 24 часа на 0.5–1 мг в день до рекомендуемой дозы 1-2.5 мг в сутки при хорошей переносимости. Несмотря на эффективность, продемонстрированную при лечении маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством у детей дозами 0.5-6 мг в сутки, не наблюдалось дополнительной эффективности при дозах выше 2.5 мг в сутки, а более высокие дозы вызывали больше побочных эффектов. Применение доз выше 6 мг в сутки не изучалось.

Пациентам, у которых наблюдается устойчивая сонливость, рекомендуется принимать половину суточной дозы 2 раза в сутки.

Непрекращающаяся агрессия у пациентов с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера

Рекомендуется начальная доза по 0.25 мг на прием дважды в день. Дозировку при необходимости можно индивидуально увеличивать по 0.25 мг 2 раза в сутки, не чаще чем через день. Для большинства пациентов оптимальной дозой является 0,5 мг дважды в день. Однако некоторым пациентам показан прием по 1 мг 2 раза в день.

Рисполепт не должен применяться более 6 недель у пациентов с непрекращающейся агрессией у пациентов с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Во время лечения состояние пациентов должно оцениваться на регулярной основе, также как и необходимость продолжения терапии.

Непрекращающаяся агрессия в структуре расстройства поведения

Дети от 5 до 18 лет

Пациенты с массой тела 50 кг и более – рекомендованная начальная доза препарата – 0.5 мг один раз в день. При необходимости эта доза может быть повышена на 0.5 мг в день, не чаще чем через день. Для большинства пациентов оптимальной дозой является доза 1 мг в день. Однако для некоторых пациентов предпочтительней прием по 0.5 мг в день, тогда как некоторым требуется увеличение дозы до 1.5 мг в день.

Пациенты с массой тела менее 50 кг – рекомендованная начальная доза препарата – 0.25 мг один раз в день. При необходимости эта доза может быть повышена на 0.25 мг в день, не чаще чем через день. Для большинства пациентов оптимальной дозой является доза 0.5 мг в день. Однако для некоторых пациентов предпочтительней прием по 0.25 мг в день, тогда как некоторым требуется увеличение дозы до 0.75 мг в день.

Как и для любой другой симптоматической терапии, целесообразность продолжения лечения препаратом Рисполепт должна регулярно оцениваться и подтверждаться.

Применение у детей младше 5 лет не рекомендуется ввиду отсутствия данных.

Заболевания печени и почек

У пациентов с заболеваниями почек снижена способность выведения активной антипсихотической фракции по сравнению с другими пациентами. У пациентов с заболеваниями печени наблюдается повышенная концентрация свободной фракции рисперидона в плазме крови.

Начальная и поддерживающая доза в соответствии с показаниями должна быть уменьшена в 2 раза, увеличение дозы у пациентов с заболеваниями печени и почек должно проводиться медленнее.

Рисполепт следует назначать с осторожностью у данной категории больных.

Способ применения

Внутрь. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание препарата.

Прекращения приема препарата рекомендуется проводить постепенно. Острые симптомы «отмены», включая тошноту, рвоту, потение и бессонницу, наблюдались очень редко после резкого прекращения приема высоких доз антипсихотических препаратов.

Переход от терапии другими антипсихотическими препаратами

В начале лечения препаратом Рисполепт рекомендуется постепенно отменять предшествующую терапию, если это клинически оправдано. При этом если пациенты переводятся с терапии депо-формами антипсихотических препаратов, то терапию препаратом Рисполепт рекомендуется начинать вместо следующей запланированной инъекции. Периодически следует оценивать необходимость продолжения текущей терапии противопаркинсоническими препаратами.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• шок (включая кардиогенный шок);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, тяжелый аортальный стеноз);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• применение у пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 20 мл/мин) или пациентов, находящихся на гемодиализе;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью следует назначать препарат при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки; гиперкалиемии; состоянии после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); аортальном или митральном стенозе; гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; сердечной недостаточности с сопутствующими тяжелыми нарушениями функции почек; тяжелой сердечной недостаточности (III-IV ФК по классификации NYHA); сердечной недостаточности с угрожающими жизни аритмиями; ИБС; цереброваскулярных заболеваниях; первичном гиперальдостеронизме; ангионевротическом отеке в анамнезе; печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); нестабильной стенокардии или инфаркте миокарда; синдроме слабости синусового узла; артериальной гипотензии; одновременном применении с ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4; нарушениях водно-электролитного баланса; почечной недостаточности; пациентам со сниженным ОЦК (например, получающим лечение большими дозами диуретиков) - может возникать симптоматическая артериальная гипотензия.

• индивидуальная повышенная чувствительность к рисперидону или любому другому ингредиенту этого препарата;
• фенилкетонурия.

С осторожностью: заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы); обезвоживание и гиповолемия; нарушения мозгового кровообращения; болезнь Паркинсона; судороги (в том числе в анамнезе); тяжелая почечная или печеночная недостаточность (см. раздел "Способ применения и дозы"); злоупотребление лекарственными средствами или лекарственная зависимость; состояния, предрасполагающие к развитию тахикардии типа "пируэт" (брадикардия, нарушение электролитного баланса, сопутствующий прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT); опухоль мозга, кишечная непроходимость, случаи острой передозировки лекарств, синдром Рейе (противорвотный эффект рисперидона может маскировать симптомы этих состояний); факторы риска развития тромбоэмболии венозных сосудов; болезнь диффузных телец Леви; пациенты пожилого возраста с цереброваскулярной деменцией; беременность.

Лозап АМ

Безопасность препарата Лозап АМ была оценена в клинических исследованиях в течение 8 недель с участием 646 пациентов с артериальной гипертензией, из них 325 пациентов принимали комбинированную терапию амлодипин+лозартан. В ходе клинических исследований наблюдались следующие нежелательные явления, которые оценивались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом препарата (частые ≥1% и <10%; нечастые ≥0.1% и <1%).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - дискомфорт в области живота, диспепсия, тошнота, рефлюкс-эзофагит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожный зуд (генерализованный), крапивница (генерализованная).

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: нечасто - "приливы" крови к коже лица, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - поллакиурия.

Общие расстройства: нечасто - слабость, дискомфорт в области груди, боль в груди, чувство быстрого насыщения, периферические отеки.

Следующие нежелательные явления наблюдались при применении действующих веществ, входящих в состав препарата Лозап АМ, в монотерапии.

Лозартан

Поскольку клинические исследования проводятся при различных условиях, частоту нежелательных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях одного препарата, невозможно напрямую сравнивать с частотой нежелательных реакций, наблюдаемой в клинических исследованиях другого препарата, и она не может отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

В целом лозартан хорошо переносится пациентами с артериальной гипертензией. Нежелательные явления носят легкий и преходящий характер и не требуют отмены терапии. Суммарная частота нежелательных явлений при приеме лозартана сопоставима с данным показателем при приеме плацебо. В контролируемых клинических исследованиях частота отмены терапии по причине клинически выраженных нежелательных явлений составила 2.3% в группе пациентов, принимавших лозартан, и 3.7% в группе пациентов, принимавших плацебо. В контролируемых клинических исследованиях лозартана у пациентов с артериальной гипертензией единственной нежелательной реакцией, связанной с лечением и наблюдаемой чаще, чем при приеме плацебо, было головокружение, наблюдавшееся в группах лечения лозартаном с частотой 1% и более. Кроме этого, менее чем у 1% пациентов наблюдались дозозависимые ортостатические реакции. Редко (≥0.01% и <0.1% случаев) сообщалось о возникновении кожной сыпи, но частота ее возникновения была меньше, чем при приеме плацебо.

В ходе двойных слепых контролируемых клинических исследований у ≥1% пациентов с артериальной гипертензией наблюдались следующие нежелательные явления на фоне приема лозартана (n=2085) или плацебо (n=535) вне зависимости от их связи с лечением.

Общие расстройства: боль в области желудка 1.7% (плацебо 1.7%); слабость и повышенная утомляемость 3.8% (3.9%); боль в груди 1.1% (2.6%); периферические отеки 1.7% (1.9%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения 1.0% (плацебо 0.4%); тахикардия 1.0% (1.7%).

Со стороны пищеварительной системы: диарея 1.9% (плацебо 1.9%); диспепсия 1.1% (1.5%); тошнота 1.8% (2.8%).

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине 1.6% (плацебо 1.1%); мышечные спазмы 1.0% (1.1%).

Со стороны нервной системы: головокружение 4.1% (плацебо 2.4%); головная боль 14.1% (17.2%); бессонница 1.1% (0.7%).

Со стороны дыхательной системы: кашель 3.1% (плацебо 2.6%); отек слизистой оболочки полости носа 1.3% (1.1%); фарингит 1.5% (2.6%); синусит 1.0% (1.3%); инфекции верхних дыхательных путей 6.5% (5.6%).

Контролируемые клинические исследования показали, что лозартан в основном хорошо переносится пациентами с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка. Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с приемом лозартана, были системное и несистемное головокружение, астения/слабость.

В данном исследовании у пациентов без сахарного диабета в анамнезе частота новых случаев сахарного диабета была ниже при применении лозартана по сравнению с применением атенолола (р <0.001). Поскольку в данном исследовании не было группы пациентов, принимавших плацебо, неизвестно является ли это положительным эффектом лозартана или нежелательным явлением атенолола.

Контролируемые клинические исследования показали, что лозартан в основном хорошо переносится пациентами с сахарным диабетом 2 типа и протеинурией. Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с приемом лозартана, были головокружение, астения/слабость, выраженное снижение АД и гиперкалиемия (см. раздел "Особые указания").

Следующие нежелательные реакции наблюдались в клинической практике в пострегистрационном периоде.

Реакции гиперчувствительности: у пациентов, принимавших лозартан, редко наблюдали анафилактические реакции, ангионевротический отек с вовлечением гортани и глотки, вызывающие обструкцию дыхательных путей, и/или ангионевротический отек лица, губ, глотки и/или языка. У некоторых из этих пациентов в анамнезе были указания на перенесенный ангионевротический отек при приеме других лекарственных средств, включая ингибиторы АПФ. Редко сообщалось о возникновении васкулита, включая пурпуру Шенлейна-Геноха.

Со стороны пищеварительной системы: гепатит (редко), нарушение функции печени, рвота.

Общие расстройства: ощущение общего дискомфорта.

Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения (редко).

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны нервной системы: мигрень, дисгевзия.

Со стороны половых органов и молочной железы: эректильная дисфункция/импотенция.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны кожных покровов: крапивница, кожный зуд, покраснение кожи, фотосенсибилизация.

Амлодипина безилат

Поскольку клинические исследования проводятся при различных условиях, частоту нежелательных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях одного препарата, невозможно напрямую сравнивать с частотой нежелательных реакций, наблюдаемой в клинических исследованиях другого препарата, и она не может отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

Безопасность применения амлодипина безилата была оценена в клинических исследованиях с участием более чем 11 000 пациентов. В целом лечение амлодипина безилатом в дозе до 10 мг 1 раз/сут переносилось хорошо. Большинство из наблюдавшихся во время терапии амлодипина безилатом нежелательных явлений были легкой или средней степени тяжести. В контролируемых клинических исследованиях, непосредственно сравнивающих терапию амлодипина безилатом в дозе до 10 мг 1 раз/сут с плацебо, отмена терапии амлодипина безилатом в связи с нежелательными явлениями потребовалась только у 1.5% пациентов, что достоверно не отличается от группы плацебо (около 1%). Наиболее частыми (≥1% и <10%) нежелательными явлениями являются головная боль и отек.

Наблюдалась следующая частота (%) дозозависимых нежелательных явлений:

Другие нежелательные явления, которые наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях более чем у 1% пациентов и не имели четкой связи с дозой:

Некоторые нежелательные явления, по-видимому, связанные с приемом амлодипина безилата и его дозой, чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин:

Следующие нежелательные явления часто (≥0.1% и <1%) наблюдались у пациентов в контролируемых клинических исследованиях или в условиях открытых исследований или в пострегистрационном периоде применения, когда причинно-следственная связь неизвестна (указаны с целью информирования о возможной причинно-следственной связи):

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), брадикардия, боль в груди, выраженное снижение АД, ишемические нарушения периферических сосудов, обморок, тахикардия, постуральное головокружение, постуральная гипотензия, васкулит.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: гипестезия, периферическая невропатия, парестезия, тремор, вертиго.

Со стороны вегетативной нервной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, повышенное потоотделение.

Нарушения психики: сексуальная дисфункция (у мужчин* и женщин), бессонница, повышенная возбудимость, депрессия, необычные сновидения, тревога, деперсонализация.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазу, звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы: одышка*, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, запор, диспепсия*, дисфагия, диарея, метеоризм, панкреатит, рвота, гиперплазия десен.

Со стороны мочевыделительной системы: учащенное мочеиспускание, нарушение мочеиспускания, никтурия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, мышечные судороги*, миалгия.

Со стороны кожных покровов: ангионевротический отек, многоформная эритема, кожный зуд*, кожная сыпь*, эритематозная сыпь, макуло-папулезная сыпь.

Со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия, жажда.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.

Общие расстройства: аллергическая реакция, астения*, боль в спине, "приливы" крови к коже лица, недомогание, боль, ригидность, повышение массы тела, снижение массы тела.

*Данные нежелательные явления наблюдались менее чем у 1% в плацебо-контролируемых исследованиях; но их частота была от 1% до 2% во всех исследованиях с многократным применением амлодипина.

Следующие нежелательные явления наблюдались очень редко (<0.1%): сердечная недостаточность, нарушения ритма, экстрасистолия, депигментация кожи, крапивница, сухость кожных покровов, алопеция, дерматит, мышечная слабость, мышечное подергивание, атаксия, повышение АД, мигрень, понижение температуры и влажность кожных покровов, апатия, ажитация, амнезия, гастрит, повышение аппетита, частый неоформленный стул, кашель, ринит, дизурия, полиурия, паросмия, нарушение вкуса, нарушение аккомодации и ксерофтальмия.

Другие нежелательные явления наблюдались спорадически, и невозможно установить причинно-следственную связь с приемом лекарственных средств или сопутствующими заболеваниями, такими как инфаркт миокарда и стенокардия.

Следующие нежелательные явления также наблюдались в пострегистрационном периоде наблюдения. Поскольку данные нежелательные реакции были получены добровольно от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно установить их частоту или установить причинно-следственную связь с приемом лекарственного средства. Нежелательное явление, которое наблюдалось редко в пострегистрационном периоде наблюдения без установленной причинно-следственной связи: гинекомастия. В пострегистрационном периоде наблюдения при приеме амлодипина безилата наблюдались желтуха и повышение активности печеночных ферментов (большей частью обусловленных холестазом или гепатитом), в некоторых случаях достаточно тяжелые и требующие госпитализации, токсический эпидермальный некролиз (частоту возникновения установить невозможно).

Амлодипина безилат безопасно применялся у пациентов с ХОБЛ, компенсированной хронической сердечной недостаточностью, заболеванием коронарных артерий, заболеванием периферических артерий, сахарным диабетом и нарушением липидного профиля.

Лабораторные показатели

Препарат Лозап АМ

У некоторых пациентов через 8 недель одновременного приема амлодипина и лозартана наблюдалось урежение сердцебиения, но оно не было клинически значимым.

У некоторых пациентов наблюдалось повышение креатинина в крови и повышение активности печеночных ферментов, однако специфический лабораторный контроль не требуется.

Лозартан

При проведении контролируемых клинических исследований у пациентов с артериальной гипертензией клинически значимые изменения основных лабораторных показателей редко были связаны с приемом лозартана. У 1.5% пациентов наблюдалась гиперкалиемия (калий сыворотки крови более 5.5 мэкв/л). В клиническом исследовании у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией гиперкалиемия развилась у 9.9% пациентов, принимавших лозартан, и у 3.4% пациентов, принимавших плацебо. Повышенная активность АЛТ наблюдалась в редких случаях и обычно возвращалась к норме после отмены терапии.

Амлодипин

Не наблюдалось каких-либо клинически значимых изменений стандартных лабораторных показателей, связанных с терапией амлодипином. Не наблюдалось клинически значимых изменений содержания калия в сыворотке крови, концентрации глюкозы в сыворотке крови, концентрации триглицеридов, общего холестерина, холестерина-ЛПВП, мочевой кислоты, азота мочевины в крови или креатинина.

Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами (частота возникновения ≥10%) являлись: паркинсонизм, головная боль и бессонница.

Побочные эффекты препарата Рисполепт в терапевтических дозах приведены с распределением по частоте и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев), редко (≥1/10 000 и <1/1000 случаев), очень редко (<1/10000 случаев) и с неизвестной частотой (невозможно оценить частоту из доступных данных). В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их важности.

Инфекции: часто – пневмония, грипп, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, синусит, инфекции уха; нечасто – вирусные инфекции, тонзиллит, воспаление подкожной жировой клетчатки, средний отит, инфекции глаз, локализованные инфекции, акародерматит, инфекции дыхательных путей, цистит, онихомикоз; редко – хронический средний отит.

Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность; редко – лекарственная гиперчувствительность, анафилактическая реакция.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – тахикардия, артериальная гипертензия; нечасто – артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, приливы, AV-блокада, блокада пучка Гиса, фибрилляция предсердий, сердцебиение, нарушение проводимости сердца; редко – синусовая брадикардия, эмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен.

Со стороны системы кроветворения: нечасто – анемия, тромбоцитопения; редко – гранулоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны нервной системы: очень часто – паркинсонизм², головная боль, сонливость, седативный эффект; часто – акатизия², головокружение², тремор², дистония², летаргия, дискинезия²; нечасто – отсутствие реакции на раздражители, потеря сознания, обморок, нарушение сознания, инсульт, транзиторная ишемическая атака, дизартрия, нарушение внимания, гиперсомния, постуральное головокружение, нарушение равновесия, поздняя дискинезия, нарушение речи, нарушение координации, гипестезия, расстройства вкусовых ощущений, извращение вкуса, судороги, церебральная ишемия, нарушение движений; редко – злокачественный нейролептический синдром, диабетическая кома, цереброваскулярные нарушения, тремор головы.

Психические нарушения: очень часто – бессонница; часто – беспокойство, возбуждение, нарушения сна, тревога; нечасто – спутанность сознания, мании, снижение либидо, вялость, нервозность; редко – аноргазмия, аффективное уплощение.

Со стороны органа зрения: часто – нечеткое зрение, конъюнктивит; нечасто – покраснение глаз, нарушение зрения, выделения из глаз, отек области вокруг глаз, сухость глаз, усиленное слезотечение, светобоязнь; редко – снижение остроты зрения, непроизвольные вращения глазных яблок, глаукома, интраоперационный синдром дряблой радужки.

Со стороны органа слуха: нечасто – боль в ухе, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто – одышка, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, боль в области гортани и глотки; нечасто – свистящее дыхание, аспирационная пневмония, застой в легких, нарушение дыхания, влажные хрипы, нарушение проходимости дыхательных путей, дисфония; редко – синдром апноэ во сне, гипервентиляция.

Со стороны ЖКТ: часто – рвота, диарея, запор, тошнота, боли в области живота, диспепсия, сухость во рту, дискомфорт в желудке, гиперсаливация; нечасто – дисфагия, гастрит, недержание кала, фекалома, гастроэнтерит, метеоризм; редко – непроходимость кишечника, панкреатит, отек губ, хейлит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – желтуха.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – энурез; нечасто – задержка мочевыделения, дизурия, недержание мочи, поллакиурия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, эритема; нечасто – поражение кожи, нарушение кожных покровов, зуд, акне, угревая сыпь, изменение цвета кожи, алопеция, себорейный дерматит, сухость кожи, гиперкератоз; редко – перхоть; очень редко - отек Квинке.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – артралгия, боли в спине, боли в конечностях; нечасто – мышечная слабость, миалгия, боли в шее, отечность суставов, нарушение осанки, скованность в суставах, мышечные боли в груди; редко – рабдомиолиз.

Со стороны обмена веществ: часто – повышение аппетита, снижение аппетита; нечасто – сахарный диабет³, анорексия, полидипсия, гипергликемия; редко – нарушение выработки антидиуретического гормона, гипогликемия, водная интоксикация; очень редко – диабетический кетоацидоз.

Общие нарушения и местные реакции: часто – пирексия, усталость, периферический отек, генерализованный отек, астения, боли в области грудной клетки; нечасто – отек лица, нарушение походки, плохое самочувствие, медлительность, гриппоподобное состояние, жажда, дискомфорт в области грудной клетки, озноб; редко – гипотермия, синдром отмены, похолодание конечностей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – аменорея, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, галакторея, гинекомастия, расстройство менструального цикла, выделения из влагалища; редко – приапизм.

Беременность, послеродовой и неонатальный периоды: редко – синдром отмены у новорожденных.

Общие нарушения и местные реакции: часто – пирексия, усталость, периферический отек, генерализованный отек, астения, боли в области грудной клетки; нечасто – отек лица, нарушение походки, плохое самочувствие, медлительность, гриппоподобное состояние, жажда, дискомфорт в области грудной клетки, озноб; редко – гипотермия, синдром отмены, похолодание конечностей.

Со стороны лабораторных и инструментальных показателей: часто – увеличение уровня пролактина¹, увеличение массы тела; нечасто – удлинение интервала QT на ЭКГ, отклонения ЭКГ, увеличение уровня трансаминаз, уменьшение количества лейкоцитов в крови, повышение температуры тела, увеличение количества эозинофилов в крови, уменьшение уровня гемоглобина, увеличение уровня КФК, повышение концентрации холестерина; редко – понижение температуры тела, повышение концентрации триглицеридов.

¹– гиперпролактинемия в некоторых случаях может приводить к гинекомастии, нарушениям менструального цикла, аменорее и галакторее.

²– экстрапирамидные расстройства могут проявляться как: паркинсонизм (гиперсаливация, костно-мышечная скованность, слюнотечение, ригидность по типу "зубчатого колеса", брадикинезия, гипокинезия, маскоподобное лицо, напряженность мышц, акинезия, ригидность затылочных мышц, мышечная ригидность, паркинсоническая походка, нарушения глабеллярного рефлекса), акатизия (беспокойство, гиперкинезия и синдром "беспокойных" ног), тремор, дискинезия (подергивание мышц, хореоатетоз, атетоз и миоклонус), дистония.

Термин "дистония" включает дистонию, мышечные спазмы, гипертонию, кривошею, непроизвольные мышечные сокращения, мышечную контрактуру, блефароспазм, движения глазного яблока, паралич языка, лицевой спазм, ларингоспазм, миотония, опистотонус, орофарингеальный спазм, плеврототонус, спазм языка и тризм. Тремор включает тремор и паркинсонический тремор покоя. Также следует отметить, что существует более широкий ряд симптомов, которые не всегда имеют экстрапирамидное происхождение.

³– в плацебо-контролирумых исследованиях сахарный диабет наблюдался у 0.18% пациентов, принимавших рисперидон по сравнению с 0.11% пациентов в группе плацебо. Общая частота возникновения сахарного диабета по результатам всех клинических испытаний составила 0.43% всех пациентов, принимавших рисперидон.

Ниже дополнительно перечислены побочные действия, наблюдаемые в ходе клинических исследований пролонгированной инъекционной формы рисперидона – Рисполепт Конста , но не проявившиеся при применении пероральных лекарственных форм рисперидона. Данный список не включает в себя побочные действия, связанные с составом или инъекционным путем введения препарата.

Со стороны лабораторных показателей: уменьшение массы тела, увеличение уровня гамма-глутамилтрансферазы, увеличение печеночных ферментов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения.

Со стороны нервной системы: парестезия, конвульсии.

Со стороны органа зрения: блефароспазм, окклюзия артерии сетчатки.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: вертиго.

Со стороны ЖКТ: зубная боль, спазм языка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: экзема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: боли в ягодицах.

Инфекции: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции, гастроэнтерит, подкожный абсцесс.

Травмы и отравления: падение.

Сосудистые нарушения: артериальная гипертензия.

Общие нарушения и явления, обусловленные путем введения препарата: боли.

Психические нарушения: депрессия.

Класс-эффекты

Как и при применении других антипсихотических препаратов, очень редкие случаи увеличения зубца QT отмечались в постмаркетинговом периоде наблюдения. Другие класс-эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, наблюдаемые при применении антипсихотических препаратов, которые способствуют увеличению зубца QT, включают: желудочковую аритмию, желудочковую фибрилляцию, желудочковую тахикардию, внезапную смерть, остановку сердца и двунаправленную желудочковую тахикардию.

Венозная тромбоэмболия

Случаи венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию и случаи тромбоза глубоких вен, наблюдались при использовании антипсихотических препаратов (частота неизвестна).

Повышение массы тела

В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов с шизофренией повышение массы тела не менее 7% через 6-8 недель наблюдалось у 18% пациентов, принимающих препарат Рисполепт , и у 9% пациентов, принимающих плацебо. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с маниакальными эпизодами число случаев повышения массы тела на 7% и более после 3 недель лечения было сравнимо в группе, принимающей препарат Рисполепт (2.5%) и в группе, принимающей плацебо (2.4%), а в группе активного контроля было немного больше (3.5%).

У детей с расстройствами поведения в ходе долговременных клинических исследований масса тела увеличивалась в среднем на 7.3 кг после 12 мес терапии. Ожидаемое повышение массы тела у детей в возрасте 5-12 лет с нормальным развитием составляет 3-5 кг в год. С 12-16 лет величина повышения массы тела должна составлять 3-5 кг в год для девочек и около 5 кг в год для мальчиков.

Дополнительная информация об особых популяциях пациентов

Побочные действия, которые отмечались с большей частотой у пациентов пожилого возраста с деменцией и у детей, нежели чем у взрослых пациентов, описаны ниже.

Пожилые пациенты с деменцией: транзиторная ишемическая атака и инсульт наблюдались в ходе клинических исследований с частотой 1.4% и 1.5% соответственно у пожилых пациентов с деменцией. Кроме того, следующие побочные действия отмечались у пациентов пожилого возраста с деменцией с частотой ≥5% и с частотой, по крайней мере, в 2 раза превышающей таковую в других популяциях пациентов: инфекции мочевыводящих путей, периферический отек, летаргия и кашель.

Дети: следующие побочные действия отмечались у детей (от 5 до 17 лет) с частотой ≥5% и с частотой, по крайней мере, в 2 раза превышающей таковую в других популяциях пациентов в ходе клинических исследований: сонливость/седативный эффект, усталость, головная боль, повышение аппетита, рвота, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, боль в области живота, головокружение, кашель, пирексия, тремор, диарея, энурез.

Препарат Лозап АМ

Результаты двух исследований биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев показали, что препарат Лозап АМ в дозах 5 мг+50 мг и 5 мг+100 мг биоэквивалентен комбинированному применению соответствующих доз амлодипина камзилата и лозартана калия в виде отдельных таблеток.

Амлодипин

Биоэквивалентность амлодипина безилата и амлодипина камзилата оценивалась в рандомизированном слепом перекрестном сравнительном исследовании с участием здоровых добровольцев. Полученные в исследовании результаты показали, что таблетки амлодипина камзилата по 5 мг биоэквивалентны таблеткам амлодипина безилата по 5 мг.

Механизм действия

Препарат Лозап АМ

В состав препарата входят два действующих вещества с дополняющим друг друга механизмом действия для улучшения контроля АД у пациентов с артериальной гипертензией: лозартан калия, антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II), и амлодипин, блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК). Лозартан блокирует сосудосуживающее действие ангиотензина II и стимуляцию последним высвобождения альдостерона путем селективного ингибирования связывания ангиотензина II с рецепторами АТ₁ во многих тканях. Амлодипин является вазодилататором периферических артерий, который действует непосредственно на гладкую мускулатуру сосудов, что приводит к снижению периферического сопротивления сосудов и снижению АД.

Лозартан

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном РААС, а также решающим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с АТ₁-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце), и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. АТ₂-рецепторы - второй тип рецепторов, с которыми связывается ангиотензин II, но его роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы неизвестна.

Лозартан - селективный антагонист АТ₁-рецепторов ангиотензина II, высокоэффективный при приеме внутрь. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от его источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает свойствами агониста.

Лозартан избирательно связывается с AT₁-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ (кининаза II), отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT₁-рецепторов, такие как усиление брадикинин-опосредованных эффектов или развитие отеков (лозартан 1.7%, плацебо 1.9%), не имеют отношения к действию лозартана.

Амлодипин

Амлодипин является дигидропиридиновым антагонистом кальция (антагонист ионов кальция или блокатор медленных каналов), который ингибирует трансмембранный вход ионов кальция в клетки гладких мышц сосудов и кардиомиоциты. Экспериментальные данные позволяют предположить, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми участками связывания на рецепторах медленных кальциевых каналов. Процесс сокращения миокарда и гладких мышц сосудов зависит от трансмембранного входа в клетку внеклеточных ионов кальция через специфические ионные каналы. Амлодипин селективно ингибирует трансмембранный вход кальция, больше воздействуя на клетки гладких мышц сосудов, чем на кардиомиоциты.

In vitro можно обнаружить отрицательный инотропный эффект, однако в исследованиях на интактных животных с применением амлодипина в терапевтических дозах этот эффект не выявлен. Амлодипин не влияет на содержание кальция в сыворотке крови. В пределах физиологического интервала рН амлодипин является ионизированным соединением (рКа=8.6), и его кинетическое взаимодействие с рецептором кальциевого канала характеризуется постепенной ассоциацией и диссоциацией с местом связывания рецептора, что приводит к постепенному развитию эффекта.

Амлодипин является вазодилататором периферических артерий, действующим непосредственно на гладкую, мускулатуру сосудов, что приводит к снижению периферического сопротивления сосудов и снижению АД.

Фармакодинамика

Препарат Лозап АМ

Показано, что препарат эффективно снижает АД. Как лозартан, так и амлодипин снижают АД за счет уменьшения периферического сопротивления. Блокирование входа кальция в клетку и снижение сосудосуживающего эффекта, обусловленного воздействием ангиотензина II, являются взаимодополняющими механизмами.

Лозартан

Лозартан подавляет повышение систолического и диастолического АД при инфузии ангиотензина II. В момент достижения C_max лозартана в плазме крови после приема лозартана в дозе 100 мг вышеуказанный эффект ангиотензина II подавляется приблизительно на 85%, а через 24 ч после однократного и многократного приемов - на 26-39%.

В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению активности ренина плазмы крови (АРП). Увеличение АРП приводит к увеличению концентрации ангиотензина II в плазме крови. При длительном (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2-3-кратное увеличение концентрации ангиотензина II в плазме крови в момент достижения С_max лозартана. У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации ангиотензина II, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Несмотря на это, в процессе лечения антигипертензивный эффект и снижение концентрации альдостерона в плазме крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана АРП и концентрация ангиотензина II снижались в течение 3 суток до значений, наблюдавшихся до начала приема лозартана.

Поскольку лозартан является специфическим антагонистом АТ₁-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) - фермент, который инактивирует брадикинин. Исследование, в котором сравнивались эффекты лозартана в дозах 20 мг и 100 мг с эффектами ингибитора АПФ по влиянию на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Это обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Ингибитор АПФ блокировал ответные реакции на ангиотензин I и повышал выраженность эффектов, обусловленных действием брадикинина, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также гипотензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Т.к. лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, они оба вносят вклад в антигипертензивный эффект.

В исследовании с однократным приемом лозартана в дозе 100 мг, в которое включались здоровые добровольцы (мужчины), прием препарата внутрь в условиях высоко- и малосолевой диеты не влиял на СКФ, эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладал натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.

У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (не менее 2 г/24 ч), без сахарного диабета и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг, наблюдалось достоверное снижение протеинурии (на 42%), фракционной экскреции альбумина и иммуноглобулинов (IgG). У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшал фильтрационную фракцию.

У женщин в постменопаузальном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан в дозе 50 мг в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывал клинически значимых изменений концентрации триглицеридов натощак, общего холестерина и холестерина ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак.

В целом лозартан вызывал снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (как правило, менее 0.4 мг/дл), сохранявшееся при длительном лечении. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией случаев отмены препарата в связи с увеличением концентрации креатинина или содержания калия в сыворотке крови не зарегистрировано.

В 12-недельном параллельном исследовании, в которое включали пациентов с левожелудочковой недостаточностью (II-IV функционального класса по классификации NYHA), большинство из которых принимали диуретики и/или сердечные гликозиды, сравнивали эффекты лозартана в дозах 2.5, 10, 25 и 50 мг/сут с плацебо. В дозах 25 и 50 мг/сут препарат проявлял положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, которые сохранялись на протяжении всего исследования. Гемодинамические эффекты включали увеличение сердечного индекса и снижение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также снижение ОПСС, среднего системного АД и ЧСС. Частота возникновения артериальной гипотензии у данных пациентов зависела от дозы препарата. Нейрогормональные эффекты включали снижение концентрации альдостерона и норадреналина в крови.

Амлодипин

Гемодинамика. У пациентов с АГ после приема в терапевтических дозах амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях лежа и стоя. Данное снижение АД не сопровождается значимыми изменениями ЧСС или концентрации катехоламинов в плазме крови при длительном приеме. Несмотря на то, что в исследованиях по оценке показателей гемодинамики с участием пациентов со стабильной стенокардией напряжения при однократном в/в введении амлодипина наблюдалось снижение АД и повышение ЧСС, в рамках клинических исследований многократный прием внутрь амлодипина не приводил к клинически значимым изменениям ЧСС или АД у нормотензивных пациентов со стенокардией напряжения.

При длительном приеме внутрь 1 раз/сут антигипертензивное действие сохраняется по меньшей мере 24 ч. Концентрация амлодипина в плазме крови коррелирует с антигипертензивным действием как у молодых, так и у пожилых пациентов. Величина снижения АД при приеме амлодипина также коррелирует с выраженностью повышения АД до начала лечения. Таким образом, у пациентов с АГ средней степени тяжести (диастолическое давление 105-114 мм рт. ст.) наблюдался примерно на 50% больший антигипертензивный эффект, чем у пациентов с артериальной гипертензией легкой степени тяжести (диастолическое давление 90-104 мм рт. ст.). У пациентов с нормальным АД не наблюдалось клинически значимого изменения АД (+1/-2 мм рт. ст.).

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек прием амлодипина в терапевтических дозах приводил к снижению сопротивления сосудов почек, повышению СКФ и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Как и при применении других БМКК, гемодинамические параметры функции сердца в покое и при нагрузке (или кардиостимуляции) у пациентов с нормальной функцией желудочков, принимавших амлодипин, в целом показали небольшое увеличение сердечного индекса без существенного изменения скорости увеличения давления в полости левого желудочка в начале периода изгнания (dP/dt) или конечного диастолического давления или объема левого желудочка. В исследованиях по оценке гемодинамических показателей амлодипин не оказывал отрицательного инотропного действия при применении в терапевтических дозах у здоровых добровольцев, даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами. Однако схожие результаты наблюдались у здоровых добровольцев или у пациентов с сердечной недостаточностью в стадии компенсации при применении лекарственных средств, обладающих выраженным отрицательным инотропным действием.

Электрофизиологические эффекты. Амлодипин не влиял на функцию синоатриального узла или AV-проводимость у здоровых добровольцев. У пациентов с хронической стабильной стенокардией в/в введение 10 мг амлодипина не оказывало существенного влияния на А-Н и H-V проводимость и время восстановления синусового узла после кардиостимуляции. Схожие результаты были получены у пациентов, одновременно принимавших амлодипин и бета-адреноблокаторы. В клинических исследованиях, в которых пациенты с артериальной гипертензией или стенокардией принимали амлодипин одновременно бета-адреноблокаторами, не наблюдалось нежелательного влияния на электрокардиографические параметры. В клинических исследованиях с участием пациентов только со стенокардией терапия амлодипином не влияла на электрокардиографические интервалы и не вызывала AV-блокаду в большей степени.

Рисперидон – это селективный моноаминергический антагонист, обладает высоким аффинитетом к серотонинергическим 5-НТ₂ и дофаминергическим D₂-рецепторам. Рисперидон связывается также с α₁-адренергическими рецепторами и, несколько слабее, с Н₁-гистаминергическими и α₂-адренергическими рецепторами.

Рисперидон не обладает тропностью к холинергическим рецепторам. Рисперидон уменьшает продуктивную симптоматику шизофрении, вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические нейролептики. Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину, вероятно, уменьшает склонность к экстрапирамидным побочным действиям и расширяет терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и аффективных симптомов шизофрении.

Лозартан

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается эффекту "первого прохождения" через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита и неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме составляет около 33%. Средние C_max лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. При приеме лозартана в процессе обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) не менее чем на 99%. V_d лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.

При режиме дозирования препарата 100 мг 1 раз/сут не происходит значимого накопления в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь лозартана в дозах до 200 мг.

Метаболизм

Примерно 14% дозы лозартана при в/в введении или приеме внутрь превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения меченного радиоактивным углеродом лозартана (¹⁴С лозартан) радиоактивность циркулирующей плазмы крови, прежде всего, обусловлена наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Низкая эффективность превращения лозартана в его активный метаболит наблюдалась примерно у 1% пациентов, участвовавших в исследовании. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных, образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечной фазой Т_1/2 около 2 ч и 6-9 ч соответственно.

Выведение лозартана и его метаболитов осуществляется почками и через кишечник с желчью. После приема внутрь ¹⁴С лозартана у мужчин около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале. После в/в введения ¹⁴С лозартана у мужчин примерно 43% радиоактивности обнаруживается в моче и 50% в кале.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых пациентов мужского пола с артериальной гипертензией значимо не отличаются от данных показателей у молодых пациентов мужского пола с артериальной гипертензией.

Концентрации лозартана в плазме крови у женщин с артериальной гипертензией в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинического значения.

При приеме лозартана внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответственно в 5 и 1.7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с КК выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизмененной функцией почек. Значение AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, было примерно в 2 раза больше по сравнению со значением AUC лозартана у пациентов с нормальной функцией почек. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью процедуры гемодиализа.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь в терапевтических дозах C_max амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность амлодипина составляет от 64% до 90% принятой дозы. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

В исследованиях показано, что у пациентов с артериальной гипертензией примерно 93% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.

C_ss амлодипина в плазме достигается через 7-8 дней при ежедневном приеме.

Метаболизм и выведение

Амлодипин интенсивно (около 90%) метаболизируется в неактивные метаболиты в печени. Почками выводится 10% от принятой дозы в виде неизмененного амлодипина и 60% в виде метаболитов.

Выведение амлодипина из плазмы крови происходит в две фазы, конечная фаза Т_1/2 составляет около 30-50 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушения функции почек существенно не влияют на фармакокинетические параметры амлодипина, поэтому пациентам с почечной недостаточностью можно назначать обычную начальную дозу амлодипина.

У пожилых пациентов и пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению AUC примерно на 40-60%. Таким пациентам может требоваться назначение более низкой начальной дозы амлодипина. Схожее увеличение AUC наблюдалось у пациентов с умеренной или тяжелой сердечной недостаточностью.

Фармакокинетические исследования с участием пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 17 лет, которые принимали амлодипин в дозе от 1.25 мг до 20 мг, показали, что скорректированные по массе тела клиренс и V_d амлодипина были сопоставимы с данными показателями у взрослых пациентов.

Препарат Лозап АМ

Препарат не изучался в каких-либо особых группах пациентов в связи с хорошей изученностью действующих веществ препарата, лозартана и амлодипина. Лозартан следует применять с осторожностью при нарушении функции почек и печени. Он противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания. Не проводилось отдельных исследований с участием пациентов детского возраста и пожилых пациентов. Амлодипин следует применять с осторожностью при нарушении функции печени. Он противопоказан при нестабильном течении сердечно-сосудистых заболеваний, а также при беременности и в период грудного вскармливания.

Всасывание

Рисперидон после перорального приема полностью абсорбируется, достигая максимальных концентраций в плазме через 1-2 часа. Абсолютная биодоступность рисперидона после приема внутрь составляет 70%. Относительная биодоступность после приема внутрь рисперидона в форме таблеток составляет 94% при сравнении с рисперидоном в форме раствора. Пища не оказывает влияния на абсорбцию препарата, поэтому рисперидон можно назначать независимо от приема пищи. Равновесная концентрация рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение 1 дня. Равновесная концентрация 9-гидроксирисперидона достигается в течение 4-5 дней.

Распределение

Рисперидон быстро распределяется в организме. V_d составляет 1-2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Рисперидон на 90% связывается белками плазмы, 9-гидроксирисперидон – на 77%.

Метаболизм и выведение

Рисперидон метаболизируется изоферментом CYP 2D6 до 9-гидроксирисперидона, который обладает аналогичным рисперидону фармакологическим действием. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон составляют активную антипсихотическую фракцию. Изофермент CYP 2D6 подвержен генетическому полиморфизму. У пациентов с интенсивным метаболизмом по изоферменту CYP 2D6 рисперидон быстро превращается в 9-гидроксирисперидон, в то время как у пациентов со слабым метаболизмом данная трансформация происходит гораздо медленнее. Хотя пациенты с интенсивным метаболизмом имеют более низкую концентрацию рисперидона и более высокую концентрацию 9-гидроксирисперидона, чем пациенты со слабым метаболизмом, суммарная фармакокинетикарисперидона и 9-гидроксирисперидона (активная антипсихотическая фракция) после приема одной или нескольких доз схожа у пациентов с интенсивным и со слабым метаболизмом CYP 2D6.

Другим путем метаболизма рисперидона является N-дезалкилирование. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что рисперидон в клинически значимых концентрациях, в целом, не ингибирует метаболизм лекарственных препаратов, подвергающихся биотрансформации изоферментами системы P450, включая CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 и CYP 3A5. Через неделю после начала приема препарата 70% дозы выводится с мочой, 14% – с калом. В моче рисперидон совместно с 9-гидроксирисперидоном составляют 35-45% дозы. Остальное количество составляют неактивные метаболиты.

После перорального приема у больных с психозом рисперидон выводится из организма с периодом полувыведения (T_1/2) около 3 часов. T_1/2 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции составляет 24 часа.

Линейность

Концентрация рисперидона в плазме прямо пропорциональна принимаемой дозе в терапевтическом диапазоне доз.

Пожилые пациенты и пациенты с печеночной и почечной недостаточностью

После однократного приема рисперидона у пожилых пациентов концентрации активной антипсихотической фракции в плазме были в среднем на 43% больше, период полувыведения длился на 38 % дольше, а клиренс уменьшался на 30%. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось повышение плазменной концентрации и понижение клиренса активной антипсихотической фракции в среднем на 60 %. У пациентов с печеночной недостаточностью концентрации рисперидона в плазме не изменялись, однако средняя концентрация свободной фракции рисперидона увеличивалась на 35%.

Дети

Фармакокинетика рисперидона, 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции у детей сопоставима с таковой у взрослых пациентов.

Влияние пола, расы и курения

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил очевидного влияния пола, расы или курения на фармакокинетику рисперидона и активной фармакокинетической фракции.

Применение препарата Лозап АМ противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность

Лозартан

Лекарственные средства, воздействующие непосредственно на РААС, могут стать причиной серьезных повреждений и гибели развивающегося плода, поэтому при диагностировании беременности препарат Лозап АМ следует сразу отменить и, если необходимо, назначить альтернативную гипотензивную терапию.

Хотя нет опыта применения препарата Лозап АМ у беременных, доклинические исследования на животных показали, что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается, что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.

Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во II триместре, поэтому риск для плода возрастает, если препарат Лозап АМ применяется во II или III триместре беременности.

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход.

Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в I триместре беременности не выявили различий между лекарственными средствами, воздействующими на РААС, и другими гипотензивными средствами. При назначении гипотензивной терапии беременным важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода.

В случае если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен лекарственных средств, воздействующих на РААС, необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических ультразвуковых исследований с целью оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием препарата Лозап АМ, если только он не является жизненно необходимым для матери. В зависимости от недели беременности необходимо проведение соответствующих тестов плода. Пациентки и врачи должны знать, что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых повреждений плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери принимали препарат Лозап АМ во время беременности, с целью контроля артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Амлодипин

Не проводилось адекватных и контролируемых исследований применения амлодипина у беременных.

Период грудного вскармливания

Лозартан

В связи с отсутствием достаточной информации по безопасности применение лозартана в период грудного вскармливания противопоказано. Следует отдавать предпочтение альтернативному лечению с установленным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного ребенка.

Амлодипин

Амлодипин выделяется с грудным молоком в количестве 3-7% от материнской дозы (максимально до 15%). Влияние амлодипина на новорожденных неизвестно.

Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости грудного вскармливания для ребенка и продолжения терапии для матери.

Фертильность

Лозартан

Нет клинических данных о влиянии лозартана на фертильность.

Амлодипин

Обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов наблюдались у некоторых пациентов, принимавших БМКК. Недостаточно клинических данных для оценки возможного влияния амлодипина на фертильность.

Беременность

Полноценных исследований по применению рисперидона у беременных женщин не проводилось. По данным наблюдений в постмаркетинговом периоде, при применении рисперидона во время последнего триместра беременности, у новорожденного возникли обратимые экстрапирамидные симптомы, поэтому новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением. В исследованиях на животных рисперидон не обладал тератогенным действием, однако наблюдались другие виды токсического действия на репродуктивную систему. Потенциальный риск для людей неизвестен. Рисполепт можно использовать во время беременности только если ожидаемая польза применения препарата для беременной женщины перевешивает потенциальный риск для плода. При необходимости прекращения приема препарата во время беременности, следует проводить отмену препарата постепенно.

Лактация

В исследованиях у животных рисперидон и 9-гидроксирисперидон проникали в грудное молоко. Было также продемонстрировано, что рисперидон и 9-гидроксирисперидон в небольших количествах проникают в грудное молоко у людей. Данных по побочным действиям у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, отсутствуют. Поэтому вопрос о грудном вскармливания должен решаться с учетом возможного риска для ребенка.

Применение у детей в возрасте до 5 лет не рекомендуется ввиду отсутствия данных.

У пациентов пожилого возраста из-за сниженного клиренса терапию амлодипином обычно рекомендуется начинать с дозы 2.5 мг 1 раз/сут. Поскольку у препарата Лозап АМ отсутствует дозировка, содержащая амлодипин 2.5 мг, следует назначать монотерапию амлодипином.

Для пациентов пожилого возраста начальная доза - по 0.5 мг 2 раза/сут. Дозу можно индивидуально увеличивать на 0.5 мг 2 раза/сут до 1-2 мг 2 раза/сут. Необходимо соблюдать осторожность в связи с ограниченным опытом применения препарата у пожилых пациентов.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста с цереброваскулярной деменцией.

Препарат Лозап АМ

Артериальная гипотензия

У пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих лечение диуретиками в высоких дозах) или с выраженным аортальным стенозом может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до назначения препарата Лозап АМ или начинать лечение с более низкой дозы препарата. Острая артериальная гипотензия маловероятна в связи с постепенным началом действия препарата.

Нарушение функции печени

На основании фармакокинетических данных, которые показали существенное повышение концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени, пациентам с нарушением функции печени в анамнезе следует назначать более низкие дозы лозартана.

Поскольку амлодипин в основном метаболизируется в печени и Т_1/2 у пациентов с нарушением функции печени составляет 56 ч, при назначении амлодипина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью титрование дозы следует проводить постепенно.

Лозартан

Реакции гиперчувствительности

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек лица, губ, глотки/гортани и/или языка) необходим контроль применения препарата.

Эмбриотоксичность

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При диагностировании беременности препарат Лозап АМ следует сразу отменить.

Нарушение водно-электролитного баланса

Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с нарушением функции почек с или без сахарного диабета, поэтому необходимо тщательное наблюдение за данными пациентами. В клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией количество случаев развития гиперкалиемии было больше в группе, принимавшей лозартан, чем в группе, принимавшей плацебо. Несколько пациентов прекратили терапию в связи с возникшей гиперкалиемией.

Во время приема лозартана пациенты не должны принимать препараты калия или содержащие калий заменители пищевой соли без предварительного согласования с врачом.

Аортальный или митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны назначаться с осторожностью пациентам с аортальным или митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

ИБС и цереброваскулярные заболевания

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны назначаться с осторожностью пациентам с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД у пациентов данной группы может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Как и при применении других лекарственных средств, оказывающих действие на РААС, у пациентов с ХСН и с или без нарушения функции почек, существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии или острой почечной недостаточности. Т.к. отсутствует достаточный опыт применения лозартана у пациентов с сердечной недостаточностью и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции почек, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III-IV ФК по классификации NYHA), а также у пациентов с сердечной недостаточностью и симптоматическими угрожающими жизни аритмиями, лозартан следует назначать с осторожностью пациентам данных групп.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК по классификации NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких на фоне применения амлодипина, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Первичный гиперальдостеронизм

Т.к. у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительный ответ на терапию гипотензивными средствами, которые действуют путем ингибирования РААС, применение лозартана не рекомендуется у пациентов данной группы.

Нарушение функции печени

Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с заболеванием печени в анамнезе следует назначать лозартан в более низкой дозе. Отсутствует опыт применения лозартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому препарат не должен применяться у пациентов данной группы.

Нарушение функции почек

Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов наблюдались изменения функции почек, включая развитие почечной недостаточности. Данные изменения могут проходить после прекращения лечения.

Некоторые лекарственные средства, оказывающие воздействие на РААС, могут увеличивать концентрацию мочевины в крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме лозартана. Подобные нарушения функции почек могут быть обратимы после отмены терапии. Лозартан должен применяться с осторожностью у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки.

Гипертонический криз

Эффективность и безопасность применения препарата Лозап АМ при гипертоническом кризе не установлены.

Амлодипин

Необходимы поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда

После начала терапии или повышения дозы амлодипина может развиться нестабильная стенокардия и острый инфаркт миокарда, особенно у пациентов с тяжелой гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность препарата Лозап АМ у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Если у новорожденных, чьи матери принимали препарат Лозап АМ во время беременности, наблюдается развитие олигурии или артериальной гипотензии, необходимо проведение симптоматической терапии, направленной на поддержание АД и почечной перфузии. Может потребоваться переливание крови или проведение диализа для предотвращения развития артериальной гипотензии и/или поддержания функции почек.

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). У пожилых пациентов из-за сниженного клиренса, приводящего к увеличению AUC амлодипина приблизительно на 40-60%, терапию амлодипином обычно рекомендуется начинать с дозы 2.5 мг 1 раз/сут. Поскольку у препарата Лозап АМ отсутствует дозировка, содержащая амлодипин 2.5 мг, следует назначать монотерапию амлодипином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако некоторые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся при применении препарата Лозап АМ, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Повышенная смертность у пациентов пожилого возраста с деменцией

У пожилых пациентов с деменцией при лечении атипичными антипсихотическими средствами наблюдается повышенная смертность по сравнению с плацебо в исследованиях атипичных антипсихотических средств, включая рисперидон. При применении рисперидона для данной популяции частота смертельных случаев составила 4.0% для пациентов, принимающих рисперидон, по сравнению с 3.1% для плацебо. Средний возраст умерших пациентов составляет 86 лет (диапазон 67-100 лет). Данные, собранные в результате двух обширных наблюдательных исследований, показывают, что пациенты пожилого возраста с деменцией, проходящие лечение типичными антипсихотическими препаратами, также имеют немного повышенный риск смерти по сравнению с пациентами, не проходящими лечение. В настоящий момент собрано недостаточно данных для точной оценки данного риска. Неизвестна и причина повышения данного риска. Также не определена степень, в которой повышение смертности может быть применимо к антипсихотическим препаратам, а не к особенностям данной группы пациентов.

Совместное применение с фуросемидом

У пациентов пожилого возраста с деменцией наблюдалась повышенная смертность при одновременном применении фуросемида и рисперидона перорально (7.3%, средний возраст 89 лет, диапазон 75-97 лет) по сравнению с группой, принимавшей только рисперидон (3.1%, средний возраст 84 года, диапазон 70-96 лет) и группой, принимавшей только фуросемид (4.1%, средний возраст 80 лет, диапазон 67-90 лет). Повышение смертности пациентов, принимающих рисперидон совместно с фуросемидом, наблюдалось в ходе 2 из 4 клинических исследований. Совместное применение рисперидона с другими диуретиками (в основном с тиазидными диуретиками в малых дозах) не сопровождалось повышением смертности.

Не установлено патофизиологических механизмов, объясняющих данное наблюдение. Тем не менее, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата в таких случаях. Перед назначением необходимо тщательно оценивать соотношение риск/польза. Не обнаружено увеличения смертности у пациентов, одновременно принимающих другие диуретики вместе с рисперидоном. Независимо от лечения, дегидратация является общим фактором риска смертности и должна тщательно контролироваться у пациентов пожилого возраста с деменцией.

У пациентов пожилого возраста с деменцией наблюдалось увеличение побочных эффектов со стороны цереброваскулярной системы (острые и преходящие нарушения мозгового кровообращения), в т.ч. смертельные случаи у пациентов (средний возраст 85 лет, диапазон 73-97 лет) при применении рисперидона по сравнению с плацебо.

Кардиоваскулярные эффекты

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с деменцией, принимающих некоторые атипичные антипсихотические препараты, наблюдалось повышение риска цереброваскулярных побочных эффектов примерно в 3 раза. Объединенные данные 6 плацебо-контролируемых исследований, включавших в основном пациентов пожилого возраста с деменцией (возраст более 65 лет) демонстрируют, что цереброваскулярные побочные эффекты (серьезные и несерьезные) возникали у 3.3% (33/1009) пациентов, принимавших рисперидон, и у 1.2% (8/712) пациентов, принимавших плацебо. Соотношение рисков составляло 2.96 (1.34, 7.50) при доверительном интервале 95%. Механизм повышения риска неизвестен. Увеличение риска не исключается и для других антипсихотических препаратов, а также для других популяций пациентов. Рисполепт должен применяться с осторожностью у пациентов с факторами риска возникновения инсульта.

Риск возникновения цереброваскулярных побочных эффектов гораздо выше у пациентов со смешанной или сосудистой деменцией, по сравнению с пациентами с альцгеймеровской деменцией. Поэтому пациенты с деменцией любого типа, кроме альцгеймеровской, не должны принимать рисперидон.

Врачам следует оценивать соотношение риск/польза применения препарата Рисполепт у пациентов пожилого возраста с деменцией, принимая во внимание предвестники риска инсульта индивидуально у каждого пациента. Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть предупреждены о том, что необходимо немедленно сообщать о признаках и симптомах кардиоваскулярных событий: таких как внезапная слабость или неподвижность/нечувствительность в области лица, ног, рук, а также затруднения речи и проблемы со зрением. При этом должны рассматриваться все возможные варианты лечения, включая прекращение приема рисперидона.

Рисполепт может использоваться только для кратковременного лечения непрекращающейся агрессии у пациентов с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, средней и тяжелой степени, в качестве дополнения к нефармакологическим методам коррекции, в случае их неэффективности или ограниченной эффективности, и когда есть риск причинения вреда пациентом самому себе или другим лицам.

Необходимо постоянно оценивать состояние пациентов и необходимость продолжения терапии рисперидоном.

Ортостатическая гипотензия

Рисперидон обладает альфа-блокирующей активностью, и поэтому может вызывать у некоторых пациентов ортостатическую гипотензию, особенно в период начального подбора дозы. Клинически значимая гипотензия наблюдалось в постмаркетинговом периоде при совместном применении с антигипертензивными препаратами. Рисполепт необходимо применять с осторожностью у пациентов с известными кардиоваскулярными заболеваниями (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы, дегидратация гиповолемия или цереброваскулярное заболевание). Также необходима соответствующая коррекция дозы. Рекомендуется оценить возможность снижения дозы в случае возникновения гипотензии.

Поздняя дискинезия и экстрапирамидные расстройства

Препараты, обладающие свойствами антагонистов допаминовых рецепторов, могут вызывать позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмическими непроизвольными движениями, преимущественно языка и/или мимической мускулатуры. Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов, указывающих на позднюю дискинезию, следует рассмотреть целесообразность отмены всех антипсихотических препаратов, включая Рисполепт .

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Антипсихотические препараты, включая рисперидон, могут вызывать злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который характеризуется гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью функции вегетативной нервной системы, угнетением сознания, а также повышением в сыворотке концентраций КФК. У пациентов с ЗНС могут возникать также миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов ЗНС необходимо немедленно отменить все антипсихотические препараты, включая Рисполепт .

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви

Назначение антипсихотических препаратов, включая Рисполепт , пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви должно проводиться с осторожностью, т.к. у обеих групп пациентов повышен риск развития нейролептического злокачественного синдрома и увеличена чувствительность к антипсихотическим препаратам (включая притупление болевой чувствительности, спутанность сознания, постуральную нестабильность с частыми падениями и экстрапирамидные симптомы). При приеме рисперидона возможно ухудшение течения болезни Паркинсона.

Гипергликемия и сахарный диабет

При лечении препаратом Рисполепт наблюдались гипергликемия, сахарный диабет и обострение уже имеющегося сахарного диабета. Вероятно, что предшествующее лечению увеличение массы тела также является предрасполагающим к этому фактором. Очень редко может наблюдаться кетоацидоз и редко – диабетическая кома. У всех пациентов необходимо проводить клинический контроль на наличие симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). У пациентов с сахарным диабетом должно проводиться регулярное наблюдение на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы.

Увеличение массы тела

При лечении препаратом Рисполепт наблюдалось значительное увеличение массы тела. Необходимо проводить контроль массы тела пациентов.

Гиперпролактинемия

На основании результатов исследований на культурах тканей сделано предположение, что рост опухолевых клеток груди может стимулироваться пролактином. Несмотря на то, что в клинических и эпидемиологических исследованиях не выявлено четкой связи гиперпролактинемии с приемом антипсихотических препаратов, следует соблюдать осторожность при назначении рисперидона пациентам с отягощенным анамнезом. Препарат Рисполепт должен применяться с осторожностью у пациентов с существующей гиперпролактинемией и у пациентов с возможными пролактин-зависимыми опухолями.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT очень редко наблюдалось в постмаркетинговом периоде наблюдения. Как и для других антипсихотических средств, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Рисполепт пациентам с известными кардиоваскулярными заболеваниями, удлинением интервала QT в семейном анамнезе, брадикардией, нарушениями электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия), т.к. это может увеличить риск аритмогенного эффекта; и при совместном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Судороги

Рисполепт следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или с другими медицинскими состояниями, при которых может снижаться судорожный порог.

Приапизм

Приапизм может возникать при приеме рисперидона из-за альфа-адреноблокирующих эффектов.

Регуляция температуры тела

Антипсихотическим препаратам приписывается такой нежелательный эффект как нарушение способности организма регулировать температуру. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Рисполепт пациентам с состояниями, которые могут способствовать повышению внутренней температуры тела, к которым относятся интенсивная физическая нагрузка, обезвоживание организма, воздействие высоких внешних температур или одновременное использование препаратов с антихолинергической активностью.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска должны выявляться до начала и во время лечения препаратом Рисполепт , и должны быть приняты предупреждающие меры.

Вспомогательные вещества

Препарат Рисполепт , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует назначать препарат Рисполепт , таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки 2 мг содержат краситель солнечный закат желтый (E110), который может вызвать аллергические реакции.

Использование в педиатрии

Перед назначением препарата Рисполепт детям или подросткам с умственной отсталостью необходимо провести тщательную оценку их состояния на предмет наличия физических или социальных причин агрессивного поведения, таких как боль или неадекватные требования социальной среды.

Седативный эффект рисперидона должен тщательно отслеживаться в данной популяции из-за возможного влияния на способность к обучению. Изменение времени приема рисперидона может улучшить контроль влияния седации на внимание подростков и детей.

Применение рисперидона было связано со средним увеличением массы тела и индекса массы тела. Изменения роста в ходе долговременных исследований находились в рамках ожидаемых возрастных норм. Влияние долговременного приема рисперидона на половое развитие и рост полностью не изучено.

В связи с возможным влиянием продолжительной гиперпролактинемии на рост и половое развитие у детей и подростков, должна проводиться регулярная клиническая оценка гормонального статуса, в т.ч. измерение роста, веса, наблюдение за половым развитием, менструальным циклом и другими возможными пролактин-зависимыми эффектами.

Во время лечения рисперидоном должна проводиться регулярная проверка наличия экстрапирамидных симптомов и других расстройств движения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Рисполепт может в небольшой или умеренной степени оказывать воздействие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует рекомендовать отказаться от вождения автомобиля и от работы с механизмами до выяснения их индивидуальной чувствительности к препарату.

Препарат Лозап АМ

Не проводилось исследований лекарственного взаимодействия препарата Лозап АМ с другими лекарственными средствами. Исследования лекарственного взаимодействия действующих веществ, входящих в состав препарата, описаны ниже.

Лозартан

В клинических исследованиях по изучению фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств не было выявлено клинически значимого взаимодействия лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином и фенобарбиталом. Рифампицин, являясь индуктором метаболизма лекарственных средств, снижает концентрацию активного метаболита лозартана в крови. В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента Р450 3А4: кетоконазола и эритромицина. Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после в/в введения лозартана. Эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта при приеме лозартана внутрь. Флуконазол, ингибитор изофермента Р450 2С9, снижал концентрацию активного метаболита лозартана, однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента Р450 2С9 не изучена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента Р450 2С9. Эти данные дают возможность предполагать, что метаболизм лозартана до активного метаболита осуществляется изоферментом Р450 2С9, а не изоферментом Р450 3А4.

Одновременное применение лозартана, как и других лекарственных средств, блокирующих ангиотензин II и его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, триамтереном, амилоридом), калийсодержащими добавками или солями калия может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на выведение лития, лозартан может снижать выведение лития, поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.

НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Вследствие этого антигипертензивный эффект АРА II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен при одновременном применении с НПВП, в т.ч. с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в т.ч. принимающих диуретики), получающих терапию НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, одновременное применение АРА II или ингибиторов АПФ может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно обратимы, поэтому одновременное применение данных лекарственных средств должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно препарат Лозап АМ и другие лекарственные средства, влияющие на РААС.

Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Амлодипин

Данные исследований in vitro

Данные исследований in vitro показали, что амлодипин не влияет на связывание дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина с белками плазмы крови.

Циметидин

Одновременное применение амлодипина и циметидина не влияет на фармакокинетику амлодипина.

Грейпфрутовый сок

Одновременный прием 240 мл грейпфрутового сока с однократным приемом внутрь амлодипина в дозе 10 мг у здоровых добровольцев не оказывал существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Антациды, содержащие магния или алюминия гидроксид

Одновременный прием антацида, содержащего магния или алюминия гидроксид, с однократной дозой амлодипина не оказывал существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг у пациентов с артериальной гипертензией не оказывал влияния на фармакокинетику амлодипина. При приеме амлодипина одновременно с силденафилом каждый из препаратов независимо оказывал свое антигипертензивное действие.

Аторвастатин

Одновременный многократный прием амлодипина в дозе 10 мг с аторвастатином в дозе 80 мг не приводил к существенным изменениям равновесных фармакокинетических параметров аторвастатина.

Симвастатин

Одновременный многократный прием амлодипина в дозе 10 мг с симвастатином в дозе 80 мг приводил к увеличению на 77% экспозиции симвастатина по сравнению с применением симвастатина в монотерапии. Доза симвастатина при одновременном применении с амлодипином не должна превышать 20 мг 1 раз/сут.

Такролимус

При одновременном применении с амлодипином существует риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Циклоспорин

В проспективном исследовании у пациентов после трансплантации почки на фоне применения амлодипина наблюдалось увеличение минимальной концентрации циклоспорина в крови в среднем на 40%. Одновременное применение амлодипина с циклоспорином может увеличивать концентрацию циклоспорина. Следует контролировать минимальную концентрацию циклоспорина при одновременном применении с препаратом Лозап АМ, поскольку он содержит амлодипин.

Дантролен

При в/в введении дантролена на фоне терапии амлодипином возможны коллапс, аритмия, снижение силы сердечных сокращений и гиперкалиемия.

Дигоксин

Одновременный прием амлодипина и дигоксина не приводил к изменению концентрации дигоксина в крови или почечного клиренса дигоксина у здоровых добровольцев.

Этанол (спирт)

Однократный и многократный прием амлодипина в дозе 10 мг не оказывал существенного влияния на фармакокинетику этанола.

Варфарин

Одновременный прием амлодипина и варфарина не влияет на увеличение протромбинового времени в ответ на применение варфарина.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

У пожилых пациентов с артериальной гипертензией одновременное применение дилтиазема в суточной дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг приводило к увеличению AUC амлодипина в 1.6 раза. У здоровых добровольцев одновременное применение эритромицина и амлодипина существенно не влияет на AUC амлодипина, но у пожилых пациентов изменение экспозиции амлодипина может быть более ярко выражено. Тем не менее, сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут в большей степени повышать концентрацию амлодипина в плазме крови. При одновременном применении амлодипина и ингибиторов изофермента CYP3A4 следует регулярно контролировать симптомы артериальной гипотензии и отеки.

Кларитромицин (ингибитор изофермента CYP3A4)

У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинированную терапию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Индукторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина может варьировать. Необходимо контролировать АД, следует рассмотреть возможность коррекции дозы амлодипина во время и после одновременного приема, особенно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного).

Как и в случае с прочими антипсихотическими препаратами, следует соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Рисполепт с препаратами, увеличивающими интервал QT, например, с антиаритмическими средствами Iа класса (хинидин, дизопирамид, прокаинамид и др.), III класса (амиодарон, соталол и др.), трициклическими антидепрессантами (амитриптилин и др.), тетрациклическими антидепрессантами (мапротилин и др.), некоторыми антигистаминными препаратами, прочими антипсихотическими средствами, некоторыми противомалярийными препаратами (хинин, мефлохин и др.), препаратами, вызывающими электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия), брадикардию или ингибируют печеночный метаболизм рисперидона. Данный перечень не является исчерпывающим.

Влияние препарата Рисполепт на другие лекарственные препараты

Рисполепт следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами и веществами центрального действия, особенно с этанолом, опиатами, антигистаминными препаратами и бензодиазепинами из-за повышенного риска седативного эффекта.

Рисполепт может снижать эффективность леводопы и других агонистов допамина. В случае если необходим прием данной комбинации, особенно в терминальной стадии болезни Паркинсона, следует назначать наименьшую эффективную дозу каждого из препаратов.

При применении рисперидона совместно с антигипертензивными препаратами в постмаркетинговом периоде наблюдалась клинически значимая артериальная гипотензия.

Рисперидон не оказывает клинически значимого действия на фармакокинетику лития, вальпроата, дигоксина или топирамата.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Рисполепт

При использовании карбамазепина отмечалось снижение концентрации активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме. Аналогичные эффекты могут наблюдаться при использовании других индукторов печеночных ферментов и P-гликопротеина (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал). При назначении и после отмены карбамазепина или других индукторов печеночных ферментов и P-гликопротеина следует скорректировать дозу препарата Рисполепт .

Флуоксетин и пароксетин, являющиеся ингибиторами изофермента CYP 2D6, увеличивают концентрацию рисперидона в плазме, в меньшей степени концентрацию активной антипсихотической фракции. Предполагается, что другие ингибиторы изофермента CYP2D6 (например, хинидин) влияют на концентрацию рисперидона таким же образом. При назначении и после отмены флуоксетина или пароксетина следует скорректировать дозу препарата Рисполепт .

Верапамил, являющийся ингибитором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, увеличивает концентрацию рисперидона в плазме.

Галантамин и донепезил не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику рисперидона и его активных антипсихотических фракций.

Фенотиазины, трициклические антидепрессанты и некоторые бета-адреноблокаторы могут повышать концентрации рисперидона в плазме, однако это не влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции.

Амитриптилин не влияет на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Циметидин и ранитидин увеличивают биодоступность рисперидона, но в минимальной степени влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции.

Эритромицин, ингибитор изофермента CYP3A4, не влияет на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Совместное применение психостимуляторов (например, метилфенидата) и препарата Рисполепт у детей не изменяет фармакокинетические параметры и эффективность рисперидона.

Не рекомендуется применять рисперидон совместно с палиперидоном ввиду того, что палиперидон является активным метаболитом рисперидона, и применение такой комбинации может привести к увеличению концентрации активной антипсихотической фракции.

Препарат Лозап АМ

Данных о передозировке препарата нет. Описаны передозировки амлодипина и лозартана.

Лозартан

Симптомы: сведения о передозировке ограничены. Наиболее вероятное проявление передозировки - выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение: симптоматическая терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Амлодипин

Симптомы: передозировка может приводить к избыточной периферической вазодилатации с выраженным снижением АД и возможным развитием рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженном и длительном системном гипотензивном эффекте вплоть до шока с летальным исходом.

Лечение: при необходимости показано промывание желудка. Прием активированного угля здоровыми добровольцами непосредственно в течение 2 ч после приема внутрь 10 мг амлодипина приводил к снижению всасывания последнего. В случае значительной передозировки амлодипина необходимо активно следить за гемодинамическими и показателями дыхания. Необходимо частое измерение АД. При возникновении артериальной гипотензии необходимо обеспечить поддержку гемодинамики, включая возвышенное положение конечностей и адекватное введение жидкостей. Если артериальная гипотензия остается резистентной к данным консервативным мерам, следует рассмотреть вопрос о введении сосудосуживающих лекарственных средств (например, фенилэфрина) с учетом ОЦК и диуреза. Для устранения блокады кальциевых каналов эффективно в/в введение кальция глюконата. Поскольку амлодипин хорошо связывается с белками плазмы крови, проведение процедуры гемодиализа неэффективно.

Симптомы: в целом, наблюдаемые симптомы передозировки представляли собой уже известные фармакологические эффекты рисперидона в усиленной форме: сонливость, седация, тахикардия, артериальная гипотензия, экстрапирамидные симптомы. Наблюдалось удлинение интервала QT и судороги. Двунаправленная желудочковая тахикардия отмечалась в совместном приеме повышенной дозы рисперидона и пароксетина.

В случае острой передозировки должна быть рассмотрена возможность передозировки от приема нескольких препаратов.

Лечение: следует добиться и поддерживать свободную проходимость дыхательных путей для обеспечения адекватного снабжения кислородом и вентиляции. Промывание желудка (после интубации, если больной без сознания) и прием активированного угля вместе со слабительным следует проводить только в том случае, если препарат был принят не более одного часа назад. Следует немедленно начать мониторирование ЭКГ для выявления возможных аритмий.

Специфичного антидота не существует, должна проводиться соответствующая симптоматическая терапия. Артериальную гипотонию и сосудистый коллапс следует устранять внутривенными инфузиями жидкости и/или симпатомиметическими препаратами. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические препараты. Постоянное медицинское наблюдение и мониторирование следует продолжать до исчезновения симптомов интоксикации.