Лозап АМ и Роферон-А

• артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

• новообразования лимфатической системы и системы кроветворения: волосатоклеточный лейкоз; миеломная болезнь, кожная Т-клеточная лимфома, Ph-положительный хронический миелолейкоз, тромбоцитоз при миелопролиферативных заболеваниях, неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности (в виде адъювантной терапии к химиотерапии (с/без лучевой терапии));
• солидные опухоли: саркома Капоши у больных СПИД без анамнестических указаний на оппортунистические инфекции, распространенная почечноклеточная карцинома, метастатическая злокачественная меланома, меланома после хирургической резекции при отсутствии поражения лимфоузлов и отдаленных метастазов;
• вирусные заболевания: хронический активный гепатит B у пациентов, имеющих маркеры вирусной репликации, то есть положительных по HBV-ДНК, ДНК-полимеразе или HBeAgи повышение активности АЛТ (АлАТ) без признаков печеночной декомпенсации (класс А по Чайлд-Пью);
• хронический активный гепатит С у взрослых, имеющих антитела к вирусу гепатита С или HCV РНК в сыворотке и повышение активности АЛТ (АЛТ) без признаков печеночной декомпенсации (класс А по Чайлд-Пью); при лечении хронического гепатита С оптимальной является комбинация препарата Роферон-А и рибавирина; Роферон-А в комбинации с рибавирином показан как ранее не получавшим терапию пациентам, так и тем, кто ранее отвечал на терапию интерфероном альфа и затем имевшим рецидив заболевания после отмены терапии;
• остроконечные кондиломы.

Препарат Лозап АМ принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством воды.

Препарат Лозап АМ можно принимать в комбинации с другими гипотензивными средствами. Пациенты, которые не достигли адекватного контроля АД при применении лозартана или амлодипина в монотерапии, могут перейти на комбинированную терапию препаратом Лозап АМ.

Рекомендуемая доза составляет 1 таб. 1 раз/сут.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 5 мг+100 мг 1 раз/сут.

Препарат Лозап АМ в дозе 5 мг+50 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении амлодипина в дозе 5 мг или лозартана в дозе 50 мг в монотерапии.

Препарат Лозап АМ в лозе 5 мг+100 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении лозартана в дозе 100 мг или препарата Лозап АМ в дозе 5 мг+50 мг.

Пациенты, получающие комбинированную терапию амлодипином и лозартаном в виде отдельных лекарственных препаратов, могут перейти на прием комбинированного препарата Лозап АМ (фиксированная комбинация доз, содержащая те же дозы амлодипина и лозартана) для повышения приверженности к терапии.

У пациентов с нарушением функции почек (КК 20-50 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренным нарушением функции почек применение препарата не рекомендуется. Применение препарата Лозап АМ противопоказано у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе.

При терапевтической необходимости применения препарата Лозап АМ у пациентов со сниженным ОЦК, пациентов с нарушением функции печени или пожилых пациентов следует провести индивидуальный подбор доз действующих веществ (амлодипина и лозартана) до начала применения комбинированного препарата с фиксированными дозами действующих веществ.

У пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих лечение диуретиками в высоких дозах) рекомендуемая начальная доза лозартана составляет 25 мг 1 раз/сут. Поскольку у препарата Лозап АМ отсутствует дозировка, содержащая лозартан 25 мг, следует назначать монотерапию лозартаном.

Применение препарата Лозап АМ не рекомендуется у пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, которым требуется назначение лозартана в низких дозах (т.е. 25 мг 1 раз/сут). Не изучены рекомендованные дозы амлодипина у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Противопоказано применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

У пациентов пожилого возраста из-за сниженного клиренса терапию амлодипином обычно рекомендуется начинать с дозы 2.5 мг 1 раз/сут. Поскольку у препарата Лозап АМ отсутствует дозировка, содержащая амлодипин 2.5 мг, следует назначать монотерапию амлодипином.

Поскольку эффективность и безопасность применения препарата Лозап АМ у пациентов в возрасте до 18 лет не изучены, применение препарата у данной группы пациентов противопоказано.

Роферон -А вводят п/к.

При волосатоклеточном лейкозе Роферон -А назначают в начальной дозе 3 млн.МЕ/сут п/к, ежедневно, в течение 16-24 недель. При непереносимости суточную дозу уменьшают до 1.5 млн.МЕ и/или снижают кратность введения до 3 раз в неделю.

Поддерживающая доза составляет 3 млн.МЕ 3 раза в неделю п/к. При непереносимости дозу уменьшают до 1.5 млн.МЕ 3 раза в неделю.

Применение препарата Роферон -А продолжают 6 мес, после чего врач должен решить, следует ли продолжать терапию (при наличии положительного эффекта) или прекратить ее (при его отсутствии). Максимальная продолжительность лечения - 20 мес.

При миеломной болезни препарат назначают по 3 млн.МЕ 3 раза в неделю п/к. В зависимости от индивидуальной переносимости дозу можно еженедельно увеличивать до достижения максимально переносимой дозы (9-18 млн.МЕ) 3 раза в неделю.

Лечение по этой схеме продолжают в течение длительного времени при отсутствии прогрессирования заболевания и выраженной непереносимости препарата.

При кожной Т-клеточной лимфоме Роферон -А может оказывать эффект у пациентов с прогрессирующей формой заболевания, в т.ч. рефрактерных к традиционной терапии или не подходящих для ее проведения.

Пациентам в возрасте 18 лет и старше препарат вводят в течение 12 недель, постепенно увеличивая суточную дозу с 3 млн.МЕ до 18 млн.МЕ по следующей схеме: 1-3 день - 3 млн.МЕ/сут, 4-6 день - 9 млн.МЕ/сут, 7-84 день - 18 млн.МЕ/сут.

Поддерживающее лечение проводят максимально переносимой пациентом дозой, но не превышающей 18 млн.МЕ, в виде п/к инъекций 3 раза в неделю.

Продолжительность лечения до оценки эффективности составляет не менее 8 недель, предпочтительно - 12 недель; при наличии положительного эффекта лечение продолжают, при его отсутствии - прекращают. Максимальная продолжительность лечения - 40 мес. У больных, положительно реагирующих на лечение, его надо продолжать не менее 12 мес, чтобы максимально увеличить вероятность достижения полной ремиссии и повысить вероятность длительной ремиссии.

Частичная ремиссия наблюдается обычно в пределах 3 мес лечения, полная - в пределах 6 мес, хотя иногда для достижения наилучшего эффекта требуется 12 мес терапии.

При хроническом миелолейкозе пациентам в возрасте 18 лет и старше препарат вводят в течение 8-12 недель, постепенно увеличивая дозу по следующей схеме: 1-3 день - 3 млн.МЕ/сут, 4-6 день - 6 млн.МЕ/сут, 7-84 день - 9 млн.МЕ/сут.

Лечение следует продолжать не менее 8 недель, предпочтительно - 12 недель; при наличии положительного эффекта лечение продолжают до достижения полной гематологической ремиссии, но не более 18 мес. При отсутствии динамики гематологических показателей терапию прекращают. Всем пациентам с полной гематологической ремиссией следует продолжать лечение препаратом в дозе 9 млн.МЕ/сут (оптимальная доза) ежедневно, или 9 млн.МЕ 3 раза в неделю (минимальная доза), до достижения цитогенетической ремиссии в максимально коротокий срок. Имеются наблюдения цитогенетических ремиссий длительностью 2 года после начала лечения.

Эффективность, безопасность и оптимальные дозы Роферона-А для детей с хроническим миелолейкозом не установлены.

В отличие от цитотоксической химиотерапии интерферон альфа-2а может привести к стабильной цитогенетической ремиссии, продолжающейся более 40 мес.

Роферон -А за несколько дней снижает число тромбоцитов, уменьшает частоту сопутствующих тромбогеморрагических осложнений и не обладает лейкозогенным потенциалом.

При тромбоцитозе при миелопролиферативных заболеваниях (кроме хронического миелолейкоза) препарат назначают в 1-3 день - 3 млн.МЕ/сут ежедневно; 4-30 день - 6 млн.МЕ/сут ежедневно. Поддерживающая доза составляет 1-3 млн.МЕ 2-3 раза в неделю. Каждому больному следует индивидуально подбирать максимально переносимую дозу.

При неходжкинской лимфоме низкой степени злокачественности препарат назначают в качестве поддерживающей терапии после стандартной химиотерапии (с лучевой терапией или без нее) в дозе 3 млн.МЕ п/к 3 раза/нед. в течение не менее 12 мес. Лечение Рофероном-А следует начинать как можно раньше при улучшении состояния больного, обычно через 4-6 недель после химио- и лучевой терапии.

Роферон -А можно также назначать одновременно с традиционными схемами химиотерапии (например, с комбинацией циклофосфамида, преднизолона, винкристина и доксорубицина) по 6 млн.МЕ/м² поверхности тела п/к с 22 по 26 день каждого 28-дневного цикла. В таком случае лечение Рофероном-А можно начинать одновременно с химиотерапией.

Роферон -А, назначенный дополнительно к химиотерапии (с лучевой терапией или без нее), удлиняет безрецидивную выживаемость и выживаемость без прогрессирования.

При саркоме Капоши у больных СПИД вероятность того, что больные с саркомой Капоши и СПИД положительно отреагируют на терапию выше в том случае, если в анамнезе у них нет оппортунистических инфекций, симптомов группы В (снижение массы тела более 10%, температура выше 38°С при отсутствии известного очага инфекции, ночная потливость), а исходное число Т4-лимфоцитов превышает 200/мкл.

Пациентам в возрасте 18 лет и старше препарат назначают в начальной дозе 3 млн.МЕ/сут ежедневно в течение 10-12 недель, постепенно повышая суточную дозу до 18 млн.МЕ/сут ежедневно, а по возможности - до 36 млн.МЕ/сут ежедневно по следующей схеме: 1-3 день - 3 млн.МЕ/сут ежедневно, 4-6 день - 9 млн.МЕ/сут ежедневно, 7-9 день - 18 млн.МЕ/сут ежедневно, при переносимости увеличивая дозу на 10-84 день до 36 млн.МЕ/сут ежедневно.

Поддерживающая доза - максимально переносимая доза, но не более 36 млн.МЕ/сут, 3 раза/нед.

Продолжительность лечения до оценки реакции на терапию должна составлять не менее 10 недель, предпочтительно - 12 недель. При наличии положительного эффекта терапию продолжают, при его отсутствии - прекращают. Для определения реакции на лечение следует документировать динамику опухоли. Обычно эффект проявляется через 3 мес лечения. Максимальная продолжительность лечения составила 20 мес. При наличии эффекта лечение следует продолжать, по крайней мере, до исчезновения опухоли. После прекращения терапии Рофероном-А саркома Капоши часто рецидивирует.

При распространенной почечно-клеточной карциноме у больных с рецидивом опухоли или метастазами наилучший терапевтический эффект наблюдается при назначении Роферона-А в высоких дозах (36 млн.МЕ/сут) в качестве монотерапии или в умеренных дозах (18 млн.МЕ 3 раза в неделю) в комбинации с винбластином, по сравнению с монотерапией умеренными дозами 3 раза в неделю. Продолжительность ответа и выживаемость при монотерапии Рофероном-А или комбинированной терапии Рофероном-А с винбластином схожи. У больных, получавших Роферон -А (2 млн.МЕ/м²/сут) в невысоких дозах, лечение было неэффективным. Сочетание Роферона-А с винбластином приводит лишь к небольшому увеличению частоты легкой и умеренной лейкопении и гранулоцитопении по сравнению с монотерапией.

При монотерапии Роферон -А назначают в начальной дозе 3 млн.МЕ/сут с постепенным повышением дозы в течение 8-12 недель до 18 млн.МЕ/сут, а по возможности - до 36 млн.МЕ/сут, по следующей схеме: 1-3 день - 3 млн.МЕ/сут, 4-6 день - 9 млн.МЕ/сут, 7-9 день - 18 млн.МЕ/сут, при переносимости увеличивая дозу на 10-84 день до 36 млн.МЕ/сут.

Для поддерживающей терапии Роферон -А вводят в максимальной дозе, переносимой больным, но не более 36 млн.МЕ/сут 3 раза/нед.

Продолжительность лечения составляет не менее 8 недель, предпочтительно - 12 недель. При наличии положительного эффекта терапию продолжают, при его отсутствии - прекращают. Максимальная продолжительность лечения - 16 мес.

При комбинированной терапии c винбластином Роферон -А назначают в первую неделю в дозе 3 млн.МЕ 3 раза в неделю, во вторую неделю - 9 млн.МЕ 3 раза в неделю, затем - 18 млн.МЕ 3 раза в неделю (в случае непереносимости дозу можно уменьшить до 9 млн.МЕ 3 раза в неделю). В течение этого периода винбластин следует вводить в/в согласно инструкции по применению препарата в дозе 100 мкг/кг массы тела 1 раз в 3 недели. Продолжительность лечения составляет не менее 3 мес, максимум до 12 мес или до начала прогрессирования заболевания. В случае полной ремиссии лечение можно прекратить через 3 мес после ее наступления.

При метастатической меланоме Роферон -А назначают в дозе 18 млн.МЕ п/к 3 раза в неделю или в максимально переносимой дозе в течение 12 недель. Продолжительность лечения до оценки эффективности терапии предпочтительно - не менее 12 недель. При наличии положительного эффекта терапию продолжают, при его отсутствии - прекращают. Максимальная продолжительность лечения - 24 мес. У больных с распространенной злокачественной меланомой лечение Рофероном-А приводило к объективной регрессии опухолей кожной и висцеральной локализации.

При меланоме после хирургической резекции адъювантная терапия малыми дозами Роферона-А увеличивает продолжительность времени без рецидива заболевания у больных без поражения лимфоузлов и отдаленных метастазов после резекции меланомы (толщина опухоли более 1.5 мм). Лечение должно быть начато не позднее, чем через 6 недель после операции. Доза составляет 3 млн. МЕ 3 раза/нед. Продолжительность лечения – 18 мес.

При хроническом вирусном гепатите В Роферон -А назначают по 4.5-9 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4-6 мес. Дальнейшую коррекцию дозы проводят в зависимости от переносимости препарата. При отсутствии улучшения через 3-4 мес следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии.

При хроническом вирусном гепатите В у детей в возрасте 3 лет и старше применение дозы 7.5 млн.МЕ/м² поверхности тела безопасно и эффективно.

При хроническом гепатите С эффективность Роферона-А повышается, если его назначают в комбинации с рибавирином. При проведении комбинированной терапии у ранее нелеченных больных Роферон -А назначают по 3 млн.МЕ 3 раза в неделю в течение не менее 6 мес. Рибавирин назначают в дозе, указанной в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

При проведении комбинированной терапии при рецидиве заболевания у взрослых, у которых предшествующая монотерапия интерфероном альфа дала временный эффект, Роферон -А назначают по 4.5 млн.МЕ 3 раза в неделю в течение 6 мес. Рибавирин назначают в дозе, указанной в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Стандартная продолжительность терапии пациентов с хроническим гепатитом С зависит от генотипа вируса и составляет 6-12 мес.

Монотерапия Рофероном-А проводится при непереносимости рибавирина и/или при наличии противопоказаний к его приему. Доза Роферона-А составляет 3-6 млн.МЕ 3 раза в неделю в течение 6-12 мес. Если через 3 мес лечения уровень АЛТ в сыворотке не нормализуется, терапию следует прекратить. При переносимости и при частичном или полном ответе на терапию Рофероном-А, но при рецидиве заболевания после его отмены, возможен эффект от повторной терапии Рофероном-А в той же или более высокой дозе.

При остроконечных кондиломах Роферон -А назначают п/к по 1-3 млн.МЕ 3 раза в неделю в течение 1-2 мес.

Правила обращения с препаратом

Многодозовые картриджи (18 млн.МЕ в 0.6 мл) предназначены для использования только одним пациентом. Они применяются только в шприц-ручке Роферон -Пен. Вместе со шприц-ручкой и картриджем должны применяться иглы Пенфайн. Для каждой инъекции следует брать новую стерильную иглу. Картриджи с Рофероном-А следует использовать в течение 30 дней после первой инъекции. После каждой инъекции шприц-ручку Роферон -Пен со вставленным картриджем следует хранить в холодильнике, в защищенном от света месте, однако при необходимости ее можно хранить и при комнатной температуре (до 25°С) в течение 28 дней.

Дату первого использования картриджа следует отметить на стикере, поставляемым вместе с картриджем, и наклеить стикер на коробку со шприц-ручкой. Подробная инструкция по использованию Роферон -Пен вложена в упаковку со шприц-ручкой.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• шок (включая кардиогенный шок);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, тяжелый аортальный стеноз);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• применение у пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 20 мл/мин) или пациентов, находящихся на гемодиализе;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью следует назначать препарат при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки; гиперкалиемии; состоянии после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); аортальном или митральном стенозе; гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; сердечной недостаточности с сопутствующими тяжелыми нарушениями функции почек; тяжелой сердечной недостаточности (III-IV ФК по классификации NYHA); сердечной недостаточности с угрожающими жизни аритмиями; ИБС; цереброваскулярных заболеваниях; первичном гиперальдостеронизме; ангионевротическом отеке в анамнезе; печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); нестабильной стенокардии или инфаркте миокарда; синдроме слабости синусового узла; артериальной гипотензии; одновременном применении с ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4; нарушениях водно-электролитного баланса; почечной недостаточности; пациентам со сниженным ОЦК (например, получающим лечение большими дозами диуретиков) - может возникать симптоматическая артериальная гипотензия.

• повышенная чувствительность к рекомбинантному интерферону альфа-2а или любому компоненту препарата;
• имеющиеся или перенесенные тяжелые заболевания сердца (указания на прямое кардиотоксическое действие препарата отсутствуют, однако существует вероятность, что острые, самостоятельно исчезающие токсические эффекты (например, повышение температуры, озноб), часто сопровождающие лечение препаратом Роферон-А, могут вызывать обострение имеющихся заболеваний сердца);
• тяжелые нарушения функции почек, печени, миелоидного ростка кроветворения;
• судорожные расстройства и/или другие нарушения функции ЦНС;
• хронический гепатит с выраженной декомпенсацией;
• хронический гепатит у больных, получающих или недавно получивших иммунодепрессанты, за исключением кратковременного лечения стероидами;
• хронический миелолейкоз, если больной имеет HLA-идентичного родственника и ему предстоит или возможна аллогенная трансплантация костного мозга в ближайшем будущем;
• детский возраст до 3 лет (в качестве консерванта содержит бензиловый спирт, который, по имеющимся сообщениям, может приводить к стойким нарушениям в нервно-психической сфере и полиорганной недостаточности);
• беременность при проведении комбинированной терапии с рибавирином (см. также инструкцию по медицинскому применению для рибавирина).

Лозап АМ

Безопасность препарата Лозап АМ была оценена в клинических исследованиях в течение 8 недель с участием 646 пациентов с артериальной гипертензией, из них 325 пациентов принимали комбинированную терапию амлодипин+лозартан. В ходе клинических исследований наблюдались следующие нежелательные явления, которые оценивались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом препарата (частые ≥1% и <10%; нечастые ≥0.1% и <1%).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - дискомфорт в области живота, диспепсия, тошнота, рефлюкс-эзофагит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожный зуд (генерализованный), крапивница (генерализованная).

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: нечасто - "приливы" крови к коже лица, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - поллакиурия.

Общие расстройства: нечасто - слабость, дискомфорт в области груди, боль в груди, чувство быстрого насыщения, периферические отеки.

Следующие нежелательные явления наблюдались при применении действующих веществ, входящих в состав препарата Лозап АМ, в монотерапии.

Лозартан

Поскольку клинические исследования проводятся при различных условиях, частоту нежелательных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях одного препарата, невозможно напрямую сравнивать с частотой нежелательных реакций, наблюдаемой в клинических исследованиях другого препарата, и она не может отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

В целом лозартан хорошо переносится пациентами с артериальной гипертензией. Нежелательные явления носят легкий и преходящий характер и не требуют отмены терапии. Суммарная частота нежелательных явлений при приеме лозартана сопоставима с данным показателем при приеме плацебо. В контролируемых клинических исследованиях частота отмены терапии по причине клинически выраженных нежелательных явлений составила 2.3% в группе пациентов, принимавших лозартан, и 3.7% в группе пациентов, принимавших плацебо. В контролируемых клинических исследованиях лозартана у пациентов с артериальной гипертензией единственной нежелательной реакцией, связанной с лечением и наблюдаемой чаще, чем при приеме плацебо, было головокружение, наблюдавшееся в группах лечения лозартаном с частотой 1% и более. Кроме этого, менее чем у 1% пациентов наблюдались дозозависимые ортостатические реакции. Редко (≥0.01% и <0.1% случаев) сообщалось о возникновении кожной сыпи, но частота ее возникновения была меньше, чем при приеме плацебо.

В ходе двойных слепых контролируемых клинических исследований у ≥1% пациентов с артериальной гипертензией наблюдались следующие нежелательные явления на фоне приема лозартана (n=2085) или плацебо (n=535) вне зависимости от их связи с лечением.

Общие расстройства: боль в области желудка 1.7% (плацебо 1.7%); слабость и повышенная утомляемость 3.8% (3.9%); боль в груди 1.1% (2.6%); периферические отеки 1.7% (1.9%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения 1.0% (плацебо 0.4%); тахикардия 1.0% (1.7%).

Со стороны пищеварительной системы: диарея 1.9% (плацебо 1.9%); диспепсия 1.1% (1.5%); тошнота 1.8% (2.8%).

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине 1.6% (плацебо 1.1%); мышечные спазмы 1.0% (1.1%).

Со стороны нервной системы: головокружение 4.1% (плацебо 2.4%); головная боль 14.1% (17.2%); бессонница 1.1% (0.7%).

Со стороны дыхательной системы: кашель 3.1% (плацебо 2.6%); отек слизистой оболочки полости носа 1.3% (1.1%); фарингит 1.5% (2.6%); синусит 1.0% (1.3%); инфекции верхних дыхательных путей 6.5% (5.6%).

Контролируемые клинические исследования показали, что лозартан в основном хорошо переносится пациентами с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка. Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с приемом лозартана, были системное и несистемное головокружение, астения/слабость.

В данном исследовании у пациентов без сахарного диабета в анамнезе частота новых случаев сахарного диабета была ниже при применении лозартана по сравнению с применением атенолола (р <0.001). Поскольку в данном исследовании не было группы пациентов, принимавших плацебо, неизвестно является ли это положительным эффектом лозартана или нежелательным явлением атенолола.

Контролируемые клинические исследования показали, что лозартан в основном хорошо переносится пациентами с сахарным диабетом 2 типа и протеинурией. Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с приемом лозартана, были головокружение, астения/слабость, выраженное снижение АД и гиперкалиемия (см. раздел "Особые указания").

Следующие нежелательные реакции наблюдались в клинической практике в пострегистрационном периоде.

Реакции гиперчувствительности: у пациентов, принимавших лозартан, редко наблюдали анафилактические реакции, ангионевротический отек с вовлечением гортани и глотки, вызывающие обструкцию дыхательных путей, и/или ангионевротический отек лица, губ, глотки и/или языка. У некоторых из этих пациентов в анамнезе были указания на перенесенный ангионевротический отек при приеме других лекарственных средств, включая ингибиторы АПФ. Редко сообщалось о возникновении васкулита, включая пурпуру Шенлейна-Геноха.

Со стороны пищеварительной системы: гепатит (редко), нарушение функции печени, рвота.

Общие расстройства: ощущение общего дискомфорта.

Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения (редко).

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны нервной системы: мигрень, дисгевзия.

Со стороны половых органов и молочной железы: эректильная дисфункция/импотенция.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны кожных покровов: крапивница, кожный зуд, покраснение кожи, фотосенсибилизация.

Амлодипина безилат

Поскольку клинические исследования проводятся при различных условиях, частоту нежелательных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях одного препарата, невозможно напрямую сравнивать с частотой нежелательных реакций, наблюдаемой в клинических исследованиях другого препарата, и она не может отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

Безопасность применения амлодипина безилата была оценена в клинических исследованиях с участием более чем 11 000 пациентов. В целом лечение амлодипина безилатом в дозе до 10 мг 1 раз/сут переносилось хорошо. Большинство из наблюдавшихся во время терапии амлодипина безилатом нежелательных явлений были легкой или средней степени тяжести. В контролируемых клинических исследованиях, непосредственно сравнивающих терапию амлодипина безилатом в дозе до 10 мг 1 раз/сут с плацебо, отмена терапии амлодипина безилатом в связи с нежелательными явлениями потребовалась только у 1.5% пациентов, что достоверно не отличается от группы плацебо (около 1%). Наиболее частыми (≥1% и <10%) нежелательными явлениями являются головная боль и отек.

Наблюдалась следующая частота (%) дозозависимых нежелательных явлений:

Другие нежелательные явления, которые наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях более чем у 1% пациентов и не имели четкой связи с дозой:

Некоторые нежелательные явления, по-видимому, связанные с приемом амлодипина безилата и его дозой, чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин:

Следующие нежелательные явления часто (≥0.1% и <1%) наблюдались у пациентов в контролируемых клинических исследованиях или в условиях открытых исследований или в пострегистрационном периоде применения, когда причинно-следственная связь неизвестна (указаны с целью информирования о возможной причинно-следственной связи):

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), брадикардия, боль в груди, выраженное снижение АД, ишемические нарушения периферических сосудов, обморок, тахикардия, постуральное головокружение, постуральная гипотензия, васкулит.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: гипестезия, периферическая невропатия, парестезия, тремор, вертиго.

Со стороны вегетативной нервной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, повышенное потоотделение.

Нарушения психики: сексуальная дисфункция (у мужчин* и женщин), бессонница, повышенная возбудимость, депрессия, необычные сновидения, тревога, деперсонализация.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазу, звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы: одышка*, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, запор, диспепсия*, дисфагия, диарея, метеоризм, панкреатит, рвота, гиперплазия десен.

Со стороны мочевыделительной системы: учащенное мочеиспускание, нарушение мочеиспускания, никтурия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, мышечные судороги*, миалгия.

Со стороны кожных покровов: ангионевротический отек, многоформная эритема, кожный зуд*, кожная сыпь*, эритематозная сыпь, макуло-папулезная сыпь.

Со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия, жажда.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.

Общие расстройства: аллергическая реакция, астения*, боль в спине, "приливы" крови к коже лица, недомогание, боль, ригидность, повышение массы тела, снижение массы тела.

*Данные нежелательные явления наблюдались менее чем у 1% в плацебо-контролируемых исследованиях; но их частота была от 1% до 2% во всех исследованиях с многократным применением амлодипина.

Следующие нежелательные явления наблюдались очень редко (<0.1%): сердечная недостаточность, нарушения ритма, экстрасистолия, депигментация кожи, крапивница, сухость кожных покровов, алопеция, дерматит, мышечная слабость, мышечное подергивание, атаксия, повышение АД, мигрень, понижение температуры и влажность кожных покровов, апатия, ажитация, амнезия, гастрит, повышение аппетита, частый неоформленный стул, кашель, ринит, дизурия, полиурия, паросмия, нарушение вкуса, нарушение аккомодации и ксерофтальмия.

Другие нежелательные явления наблюдались спорадически, и невозможно установить причинно-следственную связь с приемом лекарственных средств или сопутствующими заболеваниями, такими как инфаркт миокарда и стенокардия.

Следующие нежелательные явления также наблюдались в пострегистрационном периоде наблюдения. Поскольку данные нежелательные реакции были получены добровольно от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно установить их частоту или установить причинно-следственную связь с приемом лекарственного средства. Нежелательное явление, которое наблюдалось редко в пострегистрационном периоде наблюдения без установленной причинно-следственной связи: гинекомастия. В пострегистрационном периоде наблюдения при приеме амлодипина безилата наблюдались желтуха и повышение активности печеночных ферментов (большей частью обусловленных холестазом или гепатитом), в некоторых случаях достаточно тяжелые и требующие госпитализации, токсический эпидермальный некролиз (частоту возникновения установить невозможно).

Амлодипина безилат безопасно применялся у пациентов с ХОБЛ, компенсированной хронической сердечной недостаточностью, заболеванием коронарных артерий, заболеванием периферических артерий, сахарным диабетом и нарушением липидного профиля.

Лабораторные показатели

Препарат Лозап АМ

У некоторых пациентов через 8 недель одновременного приема амлодипина и лозартана наблюдалось урежение сердцебиения, но оно не было клинически значимым.

У некоторых пациентов наблюдалось повышение креатинина в крови и повышение активности печеночных ферментов, однако специфический лабораторный контроль не требуется.

Лозартан

При проведении контролируемых клинических исследований у пациентов с артериальной гипертензией клинически значимые изменения основных лабораторных показателей редко были связаны с приемом лозартана. У 1.5% пациентов наблюдалась гиперкалиемия (калий сыворотки крови более 5.5 мэкв/л). В клиническом исследовании у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией гиперкалиемия развилась у 9.9% пациентов, принимавших лозартан, и у 3.4% пациентов, принимавших плацебо. Повышенная активность АЛТ наблюдалась в редких случаях и обычно возвращалась к норме после отмены терапии.

Амлодипин

Не наблюдалось каких-либо клинически значимых изменений стандартных лабораторных показателей, связанных с терапией амлодипином. Не наблюдалось клинически значимых изменений содержания калия в сыворотке крови, концентрации глюкозы в сыворотке крови, концентрации триглицеридов, общего холестерина, холестерина-ЛПВП, мочевой кислоты, азота мочевины в крови или креатинина.

Нижеприведенные данные о побочных действиях препарата основаны на опыте лечения больных с различными злокачественными заболеваниями, часто рефрактерными к предыдущему лечению и находившимися на поздних стадиях, а также больных хроническим гепатитом В и хроническим гепатитом С.

Клинические исследования

О6щие симптомы.Часто - гриппоподобный синдром (вялость, повышение температуры, озноб, потеря аппетита, мышечные и головные боли, боли в суставах и потливость), потеря веса. Данные острые побочные действия обычно ослабевают или устраняются при одновременном назначении парацетамола, а их выраженность в ходе лечения или при изменении дозы препарата Роферон-А имеет тенденцию к уменьшению, хотя при продолжении терапии могут возникнуть сонливость, слабость и вялость.

Желудочно-кишечный тракт. Часто - примерно у двух третей онкологических больных - анорексия, у половины - тошнота. Довольно часто - рвота, изменение вкусовых ощущений, сухость во рту, диарея, а также слабые или умеренные боли в животе. Редко - запоры, метеоризм, усиление перистальтики и изжога, обострение язвенной болезни, желудочно-кишечные кровотечения, не угрожающие жизни, панкреатит.

Изменения функции печени. Иногда - повышение уровня АЛТ, щелочной фосфатазы, ЛДГ и билирубина, которые, как правило, не требуют коррекции дозы. Редко - изменение активности трансаминаз при гепатите В обычно свидетельствует об улучшении клинического состояния больного.

Центральная нервная система. Иногда - системное и несистемное головокружение, ухудшение психического состояния, забывчивость, депрессия, сонливость, спутанность сознания, нарушения поведения (тревога, нервозность) и нарушения сна. Редко - сильная сонливость, судороги, кома, нарушения мозгового кровообращения, временная импотенция, а также суицидальные мысли, попытки суицида и суицид (суицидальное поведение).

Орган зрения. Иногда - нарушение зрения. Редко - ишемическая ретинопатия. Очень редко - ретинопатия, включая кровоизлияния в сетчатку и ватные экссудаты, отек диска зрительного нерва, тромбоз центральной вены и артерии сетчатки, задняя ишемическая нейропатия.

Периферическая нервная система. Иногда - парестезии, онемение конечностей, нейропатия, зуд и тремор.

Сердечно-сосудистая и дыхательная системы. Довольно часто - примерно у одной пятой онкологических больных - транзиторная артериальная гипо- и гипертензия, отеки, цианоз, аритмии, сердцебиение и боли в грудной клетке. Редко - кашель и небольшая одышка, отек легких, пневмония, застойная сердечная недостаточность, остановка сердца и остановка дыхания, инфаркт миокарда. У больных гепатитом В сердечно-сосудистые нарушения наблюдаются очень редко.

Кожа, ее придатки и слизистые оболочки. Довольно часто - у пятой части больных - легкое или умеренное выпадение волос, обратимое после прекращения лечения. Усиленное выпадение волос может продолжаться в течение нескольких недель. Редко - обострение герпетических высыпаний на губах, сыпь, зуд, сухость кожи и слизистых оболочек, выделения из носа и носовые кровотечения.

Почки и мочевыводящие пути. Редко - ухудшение функции почек, острая почечная недостаточность (главным образом, у онкологических больных с такими факторами риска, как заболевания почек и/или одновременное лечение нефротоксическими препаратами), электролитные нарушения, особенно при анорексии или обезвоживании организма, протеинурия, увеличение содержания клеточных элементов в осадке мочи, повышение уровня мочевины, а также креатинина и мочевой кислоты сыворотки крови.

Система кроветворения. Довольно часто - транзиторная лейкопения (редко требующая уменьшения дозы), у больных в состоянии миелосупрессии - тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина. Иногда - тромбоцитопения у больных без миелосупрессии. Редко - уменьшение уровня гемоглобина и гематокрита. Возвращение тяжелых гематологических нарушений к исходному уровню обычно наблюдалось через 7-10 дней после прекращения лечения препаратом Роферон-А. Очень редко идеопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

Прочие. Редко - гипергликемия, сахарный диабет, реакции в месте инъекции, включая очень редко - некроз, аутоиммунная патология (васкулит, артрит, гемолитическая анемия, нарушение функции щитовидной железы, волчаночноподобный синдром). Очень редко - бессимптомная гипокальциемия, саркоидоз, гипертриглицеридмия/гиперлипидемия.

В редких случаях терапия препаратами интерферона альфа, включая Роферон-А, в комбинации с рибавирином ассоциируется с панцитопенией; очень редко – с апластической анемией.

Антитела к интерферону. У некоторых больных после введения препаратов, содержащих гомологичный белок, могут образовываться нейтрализующие активный белок антитела. Поэтому вероятно, что у определенной части больных будут обнаруживаться антитела ко всем интерферонам, как природным, так и рекомбинантным. При некоторых заболеваниях (рак, системная красная волчанка, опоясывающий лишай) антитела к лейкоцитарному интерферону человека могут спонтанно возникать у больных, ранее никогда не получавших интерфероны. Указаний на то, что при каком-либо из клинических показаний наличие таких антител может отрицательно повлиять на реакцию больного на Роферон-А, не имеется.

При проведении комбинированной терапии с рибавирином – см. также побочные действия рибавирина.

Доклиническое изучение. У макак-резусов, которым назначали дозы препарата, значительно превышающие рекомендуемые для клиники, наблюдались транзиторные нарушения менструального цикла, в том числе удлинение периода менструаций.

Постмаркетинговое наблюдение

Как и при применении других интерферонов альфа, у пациентов, получавших Роферон-А, наблюдались случаи отторжения трансплантата.

Препарат Лозап АМ

Результаты двух исследований биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев показали, что препарат Лозап АМ в дозах 5 мг+50 мг и 5 мг+100 мг биоэквивалентен комбинированному применению соответствующих доз амлодипина камзилата и лозартана калия в виде отдельных таблеток.

Амлодипин

Биоэквивалентность амлодипина безилата и амлодипина камзилата оценивалась в рандомизированном слепом перекрестном сравнительном исследовании с участием здоровых добровольцев. Полученные в исследовании результаты показали, что таблетки амлодипина камзилата по 5 мг биоэквивалентны таблеткам амлодипина безилата по 5 мг.

Механизм действия

Препарат Лозап АМ

В состав препарата входят два действующих вещества с дополняющим друг друга механизмом действия для улучшения контроля АД у пациентов с артериальной гипертензией: лозартан калия, антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II), и амлодипин, блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК). Лозартан блокирует сосудосуживающее действие ангиотензина II и стимуляцию последним высвобождения альдостерона путем селективного ингибирования связывания ангиотензина II с рецепторами АТ₁ во многих тканях. Амлодипин является вазодилататором периферических артерий, который действует непосредственно на гладкую мускулатуру сосудов, что приводит к снижению периферического сопротивления сосудов и снижению АД.

Лозартан

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном РААС, а также решающим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с АТ₁-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце), и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. АТ₂-рецепторы - второй тип рецепторов, с которыми связывается ангиотензин II, но его роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы неизвестна.

Лозартан - селективный антагонист АТ₁-рецепторов ангиотензина II, высокоэффективный при приеме внутрь. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от его источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает свойствами агониста.

Лозартан избирательно связывается с AT₁-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ (кининаза II), отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT₁-рецепторов, такие как усиление брадикинин-опосредованных эффектов или развитие отеков (лозартан 1.7%, плацебо 1.9%), не имеют отношения к действию лозартана.

Амлодипин

Амлодипин является дигидропиридиновым антагонистом кальция (антагонист ионов кальция или блокатор медленных каналов), который ингибирует трансмембранный вход ионов кальция в клетки гладких мышц сосудов и кардиомиоциты. Экспериментальные данные позволяют предположить, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми участками связывания на рецепторах медленных кальциевых каналов. Процесс сокращения миокарда и гладких мышц сосудов зависит от трансмембранного входа в клетку внеклеточных ионов кальция через специфические ионные каналы. Амлодипин селективно ингибирует трансмембранный вход кальция, больше воздействуя на клетки гладких мышц сосудов, чем на кардиомиоциты.

In vitro можно обнаружить отрицательный инотропный эффект, однако в исследованиях на интактных животных с применением амлодипина в терапевтических дозах этот эффект не выявлен. Амлодипин не влияет на содержание кальция в сыворотке крови. В пределах физиологического интервала рН амлодипин является ионизированным соединением (рКа=8.6), и его кинетическое взаимодействие с рецептором кальциевого канала характеризуется постепенной ассоциацией и диссоциацией с местом связывания рецептора, что приводит к постепенному развитию эффекта.

Амлодипин является вазодилататором периферических артерий, действующим непосредственно на гладкую, мускулатуру сосудов, что приводит к снижению периферического сопротивления сосудов и снижению АД.

Фармакодинамика

Препарат Лозап АМ

Показано, что препарат эффективно снижает АД. Как лозартан, так и амлодипин снижают АД за счет уменьшения периферического сопротивления. Блокирование входа кальция в клетку и снижение сосудосуживающего эффекта, обусловленного воздействием ангиотензина II, являются взаимодополняющими механизмами.

Лозартан

Лозартан подавляет повышение систолического и диастолического АД при инфузии ангиотензина II. В момент достижения C_max лозартана в плазме крови после приема лозартана в дозе 100 мг вышеуказанный эффект ангиотензина II подавляется приблизительно на 85%, а через 24 ч после однократного и многократного приемов - на 26-39%.

В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению активности ренина плазмы крови (АРП). Увеличение АРП приводит к увеличению концентрации ангиотензина II в плазме крови. При длительном (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2-3-кратное увеличение концентрации ангиотензина II в плазме крови в момент достижения С_max лозартана. У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации ангиотензина II, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Несмотря на это, в процессе лечения антигипертензивный эффект и снижение концентрации альдостерона в плазме крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана АРП и концентрация ангиотензина II снижались в течение 3 суток до значений, наблюдавшихся до начала приема лозартана.

Поскольку лозартан является специфическим антагонистом АТ₁-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) - фермент, который инактивирует брадикинин. Исследование, в котором сравнивались эффекты лозартана в дозах 20 мг и 100 мг с эффектами ингибитора АПФ по влиянию на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Это обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Ингибитор АПФ блокировал ответные реакции на ангиотензин I и повышал выраженность эффектов, обусловленных действием брадикинина, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также гипотензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Т.к. лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, они оба вносят вклад в антигипертензивный эффект.

В исследовании с однократным приемом лозартана в дозе 100 мг, в которое включались здоровые добровольцы (мужчины), прием препарата внутрь в условиях высоко- и малосолевой диеты не влиял на СКФ, эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладал натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.

У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (не менее 2 г/24 ч), без сахарного диабета и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг, наблюдалось достоверное снижение протеинурии (на 42%), фракционной экскреции альбумина и иммуноглобулинов (IgG). У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшал фильтрационную фракцию.

У женщин в постменопаузальном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан в дозе 50 мг в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывал клинически значимых изменений концентрации триглицеридов натощак, общего холестерина и холестерина ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак.

В целом лозартан вызывал снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (как правило, менее 0.4 мг/дл), сохранявшееся при длительном лечении. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией случаев отмены препарата в связи с увеличением концентрации креатинина или содержания калия в сыворотке крови не зарегистрировано.

В 12-недельном параллельном исследовании, в которое включали пациентов с левожелудочковой недостаточностью (II-IV функционального класса по классификации NYHA), большинство из которых принимали диуретики и/или сердечные гликозиды, сравнивали эффекты лозартана в дозах 2.5, 10, 25 и 50 мг/сут с плацебо. В дозах 25 и 50 мг/сут препарат проявлял положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, которые сохранялись на протяжении всего исследования. Гемодинамические эффекты включали увеличение сердечного индекса и снижение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также снижение ОПСС, среднего системного АД и ЧСС. Частота возникновения артериальной гипотензии у данных пациентов зависела от дозы препарата. Нейрогормональные эффекты включали снижение концентрации альдостерона и норадреналина в крови.

Амлодипин

Гемодинамика. У пациентов с АГ после приема в терапевтических дозах амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях лежа и стоя. Данное снижение АД не сопровождается значимыми изменениями ЧСС или концентрации катехоламинов в плазме крови при длительном приеме. Несмотря на то, что в исследованиях по оценке показателей гемодинамики с участием пациентов со стабильной стенокардией напряжения при однократном в/в введении амлодипина наблюдалось снижение АД и повышение ЧСС, в рамках клинических исследований многократный прием внутрь амлодипина не приводил к клинически значимым изменениям ЧСС или АД у нормотензивных пациентов со стенокардией напряжения.

При длительном приеме внутрь 1 раз/сут антигипертензивное действие сохраняется по меньшей мере 24 ч. Концентрация амлодипина в плазме крови коррелирует с антигипертензивным действием как у молодых, так и у пожилых пациентов. Величина снижения АД при приеме амлодипина также коррелирует с выраженностью повышения АД до начала лечения. Таким образом, у пациентов с АГ средней степени тяжести (диастолическое давление 105-114 мм рт. ст.) наблюдался примерно на 50% больший антигипертензивный эффект, чем у пациентов с артериальной гипертензией легкой степени тяжести (диастолическое давление 90-104 мм рт. ст.). У пациентов с нормальным АД не наблюдалось клинически значимого изменения АД (+1/-2 мм рт. ст.).

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек прием амлодипина в терапевтических дозах приводил к снижению сопротивления сосудов почек, повышению СКФ и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Как и при применении других БМКК, гемодинамические параметры функции сердца в покое и при нагрузке (или кардиостимуляции) у пациентов с нормальной функцией желудочков, принимавших амлодипин, в целом показали небольшое увеличение сердечного индекса без существенного изменения скорости увеличения давления в полости левого желудочка в начале периода изгнания (dP/dt) или конечного диастолического давления или объема левого желудочка. В исследованиях по оценке гемодинамических показателей амлодипин не оказывал отрицательного инотропного действия при применении в терапевтических дозах у здоровых добровольцев, даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами. Однако схожие результаты наблюдались у здоровых добровольцев или у пациентов с сердечной недостаточностью в стадии компенсации при применении лекарственных средств, обладающих выраженным отрицательным инотропным действием.

Электрофизиологические эффекты. Амлодипин не влиял на функцию синоатриального узла или AV-проводимость у здоровых добровольцев. У пациентов с хронической стабильной стенокардией в/в введение 10 мг амлодипина не оказывало существенного влияния на А-Н и H-V проводимость и время восстановления синусового узла после кардиостимуляции. Схожие результаты были получены у пациентов, одновременно принимавших амлодипин и бета-адреноблокаторы. В клинических исследованиях, в которых пациенты с артериальной гипертензией или стенокардией принимали амлодипин одновременно бета-адреноблокаторами, не наблюдалось нежелательного влияния на электрокардиографические параметры. В клинических исследованиях с участием пациентов только со стенокардией терапия амлодипином не влияла на электрокардиографические интервалы и не вызывала AV-блокаду в большей степени.

Интерферон альфа-2а - высокоочищенный белок, содержащий 165 аминокислот, с молекулярной массой около 19000 дальтон. Его получают по технологии рекомбинантной ДНК с использованием генно-инженерного штамма E.coli, ДНК которой кодирует синтез этого белка человека.

Роферон-А оказывает противовирусное действие, индуцируя в клетках состояние резистентности к вирусным инфекциям и модулируя ответную реакцию иммунной системы, направленную на нейтрализацию вирусов или уничтожение инфицированных ими клеток. Роферон-А обладает антипролиферативным действием на ряд опухолей человека in vitro и подавляет рост некоторых ксенотрансплантатов опухолей человека у бестимусных мышей с мутацией nude.

Клиническая эффективность

В опухолевых клетках человека, обработанных препаратом Роферон-А (в клетках НТ29), достоверно уменьшается синтез ДНК, РНК и белка. Ограниченное число клеточных линий опухолей человека, выращенных invivo у бестимусных мышей с иммунной недостаточностью, были протестированы на чувствительность к воздействию препарата Роферон-А. In vivo антипролиферативная активность препарата Роферон-А изучалась на таких опухолях, как мукоидная карцинома молочной железы и аденокарцинома слепой и поперечноободочной кишки, а также предстательной железы. Степень антипролиферативной активности варьирует.

Роферон-А приводит к клинически значимой регрессии опухоли или стабилизации заболевания у пациентов с волосатоклеточным лейкозом и у больных СПИД с саркомой Капоши.Роферон-А также эффективен для лечения пациентов с миеломной болезнью. Роферон-А обладает активностью у пациентов с прогрессирующейкожной Т-клеточной лимфомой, которые нечувствительны или не подходят для традиционной терапии.

Роферон-А эффективен для лечения больных с Ph-положительным хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Роферон-А приводит к гематологической ремиссии у 60% больных в хронической стадии ХМЛ, независимо от предшествующей терапии. Полная гематологическая ремиссия еще сохраняется через 18 месяцев после начала лечения у двух третей исследованных больных. В отличие от цитотоксической химиотерапии, интерферон альфа-2а может привести к стабильной цитогенетической ремиссии, продолжающейся более 40 месяцев. Роферон-А в комбинации с прерывистыми курсами химиотерапии увеличивает общую выживаемость и тормозит прогрессирование заболевания по сравнению с одной химиотерапией.

Роферон-А эффективен для лечения тромбоцитоза при ХМЛ и других миелопролиферативных заболеваниях. Роферон-А за несколько дней снижает число тромбоцитов, уменьшает частоту сопутствующих тромбогеморрагических осложнений и не обладает лейкозогенным потенциалом.

У больных с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности при назначении дополнительно к химиотерапии (с лучевой терапией или без нее) Роферон-А удлиняет безрецидивную выживаемость и выживаемость без прогрессирования.

У больных с распространенной почечноклеточной карциномой наилучший терапевтический эффект наблюдался при назначении больших доз препарата Роферон-А (36 млн МЕ в сутки) в качестве монотерапии или умеренных доз препарата Роферон-А (18 млн МЕ 3 раза в неделю) в комбинации с винбластином, по сравнению с монотерапией умеренными дозами препарата Роферон-А 3 раза в неделю. У больных, получавших монотерапию препарата Роферон-А в небольших дозах (2 млн МЕ/м² в сутки), эффект от лечения отсутствовал. Сочетание препарата Роферон-А с винбластином приводит лишь к небольшому увеличению частоты легкой и умеренной лейкопении и гранулоцитопении по сравнению с монотерапией. Продолжительность ответа и выживаемость при монотерапии препаратом Роферон-А и комбинированной терапии Роферон-А + винбластин схожи. Роферон-А в комбинации с винбластином более эффективен в отношении выживаемости по сравнению с одной химиотерапией.У больных с распространенной злокачественной меланомой лечение препаратом Роферон-А приводило к объективной регрессии опухолей кожной и висцеральной локализации. Также Роферон-А увеличивает продолжительность времени без рецидива заболевания у больных без поражения лимфоузлов и отдаленных метастазов после резекции меланомы (толщина опухоли >1.5 мм).

Роферон-А в комбинации с препаратом Авастин в качестве первой линии терапии у больных с распространенной и/или метастатической почечноклеточной карциномой по сравнению с комбинацией препарата Роферон-А и плацебо значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования (ВБП) заболевания и частоту объективного ответа.

Снижение дозы интерферона альфа-2а с 9 млн МЕ до 6 или 3 млн МЕ 3 раза в неделю при применении в комбинации с препаратом Авастин не привело к снижению эффективности комбинированной терапии согласно показателям беcсобытийной выживаемости (см. также инструкцию по применению препарата Авастин).

Роферон-А эффективен для лечения пациентов с подтвержденным компенсированным (без признаков печеночной декомпенсации) гепатитом В и С.

Роферон-А эффективен для лечения пациентов с остроконечными кондиломами.

Лозартан

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается эффекту "первого прохождения" через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита и неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме составляет около 33%. Средние C_max лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. При приеме лозартана в процессе обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) не менее чем на 99%. V_d лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.

При режиме дозирования препарата 100 мг 1 раз/сут не происходит значимого накопления в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь лозартана в дозах до 200 мг.

Метаболизм

Примерно 14% дозы лозартана при в/в введении или приеме внутрь превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения меченного радиоактивным углеродом лозартана (¹⁴С лозартан) радиоактивность циркулирующей плазмы крови, прежде всего, обусловлена наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Низкая эффективность превращения лозартана в его активный метаболит наблюдалась примерно у 1% пациентов, участвовавших в исследовании. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных, образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечной фазой Т_1/2 около 2 ч и 6-9 ч соответственно.

Выведение лозартана и его метаболитов осуществляется почками и через кишечник с желчью. После приема внутрь ¹⁴С лозартана у мужчин около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале. После в/в введения ¹⁴С лозартана у мужчин примерно 43% радиоактивности обнаруживается в моче и 50% в кале.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых пациентов мужского пола с артериальной гипертензией значимо не отличаются от данных показателей у молодых пациентов мужского пола с артериальной гипертензией.

Концентрации лозартана в плазме крови у женщин с артериальной гипертензией в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинического значения.

При приеме лозартана внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответственно в 5 и 1.7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с КК выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизмененной функцией почек. Значение AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, было примерно в 2 раза больше по сравнению со значением AUC лозартана у пациентов с нормальной функцией почек. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью процедуры гемодиализа.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь в терапевтических дозах C_max амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность амлодипина составляет от 64% до 90% принятой дозы. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

В исследованиях показано, что у пациентов с артериальной гипертензией примерно 93% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.

C_ss амлодипина в плазме достигается через 7-8 дней при ежедневном приеме.

Метаболизм и выведение

Амлодипин интенсивно (около 90%) метаболизируется в неактивные метаболиты в печени. Почками выводится 10% от принятой дозы в виде неизмененного амлодипина и 60% в виде метаболитов.

Выведение амлодипина из плазмы крови происходит в две фазы, конечная фаза Т_1/2 составляет около 30-50 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушения функции почек существенно не влияют на фармакокинетические параметры амлодипина, поэтому пациентам с почечной недостаточностью можно назначать обычную начальную дозу амлодипина.

У пожилых пациентов и пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению AUC примерно на 40-60%. Таким пациентам может требоваться назначение более низкой начальной дозы амлодипина. Схожее увеличение AUC наблюдалось у пациентов с умеренной или тяжелой сердечной недостаточностью.

Фармакокинетические исследования с участием пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 17 лет, которые принимали амлодипин в дозе от 1.25 мг до 20 мг, показали, что скорректированные по массе тела клиренс и V_d амлодипина были сопоставимы с данными показателями у взрослых пациентов.

Препарат Лозап АМ

Препарат не изучался в каких-либо особых группах пациентов в связи с хорошей изученностью действующих веществ препарата, лозартана и амлодипина. Лозартан следует применять с осторожностью при нарушении функции почек и печени. Он противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания. Не проводилось отдельных исследований с участием пациентов детского возраста и пожилых пациентов. Амлодипин следует применять с осторожностью при нарушении функции печени. Он противопоказан при нестабильном течении сердечно-сосудистых заболеваний, а также при беременности и в период грудного вскармливания.

Всасывание

После п/к или в/м введения биодоступность превышает 80%. После подкожного введения дозы 36 млн МЕ C_max в сыворотке (от 1250 до 2320 пг/мл (в среднем, 1730 пг/мл)) достигались, в среднем, через 7.3 ч. После в/м введения дозы 36 млн МЕ C_max в сыворотке (от 1500-2580 пг/мл (в среднем, 2020 пг/мл)) достигались, в среднем, через 3.8 ч.

Распределение

У человека фармакокинетика препарата Роферон-А в дозах от 3 млн до 198 млн МЕ носит линейный характер. После в/в инфузии 36 млн МЕ здоровым добровольцам V_d в равновесном состоянии колебался от 0.22 до 0.75 л/кг (в среднем, 0.40 л/кг). Как у здоровых добровольцев, так и у больных с диссеминированным раком наблюдаются большие индивидуальные колебания концентрации интерферона альфа-2а в сыворотке.

Метаболизм и выведение

Основным путем выведения интерферона альфа является почечный катаболизм.

Печеночный метаболизм и выведение с желчью представляют собой менее значимые пути элиминации. У здоровых лиц T_1/2 интерферона альфа-2а после внутривенной инфузии 36 млн МЕ составляет 3.7-8.5 ч (в среднем, 5.1 ч), а общий клиренс - 2.14-3.62 мл/мин/кг (в среднем, 2.79 мл/мин/кг).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

После однократного в/м введения интерферона альфа-2а больным с диссеминированным раком и хроническим гепатитом В фармакокинетические показатели аналогичны таковым у здоровых добровольцев. После однократного введения доз до 198 млн МЕ наблюдается дозозависимое увеличение концентраций интерферона альфа-2а в сыворотке. Распределение или выведение интерферона альфа-2а при его введении 2 раза/сут (0.5-36 млн МЕ), ! раз/сут (1-54 млн МЕ) или 3 раза в неделю (1-136 млн МЕ) на протяжении до 28 дней не изменяются.

У некоторых больных с диссеминированным раком в/м введение интерферона альфа-2а один или несколько раз в сутки длительностью до 28 дней приводило к возрастанию C_max в сыворотке в 2-4 раза по сравнению с таковыми после однократного введения. Однако многократное введение, согласно любому из изученных к настоящему времени режимов дозирования, не изменяло параметры распределения или выведения препарата.

Применение препарата Лозап АМ противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность

Лозартан

Лекарственные средства, воздействующие непосредственно на РААС, могут стать причиной серьезных повреждений и гибели развивающегося плода, поэтому при диагностировании беременности препарат Лозап АМ следует сразу отменить и, если необходимо, назначить альтернативную гипотензивную терапию.

Хотя нет опыта применения препарата Лозап АМ у беременных, доклинические исследования на животных показали, что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается, что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.

Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во II триместре, поэтому риск для плода возрастает, если препарат Лозап АМ применяется во II или III триместре беременности.

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход.

Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в I триместре беременности не выявили различий между лекарственными средствами, воздействующими на РААС, и другими гипотензивными средствами. При назначении гипотензивной терапии беременным важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода.

В случае если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен лекарственных средств, воздействующих на РААС, необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических ультразвуковых исследований с целью оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием препарата Лозап АМ, если только он не является жизненно необходимым для матери. В зависимости от недели беременности необходимо проведение соответствующих тестов плода. Пациентки и врачи должны знать, что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых повреждений плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери принимали препарат Лозап АМ во время беременности, с целью контроля артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Амлодипин

Не проводилось адекватных и контролируемых исследований применения амлодипина у беременных.

Период грудного вскармливания

Лозартан

В связи с отсутствием достаточной информации по безопасности применение лозартана в период грудного вскармливания противопоказано. Следует отдавать предпочтение альтернативному лечению с установленным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного ребенка.

Амлодипин

Амлодипин выделяется с грудным молоком в количестве 3-7% от материнской дозы (максимально до 15%). Влияние амлодипина на новорожденных неизвестно.

Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости грудного вскармливания для ребенка и продолжения терапии для матери.

Фертильность

Лозартан

Нет клинических данных о влиянии лозартана на фертильность.

Амлодипин

Обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов наблюдались у некоторых пациентов, принимавших БМКК. Недостаточно клинических данных для оценки возможного влияния амлодипина на фертильность.

Мужчины и женщины, получающие Роферон -А, должны пользоваться надежными методами контрацепции. При беременности препарат следует назначать только в том случае, если польза от лечения превышает возможный риск для плода. Хотя опыты на животных не свидетельствуют о тератогенности препарата, нельзя исключить возможность того, что его применение во время беременности может нанести вред плоду. Когда макакам-резус на ранних и средних сроках беременности вводили дозы, значительно превосходящие рекомендуемые для клиники, у них отмечалось возрастание числа выкидышей.

Неизвестно, выделяется ли Роферон -А с грудным молоком. Вопрос о прекращении кормления грудью или об отмене препарата должен решаться в зависимости от важности лечения для матери.

Бензиловый спирт, содержащийся в качестве наполнителя, может проникать через плацентарный барьер. При назначении раствора Роферона-А непосредственно перед родами или кесаревым сечением следует помнить о токсическом действии на недоношенных детей.

Беременные женщины не должны использовать Роферон -А в комбинации с рибавирином. Женщины детородного возраста и мужчины-партнеры женщин детородного возраста, получающие Роферон -А в комбинации с рибавирином, должны пользоваться надежными методами контрацепции (см. также инструкцию по применению рибавирина).

Препарат противопоказан в детском возрасте до 3 лет (т.к. препарат в качестве консерванта содержит бензиловый спирт).

При хроническом вирусном гепатите В у детей в возрасте 3 лет и старше применение дозы 7.5 млн.МЕ/м² поверхности тела безопасно и эффективно.

У пациентов пожилого возраста из-за сниженного клиренса терапию амлодипином обычно рекомендуется начинать с дозы 2.5 мг 1 раз/сут. Поскольку у препарата Лозап АМ отсутствует дозировка, содержащая амлодипин 2.5 мг, следует назначать монотерапию амлодипином.

Препарат Лозап АМ

Артериальная гипотензия

У пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих лечение диуретиками в высоких дозах) или с выраженным аортальным стенозом может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до назначения препарата Лозап АМ или начинать лечение с более низкой дозы препарата. Острая артериальная гипотензия маловероятна в связи с постепенным началом действия препарата.

Нарушение функции печени

На основании фармакокинетических данных, которые показали существенное повышение концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени, пациентам с нарушением функции печени в анамнезе следует назначать более низкие дозы лозартана.

Поскольку амлодипин в основном метаболизируется в печени и Т_1/2 у пациентов с нарушением функции печени составляет 56 ч, при назначении амлодипина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью титрование дозы следует проводить постепенно.

Лозартан

Реакции гиперчувствительности

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек лица, губ, глотки/гортани и/или языка) необходим контроль применения препарата.

Эмбриотоксичность

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При диагностировании беременности препарат Лозап АМ следует сразу отменить.

Нарушение водно-электролитного баланса

Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с нарушением функции почек с или без сахарного диабета, поэтому необходимо тщательное наблюдение за данными пациентами. В клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией количество случаев развития гиперкалиемии было больше в группе, принимавшей лозартан, чем в группе, принимавшей плацебо. Несколько пациентов прекратили терапию в связи с возникшей гиперкалиемией.

Во время приема лозартана пациенты не должны принимать препараты калия или содержащие калий заменители пищевой соли без предварительного согласования с врачом.

Аортальный или митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны назначаться с осторожностью пациентам с аортальным или митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

ИБС и цереброваскулярные заболевания

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны назначаться с осторожностью пациентам с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД у пациентов данной группы может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Как и при применении других лекарственных средств, оказывающих действие на РААС, у пациентов с ХСН и с или без нарушения функции почек, существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии или острой почечной недостаточности. Т.к. отсутствует достаточный опыт применения лозартана у пациентов с сердечной недостаточностью и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции почек, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III-IV ФК по классификации NYHA), а также у пациентов с сердечной недостаточностью и симптоматическими угрожающими жизни аритмиями, лозартан следует назначать с осторожностью пациентам данных групп.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК по классификации NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких на фоне применения амлодипина, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Первичный гиперальдостеронизм

Т.к. у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительный ответ на терапию гипотензивными средствами, которые действуют путем ингибирования РААС, применение лозартана не рекомендуется у пациентов данной группы.

Нарушение функции печени

Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с заболеванием печени в анамнезе следует назначать лозартан в более низкой дозе. Отсутствует опыт применения лозартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому препарат не должен применяться у пациентов данной группы.

Нарушение функции почек

Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов наблюдались изменения функции почек, включая развитие почечной недостаточности. Данные изменения могут проходить после прекращения лечения.

Некоторые лекарственные средства, оказывающие воздействие на РААС, могут увеличивать концентрацию мочевины в крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме лозартана. Подобные нарушения функции почек могут быть обратимы после отмены терапии. Лозартан должен применяться с осторожностью у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки.

Гипертонический криз

Эффективность и безопасность применения препарата Лозап АМ при гипертоническом кризе не установлены.

Амлодипин

Необходимы поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда

После начала терапии или повышения дозы амлодипина может развиться нестабильная стенокардия и острый инфаркт миокарда, особенно у пациентов с тяжелой гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность препарата Лозап АМ у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Если у новорожденных, чьи матери принимали препарат Лозап АМ во время беременности, наблюдается развитие олигурии или артериальной гипотензии, необходимо проведение симптоматической терапии, направленной на поддержание АД и почечной перфузии. Может потребоваться переливание крови или проведение диализа для предотвращения развития артериальной гипотензии и/или поддержания функции почек.

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). У пожилых пациентов из-за сниженного клиренса, приводящего к увеличению AUC амлодипина приблизительно на 40-60%, терапию амлодипином обычно рекомендуется начинать с дозы 2.5 мг 1 раз/сут. Поскольку у препарата Лозап АМ отсутствует дозировка, содержащая амлодипин 2.5 мг, следует назначать монотерапию амлодипином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако некоторые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся при применении препарата Лозап АМ, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Роферон -А следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт лечения по соответствующим показаниям.

Надлежащая терапия основного заболевания и осложнений возможны только при наличии адекватных диагностических и терапевтических возможностей.

При легком и умеренном нарушении функций почек, печени или костного мозга их функциональное состояние необходимо тщательно контролировать.

Изменение активности трансаминаз при гепатите В обычно свидетельствует об улучшении клинического состояния больного. Необходима осторожность при лечении интерфероном альфа больных хроническим гепатитом с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе. Каждого больного, у которого при лечении Рофероном-А появляются патологические изменения функциональных печеночных проб, нужно тщательно наблюдать и при необходимости отменить препарат.

У пациентов, получающих интерфероны, в т.ч. Роферон -А, могут манифестировать тяжелые психические побочные реакции. Депрессия, суицидальные мысли и суицид могут возникать у пациентов как с психическим заболеванием в анамнезе, так и без него. Следует проявлять осторожность при назначении Роферона-А пациентам с депрессией в анамнезе. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, получающими Роферон -А, с целью выявления симптомов депрессии. До начала лечения следует информировать пациентов о возможности развития депрессии, а пациенты должны немедленно сообщать врачу о любом признаке депрессии; в случае развития депрессии необходима консультация психиатра и решение вопроса о целесообразности отмены терапии.

С исключительной осторожностью следует применять Роферон -А у больных с тяжелой миелосупрессией, т.к. препарат угнетает костный мозг, вызывая снижение числа лейкоцитов (особенно гранулоцитов), тромбоцитов и, реже, уровня гемоглобина. Это может приводить к повышенному риску инфекции или кровотечения. Необходимо внимательно следить за этими изменениями и проводить больным развернутые анализы крови до начала лечения Рофероном-А и, регулярно, в его процессе.

Лихорадка может быть ассоциирована с гриппоподобным синдромом, который часто наблюдается при терапии интерферонами. При персистирующей лихорадке, особенно у пациентов с нейтропенией, следует исключать инфекцию (бактериальную, вирусную, грибковую). При возникновении тяжелых инфекционных осложнений следует отменить интерферон и назначить соответствующую терапию.

Как и на фоне применения других интерферонов, при терапии Рофероном-А зарегистрированы случаи развития ретинопатии (кровоизлияния в сетчатку, "ватные" экссудаты, отек диска зрительного нерва, тромбоз центральной артерии и вены сетчатки) и задняя ишемическая нейропатия, которые могут приводить к потере зрения. При появлении жалоб на ухудшение остроты зрения или потерю зрения этим пациентам следует провести офтальмологическое обследование. Пациентам с сахарным диабетом, артериальной гипертензией перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. Терапию Рофероном-А или Рофероном-А/рибавирином следует отменить при ухудшении или возникновении офтальмологических заболеваний.

Во время терапии интерферонами, в т.ч. и интерфероном альфа-2а, наблюдаются серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксия). В случае развития подобных реакций при терапии Рофероном-А или Рофероном-А/рибавирином терапию отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящая сыпь не требует отмены терапии.

Редко на фоне терапии Рофероном-А наблюдается гипергликемия. При наличии клинических симптомов гипергликемии необходим контроль уровня глюкозы в крови и соответствующее наблюдение. Больным сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов.

Во время терапии альфа-интерферонами зарегистрированы случаи образования различных аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний при терапии интерферонами чаще возникают у пациентов, предрасположенных к развитию подобных заболеваний.

Терапия альфа-интерферонами редко ассоциируется с возникновением или обострением псориаза. У больных после трансплантации (например, почки или костного мозга) медикаментозная иммуносупрессия может быть менее эффективной, т.к. интерфероны оказывают стимулирующее воздействие на иммунную систему.

Указания на прямое кардиотоксическое действие препарата отсутствуют, однако существует вероятность, что острые, самостоятельно исчезающие токсические эффекты (например, повышение температуры, озноб), часто сопровождающие лечение Рофероном-А, могут вызывать обострение имеющихся сердечных заболеваний.

При проведении комбинированной терапии с рибавирином необходимо учитывать меры предосторожности для рибавирина.

В доклинических исследованиях у макак-резус, которым назначали дозы препарата, значительно превышающие рекомендуемые для клиники, наблюдались транзиторные нарушения менструального цикла, в т.ч. удлинение периода менструации.

Использование в педиатрии

Назначать Роферон -А новорожденным, особенно недоношенным, и детям до 3 лет не следует, поскольку он содержит бензиловый спирт в качестве консерванта, который, по имеющимся сообщениям, может приводить к стойким нарушениям в нервно-психической сфере и полиорганной недостаточности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В зависимости от режима дозирования и индивидуальной чувствительности больного Роферон -А может оказывать действие на скорость реакции, способность к потенциально опасным видам деятельности, включая вождение транспортных средств, работу с машинами и механизмами.

Препарат Лозап АМ

Не проводилось исследований лекарственного взаимодействия препарата Лозап АМ с другими лекарственными средствами. Исследования лекарственного взаимодействия действующих веществ, входящих в состав препарата, описаны ниже.

Лозартан

В клинических исследованиях по изучению фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств не было выявлено клинически значимого взаимодействия лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином и фенобарбиталом. Рифампицин, являясь индуктором метаболизма лекарственных средств, снижает концентрацию активного метаболита лозартана в крови. В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента Р450 3А4: кетоконазола и эритромицина. Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после в/в введения лозартана. Эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта при приеме лозартана внутрь. Флуконазол, ингибитор изофермента Р450 2С9, снижал концентрацию активного метаболита лозартана, однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента Р450 2С9 не изучена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента Р450 2С9. Эти данные дают возможность предполагать, что метаболизм лозартана до активного метаболита осуществляется изоферментом Р450 2С9, а не изоферментом Р450 3А4.

Одновременное применение лозартана, как и других лекарственных средств, блокирующих ангиотензин II и его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, триамтереном, амилоридом), калийсодержащими добавками или солями калия может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на выведение лития, лозартан может снижать выведение лития, поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.

НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Вследствие этого антигипертензивный эффект АРА II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен при одновременном применении с НПВП, в т.ч. с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в т.ч. принимающих диуретики), получающих терапию НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, одновременное применение АРА II или ингибиторов АПФ может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно обратимы, поэтому одновременное применение данных лекарственных средств должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно препарат Лозап АМ и другие лекарственные средства, влияющие на РААС.

Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Амлодипин

Данные исследований in vitro

Данные исследований in vitro показали, что амлодипин не влияет на связывание дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина с белками плазмы крови.

Циметидин

Одновременное применение амлодипина и циметидина не влияет на фармакокинетику амлодипина.

Грейпфрутовый сок

Одновременный прием 240 мл грейпфрутового сока с однократным приемом внутрь амлодипина в дозе 10 мг у здоровых добровольцев не оказывал существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Антациды, содержащие магния или алюминия гидроксид

Одновременный прием антацида, содержащего магния или алюминия гидроксид, с однократной дозой амлодипина не оказывал существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг у пациентов с артериальной гипертензией не оказывал влияния на фармакокинетику амлодипина. При приеме амлодипина одновременно с силденафилом каждый из препаратов независимо оказывал свое антигипертензивное действие.

Аторвастатин

Одновременный многократный прием амлодипина в дозе 10 мг с аторвастатином в дозе 80 мг не приводил к существенным изменениям равновесных фармакокинетических параметров аторвастатина.

Симвастатин

Одновременный многократный прием амлодипина в дозе 10 мг с симвастатином в дозе 80 мг приводил к увеличению на 77% экспозиции симвастатина по сравнению с применением симвастатина в монотерапии. Доза симвастатина при одновременном применении с амлодипином не должна превышать 20 мг 1 раз/сут.

Такролимус

При одновременном применении с амлодипином существует риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Циклоспорин

В проспективном исследовании у пациентов после трансплантации почки на фоне применения амлодипина наблюдалось увеличение минимальной концентрации циклоспорина в крови в среднем на 40%. Одновременное применение амлодипина с циклоспорином может увеличивать концентрацию циклоспорина. Следует контролировать минимальную концентрацию циклоспорина при одновременном применении с препаратом Лозап АМ, поскольку он содержит амлодипин.

Дантролен

При в/в введении дантролена на фоне терапии амлодипином возможны коллапс, аритмия, снижение силы сердечных сокращений и гиперкалиемия.

Дигоксин

Одновременный прием амлодипина и дигоксина не приводил к изменению концентрации дигоксина в крови или почечного клиренса дигоксина у здоровых добровольцев.

Этанол (спирт)

Однократный и многократный прием амлодипина в дозе 10 мг не оказывал существенного влияния на фармакокинетику этанола.

Варфарин

Одновременный прием амлодипина и варфарина не влияет на увеличение протромбинового времени в ответ на применение варфарина.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

У пожилых пациентов с артериальной гипертензией одновременное применение дилтиазема в суточной дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг приводило к увеличению AUC амлодипина в 1.6 раза. У здоровых добровольцев одновременное применение эритромицина и амлодипина существенно не влияет на AUC амлодипина, но у пожилых пациентов изменение экспозиции амлодипина может быть более ярко выражено. Тем не менее, сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут в большей степени повышать концентрацию амлодипина в плазме крови. При одновременном применении амлодипина и ингибиторов изофермента CYP3A4 следует регулярно контролировать симптомы артериальной гипотензии и отеки.

Кларитромицин (ингибитор изофермента CYP3A4)

У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинированную терапию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Индукторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина может варьировать. Необходимо контролировать АД, следует рассмотреть возможность коррекции дозы амлодипина во время и после одновременного приема, особенно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного).

Интерфероны альфа могут нарушать окислительные метаболические процессы, снижая активность печеночных микросомальных ферментов системы цитохрома Р450. Это следует учитывать при одновременном назначении лекарственных средств, которые метаболизируются данным путем. Описано снижение клиренса теофиллина после одновременного назначения интерферонов альфа.

Интерфероны могут усилить нейротоксическое, гематотоксическое или кардиотоксическое действие препаратов, назначавшихся ранее или одновременно с ними. Взаимодействия могут наблюдаться после одновременного назначения препаратов центрального действия.

При проведении комбинированной терапии с рибавирином – см. также взаимодействия для рибавирина.

Авастин (бевацизумаб) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику интерферона альфа-2а.

Препарат Лозап АМ

Данных о передозировке препарата нет. Описаны передозировки амлодипина и лозартана.

Лозартан

Симптомы: сведения о передозировке ограничены. Наиболее вероятное проявление передозировки - выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение: симптоматическая терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Амлодипин

Симптомы: передозировка может приводить к избыточной периферической вазодилатации с выраженным снижением АД и возможным развитием рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженном и длительном системном гипотензивном эффекте вплоть до шока с летальным исходом.

Лечение: при необходимости показано промывание желудка. Прием активированного угля здоровыми добровольцами непосредственно в течение 2 ч после приема внутрь 10 мг амлодипина приводил к снижению всасывания последнего. В случае значительной передозировки амлодипина необходимо активно следить за гемодинамическими и показателями дыхания. Необходимо частое измерение АД. При возникновении артериальной гипотензии необходимо обеспечить поддержку гемодинамики, включая возвышенное положение конечностей и адекватное введение жидкостей. Если артериальная гипотензия остается резистентной к данным консервативным мерам, следует рассмотреть вопрос о введении сосудосуживающих лекарственных средств (например, фенилэфрина) с учетом ОЦК и диуреза. Для устранения блокады кальциевых каналов эффективно в/в введение кальция глюконата. Поскольку амлодипин хорошо связывается с белками плазмы крови, проведение процедуры гемодиализа неэффективно.

Сообщений о передозировке нет, однако повторное введение больших доз интерферона может сопровождаться глубокой летаргией, вялостью, прострацией и комой. Таких больных следует госпитализировать для наблюдения и проведения соответствующих поддерживающих мероприятий.