Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева и Сигдуо Лонг

• артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

• сахарный диабет 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов, для которых целесообразна комбинированная терапия дапаглифлозином и метформином.

Внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством воды.

Начальная и поддерживающая доза - по 1 таблетке 12,5 мг+50 мг 1 раз в день.

Для пациентов, у которых не удается добиться адекватного контроля АД доза может быть увеличена - по 1 таблетке 25 мг+100 мг 1 раз в день.

Максимальная доза - по 1 таблетке 25 мг+100 мг 1 раз в день.

Максимальный антигипертензивный эффект в большинстве случаев достигается в течение 3-4 недель от начала лечения.

У пациентов пожилого возраста коррекция начальной дозы препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева не требуется.

Препарат Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева не рекомендуется для применения у пациентов до 18 лет ввиду отсутствия данных об эффективности и безопасности для этой возрастной группы.

Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Внутрь, 1 раз/сут во время завтрака. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не измельчая и не разламывая.

Дозу следует подбирать индивидуально, учитывая эффективность и переносимость проводимой терапии. При необходимости дозу повышают постепенно, чтобы уменьшить риск побочных эффектов метформина со стороны ЖКТ.

Максимальная суточная доза дапаглифлозина составляет 10 мг, метформина пролонгированного действия - 2 г.

Если препарат Сигдуо Лонг был назначен пациенту, принимающему метформин пролонгированного действия в вечернее время, следует пропустить прием последней вечерней дозы метформина пролонгированного действия накануне приема первой дозы препарата Сигдуо Лонг .

Пациентам со сниженным ОЦК необходима коррекция этого состояния до начала терапии препаратом Сигдуо Лонг .

Неактивные ингредиенты препарата Сигдуо Лонг могут выводиться через кишечник в виде мягкой, влажной массы, которая может сохранять форму принятой таблетки.

Применение у особых групп пациентов

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени применение метформина может приводить к лактоацидозу. Поэтому препарат Сигдуо Лонг противопоказан пациентам с нарушением функции печени.

Нарушение функции почек. До начала терапии препаратом Сигдуо Лонг и периодически на фоне терапии следует оценивать функцию почек. Препарат Сигдуо Лонг противопоказан пациентам с нарушением функции почек от средней до тяжелой степени (рСКФ<60 мл/мин/1.73 м²), с терминальной стадией почечной недостаточности и пациентам, получающим гемодиализ (см. разделы "Противопоказания", "Побочное действие" и "Особые указания").

При нарушении функции почек легкой степени (рСКФ≥60 мл/мин/1.73 м²) нет необходимости корректировать дозу препарата.

Дети. Безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов младше 18 лет не изучались (см. раздел "Противопоказания").

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу препарата. Однако при выборе дозы следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятны нарушение функции почек и риск снижения ОЦК. Рекомендуется более частый контроль состояния функции почек у пациентов пожилого возраста. Поскольку клинический опыт применения дапаглифлозина у пациентов 75 лет и старше ограничен, противопоказано начинать терапию дапаглифлозином в данной возрастной группе.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата (а также повышенная чувствительность к другим препаратам, являющимся производными сульфонамида);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• анурия, тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), пациенты, находящиеся на гемодиализе;
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• холестаз;
• рефрактерная гипокалиемия;
• симптоматическое повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови;
• дегидратация;
• детский возраст до 18 лет;
• первичный гиперальдостеронизм;
• одновременное применение с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

Нарушения водно-электролитного баланса (ВЭБ) (снижение объема циркулирующей крови (ОЦК), гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гнпокалиемия), которые могут развиваться на фоне интеркуррентной диареи или рвоты; нарушения функции почек (КК более 30 мл/мин); нарушения функции печени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); ишемическая болезнь сердца; цереброваскулярные заболевания; аортальный стеноз; митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП); двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; сахарный диабет; гиперкальциемия, гиперурикемия и/или подагра; отягощенный аллергологический анамнез (у некоторых пациентов ангионевротический отек развивался ранее при приеме других лекарственных препаратов, в том числе ингибиторов АПФ); бронхиальная астма; системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. системная красная волчанка (СКВ); гиповолемия, в т.ч. на фоне высоких доз диуретиков; а также при одновременном назначении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), в т.ч. с ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

• повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• нарушение функции почек от средней до тяжелой степени тяжести (рСКФ<60 мл/мин/1.73 м²), терминальная стадия почечной недостаточности или пациенты, получающие гемодиализ;
• нарушение функции печени;
• острые заболевания, при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания);
• острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без комы (в случае диабетического кетоацидоза следует применять препараты инсулина);
• клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• серьезные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии);
• хронический алкоголизм и острое отравление этанолом;
• лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• период не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств;
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены);
• пациенты, принимающие "петлевые" диуретики (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"), или со сниженным ОЦК, например, вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания);
• пожилые пациенты в возрасте 75 лет и старше (для начала терапии дапаглифлозином);
• соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут);
• наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и глюкозо-галактозная непереносимость;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью: инфекции мочевыводящих путей; риск снижения ОЦК; пожилые пациенты; повышенное значение гематокрита; пациенты в возрасте старше 60 лет, выполняющие тяжелую физическую работу.

В клинических исследованиях с лозартаном/гидрохлоротиазидом не наблюдалось нежелательных явлений, специфичных для данного комбинированного препарата.

Нежелательные явления ограничивались теми, о которых сообщалось ранее при применении лозартана и/или гидрохлоротиазида в отдельности.

Частота развития побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%, часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0,1%, но менее 1%; редко - не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко - 0,01%, включая единичные сообщения.

Лозартан

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - снижение гемоглобина, снижение гематокрита, очень редко - угнетение функции костного мозга, анемия, тромбоцитопення, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, обморок; нечасто - бессонница, тревога, беспокойство, растерянность, депрессия, расстройство сна, сонливость; редко - нарушение памяти, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, мигрень.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения, конъюнктивит, снижение остроты зрения, ощущение сухости и жжения в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; нечасто - боль в грудной клетке, стенокардия, AV блокада II степени, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, аритмия (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, фибрилляция желудочков).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель; нечасто - ринит, заложенность носа; очень редко - синусит, фарингит, ларингит, одышка, бронхит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; нечасто - боль в животе, запор; редко - сухость слизистой оболочки полости рта, зубная боль, метеоризм, рвота, гастрит; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина; очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - алопеция, псориаз, дерматит, сухость кожи; очень редко - псевдолимфома.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд; редко - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани, дисфония, крапивница; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, фотосенсибилизация.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - мышечный спазм, боль в спине, боль в ногах, миалгия; нечасто - боль в руках, артралгия, костно-мышечная боль, тугоподвижность и припухлость суставов.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек; редко - уремия, острая почечная недостаточность; очень редко - олигурия, анурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - импотенция; редко - гинекомастия.

Прочие: часто - астения, повышенная утомляемость, гиперкалиемия; нечасто - повышение температуры тела, незначительное повышение концентрации мочевины и креатинина, гиперкалиемия; редко - гипонатриемия; очень редко - гипергликемия, носовое кровотечение, васкулит.

Гидрохлоротиазид

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, угнетение функции костного мозга.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия, повышение концентрации холестерина и триглицеридов, подагра.

Со стороны нервной системы: часто - депрессия, нарушение сна; нечасто - бессонница, парестезия, головокружение.

Со стороны органа зрения: редко - преходящее нарушение фокусировки, ксантопсия.

Со стороны органа слуха: редко - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - респираторный дистресс-синдром, пневмонит, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: редко - сиалоаденит, запор, диарея, раздражение слизистой оболочки ЖКТ; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - желтуха (внутрипеченочный холестаз).

Аллергические реакции: редко - фотосенсибилизация; очень редко - крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Лайелла.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - мышечный спазм.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гликозурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Прочие: нечасто - повышение температуры тела, гиперкалиемия, васкулит.

Дапаглифлозин и метформин

Оценка безопасности проводилась на основании объединенных данных 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, в которых дапаглифлозин применялся в комбинации с метформином (в данной комбинации и в дополнение к другой гипогликемической терапии). В этих исследованиях 983 пациента получали дапаглифлозин в дозе 10 мг 1 раз/сут и метформин, и 1185 пациентов получали плацебо и метформин.

Общая частота нежелательных явлений в группе дапаглифлозина в дозе 10 мг и метформина составила 60.3% по сравнению с 58.2% в группе плацебо и метформина. У 4% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и метформина терапия была отменена из-за нежелательных реакций по сравнению с 3.3% в группе плацебо и метформина. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к отмене терапии и отмеченными, как минимум, у 3 пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и метформина, были нарушение функции почек (0.7%), повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (0.2%), уменьшение КК (0.2%) и инфекции мочевыводящих путей (0.2%).

В таблице 1 приведены нежелательные реакции по данным 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, вне зависимости от оценки исследователем причинно-следственной связи, которые были отмечены, как минимум, у 2% пациентов, принимавших дапаглифлозин и метформин, и, как минимум, на 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшими метформин и плацебо.

Таблица 1. Нежелательные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях¹ (вне зависимости от оценки исследователем причинно-следственной связи), отмеченные с частотой ≥2% у пациентов, получавших дапаглифлозии и метформин, и, как минимум, на 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшими метформин и плацебо (за исключением гипогликемии)²

¹ 8 плацебо-контролируемых исследований включали 2 исследования стартовой комбинированной терапии с метформином, 2 исследования добавления к терапии метформином, 1 исследование добавления к терапии инсулином, 1 исследование добавления к терапии ситаглиптином и 2 исследования добавления к комбинированной гипогликемической терапии. Приведенные данные относятся к краткосрочной терапии (до 24 недель) независимо от назначения дополнительных гипогликемических средств.

² См. подраздел "Гипогликемия".

³ Включает следующие предпочтительные термины (перечислены в порядке убывания частоты): вульвовагинальная грибковая инфекция, баланит, вагинальная инфекция, генитальная грибковая инфекция, генитальная инфекция, вульвовагинальный кандидоз, кандидозный баланит, вульвовагинит, генитальный кандидоз, вульвит, баланопостит, генитальная инфекция у мужчин, инфекция мочеполового тракта, абсцесс пениса, инфекция пениса, постит, абсцесс вульвы и бактериальный вагинит.

⁴ Включает следующие предпочтительные термины (перечислены в порядке убывания частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная бактериями рода Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.

⁵ Включает следующие предпочтительные термины (перечислены в порядке убывания частоты): поллакиурия, полиурия и увеличение объема выделяемой мочи.

Метформин

В плацебо-контролируемых исследованиях метформина пролонгированного действия в качестве монотерапии диарея и тошнота/рвота отмечались более чем у 5% пациентов и чаще, чем в группе плацебо (диарея у 9.6% и 2.6% пациентов, тошнота/рвота у 6.5% и 1.5% пациентов соответственно). У 0.6% пациентов, получавших метформин пролонгированного действия, диарея привела к прекращению терапии.

Объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 5 мг и 10 мг

Дапаглифлозин. В 4 исследованиях дапаглифлозин применялся в качестве монотерапии, а в 8 исследованиях - в качестве дополнения к базовой гипогликемической терапии или в комбинации с метформином. В этих исследованиях 2338 пациентов получали дапаглифлозин, в среднем, в течение 21 недели. 1393 пациента получали плацебо, 1145 пациентов - дапаглифлозин 5 мг, 1193 пациента - дапаглифлозин 10 мг 1 раз/сут.

Объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг

Оценка безопасности и переносимости дапаглифлозина 10 мг проводилась на основании объединенных данных 13 плацебо-контролируемых исследований: в 3 исследованиях дапаглифлозин изучался в режиме монотерапии, в 9 исследованиях - в качестве дополнительной терапии к проводимой гипогликемической терапии, и в 1 исследовании в стартовой комбинации с метформином. В этих исследованиях 2360 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10 мг в среднем в течение 22 недель.

Описание отдельных нежелательных реакций

Снижение ОЦК

Дапаглифлозин вызывает осмотический диурез, который может приводить к снижению ОЦК. Нежелательные реакции, связанные со снижением ОЦК (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии и артериальной гипотензии), приведены в таблице 2 (объединенные данные 12 и 13 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина) (см. раздел "Особые указания").

Таблица 2. Нежелательные реакции, связанные со снижением ОЦК¹, в клинических исследованиях дапаглифлозина

¹ Снижение ОЦК включало следующие нежелательные реакции: дегидратация, гиповолемия, ортостатическая гипотензия и артериальная гипотензия.

Нарушение функции почек

На фоне применения дапаглифлозина отмечалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение рСКФ. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени при включении в исследование концентрация креатинина и рСКФ возвращались к исходному значению на 24 неделе.

Нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек, включая почечную недостаточность и повышение концентрации креатинина в сыворотке, чаще отмечались у пациентов, принимавших дапаглифлозин (см. таблицу 3). Эти нежелательные реакции чаще отмечались у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек (см. таблицу 3). Стойкое снижение рСКФ наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (60>СКФ≥30 мл/мин/1.73 м²).

Таблица 3. Доля пациентов, как минимум, с одной нежелательной реакцией, связанной с нарушением функции почек

¹ Пациенты из 12 плацебо-контролируемых исследований с продленным периодом.

² Пациенты из 13 плацебо-контролируемых исследований с продленным периодом.

В исследовании с участием пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (60>рСКФ≥30 мл/мин/1.73 м²) продолжительностью до 104 недель у 13 пациентов были отмечены переломы костей (5 случаев в группе дапаглифлозина 5 мг; 8 случаев в группе дапаглифлозина 10 мг; в группе плацебо переломов не зарегистрировано). В 11 из 13 случаев переломы произошли в первые 52 недели лечения, в 8 из 13 случаев - у пациентов с исходным значением рСКФ от 30 до 45 мл/мин/1.73 м². Закономерности в отношении локализации переломов отмечено не было.

Гипогликемия

В плацебо-контролируемых исследованиях добавления дапаглифлозина к терапии метформином продолжительностью 24 недели тяжелых эпизодов гипогликемии отмечено не было; легкие эпизоды гипогликемии отмечены у 1.5% пациентов в группе дапаглифлозина 5 мг, 0.7% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг, в группе плацебо эпизодов гипогликемии не было.

В исследовании добавления дапаглифлозина к терапии метформином по сравнению с глипизидом продолжительностью 52 недели в группе дапаглифлозина не было отмечено тяжелых эпизодов гипогликемии, в группе глипизида такие эпизоды были отмечены у 0.7% пациентов: легкие эпизоды гипогликемии отмечены у 1.7% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и у 36% пациентов в группе глипизида.

Грибковые генитальные инфекции

Грибковые генитальные инфекции чаще отмечались в группе дапаглифлозина. Грибковые генитальные инфекции были отмечены у 0.9%, 5.7% и 4.8% пациентов, принимавших плацебо, дапаглифлозин 5 мг и дапаглифлозин 10 мг соответственно (объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 5 мг и 10 мг). У 0.2% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг из-за генитальной инфекции препарат был отменен (в группе плацебо случаев отмены терапии из-за аналогичной нежелательной реакции не было). Грибковые генитальные инфекции чаще отмечались у женщин, а также у пациентов, у которых до начала приема препарата отмечались эпизоды аналогичной инфекции (10.0%, 23.1% и 25.0% по сравнению с 0.8%, 5.9% и 5.0% в группах плацебо, дапаглифлозина 5 мг, дапаглифлозина 10 мг соответственно). Наиболее частыми у женщин были вульвовагинальные грибковые инфекции, а у мужчин - баланит.

Реакции гиперчувствительности

На фоне приема дапаглифлозина сообщалось о реакциях гиперчувствительности (таких как ангионевротический отек, крапивница, гиперчувствительность). В рамках программы клинических исследований серьезные анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции и ангионевротический отек отмечены у 0.3% пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 0.2% пациентов в группе сравнения. При возникновении реакций гиперчувствительности следует отменить дапаглифлозин, проводить лечение в соответствии с принятой практикой и наблюдение за пациентом до полного разрешения симптомов.

Результаты лабораторных исследований

• Увеличение гематокрита.
  Дапаглифлозин. Увеличение гематокрита у пациентов, получавших дапаглифлозин, отмечалось с 1 по 16 недели лечения (объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг). Максимальное увеличение гематокрита, по сравнению с исходными значениями, наблюдалось на 16 неделе. На 24 неделе среднее изменение гематокрита по сравнению с исходным значением составило -0.33% в группе плацебо и 2.3% в группе дапаглифлозина 10 мг. К 24 неделе повышенное значение гематокрита >55% было зарегистрировано у 0.4% пациентов в группе плацебо и 1.3% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг.
• Повышение концентрации неорганического фосфора в сыворотке крови.
  Дапаглифлозин. Повышение концентрации неорганического фосфора в сыворотке крови по сравнению с исходной отмечалось на 24 неделе у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с группой плацебо (среднее повышение составило 0.13 мг/дл и -0.04 мг/дл, соответственно) (объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг). Гиперфосфатемия (концентрация неорганического фосфора в сыворотке ≥5.6 мг/дл для пациентов 17-65 лет и ≥5.1 мг/дл для пациентов в возрасте ≥66 лет) также чаще отмечалась в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с группой плацебо на 24 неделе (1.7% и 0.9% пациентов соответственно).
• Повышение концентрации холестерина ЛПНП.
  Дапаглифлозин. Изменение концентрации липидов в сыворотке крови отмечено у пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с группой плацебо (объединенные данные 13 плацебо- контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг). Среднее процентное увеличение концентрации общего холестерина в сыворотке крови на 24 неделе составило 2.5% и 0.0% в группе дапаглифозина 10 мг и плацебо, соответственно, а холестерина ЛПНП 2.9% в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с -1.0% в группе плацебо.
• Концентрация витамина В₁₂.
  Метформин. На фоне приема метформина может снизиться концентрация витамина В₁₂ в сыворотке. Пациентам, получающим препарат Сигдуо Лонг , следует ежегодно оценивать гематологические параметры, и при выявлении изменений проводить соответствующее обследование и лечение (см. раздел "Особые указания").
  

Опыт пострегистрационного применения

Дапаглифлозин

При пострегистрационном применении были отмечены следующие нежелательные реакции: неуточненной частоты - сыпь.

Достоверно оценить причинно-следственную связь и частоту нежелательных реакций не представляется возможным, поскольку сведения были получены в виде спонтанных сообщений, а размер популяции пациентов точно не был определен.

Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева - комбинированное гипотензивное средство с фиксированными дозами активных компонентов.

Активные вещества комбинации лозартан/гидрохлоротиазид оказывают аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление (АД) в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови (АРП), стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию ангиотензина II и снижает содержание калия в сыворотке крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие подавления эффектов альдостерона способствует уменьшению потери калия, вызываемой приемом диуретика.

Лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом. Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Лозартан - антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА). Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. Лозартан избирательно связывается с AT₁-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ - кининазу II, и, соответственно, не препятствует разрушению брадикинина, поэтому побочные эффекты, опосредованно связанные с брадикинином (например, ангионевротический отек), возникают достаточно редко.

При применении лозартана, отсутствие влияния отрицательной обратной связи на секрецию ренина приводит к повышению АРП. Повышение АРП приводит к повышению ангиотензина II в плазме крови. Однако антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови сохраняются, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. Лозартан и его активный метаболит обладают большим сродством к рецепторам ангиотензина I, чем к рецепторам ангиотензина II. Активный метаболит в 10-40 раз активнее лозартана. После однократного приема внутрь антигипертензивное действие (снижение систолического и диастолического АД) достигает максимума через 6 ч, затем в течение 24 ч постепенно снижается. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-6 недель после начала приема препарата.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Так как лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, оба они вносят вклад в антигипертензивный эффект.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка лозартан, часто в комбинации с гидрохлоротиазидом, уменьшает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Гидрохпоротиазид. Механизм гипотензивного действия тиазидных диуретиков неизвестен. Тиазидные диуретики не оказывают влияния на нормальное АД.

Гидрохлоротиазид является диуретиком и гипотензивным средством. Он воздействует на реабсорбцию электролитов в дистальных канальцах почек. Гидрохлоротиазид приблизительно в равной степени увеличивает экскрецию натрия и хлорида. Экскреция натрия может сопровождаться небольшой потерей ионов калия, бикарбонатов и задержкой ионов кальция в организме.

При приеме внутрь диуретический эффект начинается через 2 ч, достигает максимума в среднем через 4 ч и продолжается от 6 до 12 ч.

Механизм действия

Препарат Сигдуо Лонг объединяет два гипогликемических препарата с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2): дапаглифлозин, селективный обратимый ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2), и метформин, представитель класса бигуанидов.

Дапаглифлозин

SGLT2 экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, что приводит к повышению ее выведения почками.

Метформин

Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД 2, снижая концентрацию глюкозы плазмы натощак и постпрандиальную концентрацию глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. Метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с СД 2 или здоровых людей (кроме особых ситуаций, см. раздел "Особые указания"), и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина не меняется, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут снижаться.

Фармакодинамика

Дапаглифлозин

После приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с СД 2 наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 5 мг/сут или 10 мг/сут в течение 12 недель пациентами с СД 2 в сутки почками выводилось примерно 70 г глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 20 мг/сут выведение глюкозы практически достигало максимума. Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объема мочи (см. раздел "Побочное действие").

Клиническая эффективность

Стартовая комбинированная терапия с метформином пролонгированного действия

Безопасность и эффективность стартовой комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином пролонгированного действия изучались в 2 контролируемых исследованиях продолжительностью 24 недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии, ранее не получавших гипогликемической терапии.

Применение дапаглифлозина и метформина пролонгированного действия (суточная доза 2 г) обеспечивало значимое снижение концентрации гликозилированного гемоглобина (Hb_A1c) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) по сравнению с монотерапией метформином или дапаглифлозином. Также комбинированная терапия дапаглифлозином и метформином пролонгированного действия обеспечила значимое снижение массы тела по сравнению с монотерапией метформином пролонгированного действия.

Добавление дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения

Безопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения изучались в контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии. Добавление дапаглифлозина в дозе 10 мг к терапии метформином приводило к значимому снижению концентрации Hb_A1c и концентрации ГПН, а также к уменьшению массы тела по сравнению с плацебо на 24 неделе лечения. Также отмечено статистически значимое (р<0.05) по сравнению с группой монотерапии метформином среднее снижение систолического АД (САД) на 4.5 мм рт. ст. и 5.3 мм рт. ст. у пациентов, получавших дапаглифлозин 5 мг и 10 мг соответственно.

Добавление дапаглифлозина или глипизида к терапии метформином обычного высвобождения

Безопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения по сравнению с глипизидом изучались в контролируемом исследовании продолжительностью 52 недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии.

Дапаглифлозин не менее эффективно, чем глипизид, снижал среднее значение концентрации Hb_A1c к 52 неделе лечения. В группе дапаглифлозина было отмечено значимое снижение среднего значения массы тела к 52 неделе лечения, в то время как в группе глипизида наблюдалось увеличение этого показателя. В группе дапаглифлозина по сравнению с группой глипизида было достигнуто статистически значимое (р<0.0001) снижение САД на 5.0 мм рт. ст.

Фармакокинетика лозартана и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном применении.

Всасывание

Лозартан. При приеме внутрь лозартан хорошо абсорбируется из ЖКТ, подвергается метаболизму при "первичном прохождении" через печень, в результате этого образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана в форме таблеток составляет около 33%. C_max в плазме крови лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч, соответственно. При приеме лозартана во время приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Гидрохлоротиазид. После приема внутрь, неполно, но довольно быстро всасывается из ЖКТ. 60-80% дозы абсорбируется из ЖКТ. Время достижения C_max в плазме крови -1,5-3 ч.

Распределение

Лозартан. Связывание лозартана и его активного метаболита с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) составляет более 99%. V_d - 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.

Гидрохлоротиазид. Проникает через гематоплацентарный барьер, выводится в грудное молоко. Не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Лозартан. После приема внутрь и в/в введения лозартана, меченого изотопом ¹⁴С, радиоактивность циркулирующей плазмы крови связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита.

Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные, в т.ч. два основных метаболита, образующиеся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Гидрохлоротиазид. Незначительно метаболизируется в печени. Не менее 61% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч.

Выведение

Лозартан. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин, соответственно После приема внутрь лозартан выводится почками - около 4% в неизмененном виде и около 6% дозы в виде активного метаболита.

После приема внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально с конечным T_1/2 приблизительно 2 ч и 6-9 ч, соответственно. При однократном приеме препарата в дозе 100 мг ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в плазме крови.

Выведение лозартана и его метаболитов происходит через кишечник с желчью и почками. У здоровых добровольцев после приема внутрь лозартана, меченного изотопом ¹⁴С, около 35% радиоактивной метки обнаруживается в моче и 58% - в кале.

Гидрохлоротиазид. Быстро выводится почками. T_1/2 варьировал от 5,6 до 14,8 ч. Не менее 61% дозы, принятой внутрь, выводится в неизменном виде в течение 24 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови и скорость всасывания гидрохлоротиазида у пожилых пациентов с артериальной гипертензией существенно не различаются от данных показателей у молодых пациентов с артериальной гипертензией.

У пациентов с легким и умеренным алкогольным циррозом печени при приеме препарата внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых добровольцев мужского пола. Концентрации лозартана в плазме крови были в 2 раза выше у женщин с артериальной гипертензией по сравнению с мужчинами с артериальной гипертензией. Это явное фармакокинетическое различие не имеет клинического значения. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались.

При клиренсе креатинина (КК) более 10 мл/мин концентрация лозартана в плазме крови не отличается от таковой при нормальной функции почек. У пациентов, находящихся на гемодиализе, площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) лозартана приблизительно в 2 раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Концентрации в плазме крови активного метаболита лозартана не изменяются у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не могут быть удалены с помощью гемодиализа.

Препарат Сигдуо Лонг биоэквивалентен дапаглифлозину (препарат Форсига ) и метформину пролонгированного действия (препарат Глюкофаж Лонг) при их совместном применении в соответствующих дозах.

Показатели экспозиции дапаглифлозина и метформина пролонгированного действия после приема препарата Сигдуо Лонг здоровыми добровольцами были сопоставимы после стандартного приема пищи и натощак. В случае приема препарата Сигдуо Лонг после стандартного приема пищи было отмечено снижение C_max дапаглифлозина на 35% и увеличение времени ее достижения (Т_max) на 1-2 ч по сравнению с приемом препарата натощак. Это различие не является клинически значимым. Прием пищи не оказывал значимого влияния на фармакокинетические параметры метформина.

Всасывание

Дапаглифлозин. После приема дапаглифлозина внутрь натощак С_max обычно достигается в течение 2 ч. Значения С_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина в диапазоне терапевтических доз. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет 78%. Прием пищи оказывал умеренное влияние на фармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал С_max дапаглифлозина на 50%, удлинял Т_max примерно на 1 ч, но не влиял на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми, поэтому дапаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи.

Метформин. После приема внутрь метформина пролонгированного действия С_max достигается через 4-8 ч (медиана 7 ч). Степень абсорбции метформина из таблеток пролонгированного действия увеличивается примерно на 50% (оценивалось по изменению AUC) при приеме во время еды. Прием пищи не влиял на Т_max и С_max.

Распределение

Дапаглифлозин. Связывание дапаглифлозина с белками составляет примерно 91%. У пациентов с нарушениями функции почек или печени этот показатель не изменялся.

Метформин. Не проводились исследования распределения метформина пролонгированного действия, однако кажущийся V_d метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина обычного высвобождения в дозе 850 мг, в среднем, составил 654±358 л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Метформин проникает в эритроциты.

Метаболизм

Дапаглифлозин. Метаболизм дапаглифлозина, главным образом, происходит под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А9 (UGT1A9); изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм у человека в меньшей степени. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида. После приема внутрь 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизируется в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид.

Метформин. Исследования с однократным в/в введением препарата здоровым добровольцам показывают, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у человека не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник. Исследования по изучению метаболизма метформина в таблетках пролонгированного действия не проводились.

Выведение

Дапаглифлозин. Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся, преимущественно, почками, и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности - 75% в моче и 21% - в кале. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в кале, приходилось на неизмененный дапаглифлозин. T_1/2 из плазмы после однократного приема дапаглифлозина в дозе 10 мг составляет примерно 12.9 ч.

Метформин. Почечный клиренс примерно в 3.5 раза выше КК, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрь примерно 90% абсорбированного препарата выводится почками в течение первых 24 ч, при этом T_1/2 из плазмы равен примерно 6.2 ч. В крови T_1/2 составляет примерно 17.6 ч, следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

Дапаглифлозин. В равновесном состоянии (прием дапаглифлозина 1 раз/сут в дозе 20 мг в течение 7 дней) у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (определяемой по расчетной СКФ (рСКФ)) геометрическая средняя системной экспозиции была на 45%, в 2.04 и 3.03 раза выше, чем у пациентов с СД 2 и нормальной функцией почек соответственно. Повышение системной экспозиции дапаглифлозина у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек не сопровождалось соответствующим увеличением количества глюкозы, выводимой почками в течение суток.

Суточная экскреция глюкозы почками в равновесном состоянии у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени была, соответственно, на 42%, 80% и 90% ниже, по сравнению с пациентами с СД 2 и нормальной функцией почек. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Метформин. У пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений КК) T_1/2 метформина из плазмы и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается.

Нарушение функции печени

Дапаглифлозин. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) средние значения С_max и AUC дапаглифлозина после однократного приема в дозе 10 мг были, соответственно, на 12% и 36% выше по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев. Данные различия не являются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения С_max и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Метформин. Фармакокинетические исследования метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Пожилой возраст

Дапаглифлозин. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина. поэтому коррекция дозы в зависимости от возраста пациента не требуется.

Метформин. Ограниченные данные контролируемых исследований фармакокинетики метформина у здоровых добровольцев пожилого возраста позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина понижается, T_1/2 увеличивается, а С_max повышается по сравнению со значениями этих параметров у здоровых добровольцев молодого возраста. По этим данным, изменение параметров фармакокинетики метформина с увеличением возраста, в основном, обусловлено изменением функции почек.

Дети

Не проводились исследования фармакокинетики препарата Сигдуо Лонг у детей (см. раздел "Противопоказания").

Пол

Дапаглифлозин. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, пол не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтому коррекция дозы в зависимости от пола пациента не рекомендуется.

Метформин. Фармакокинетические параметры метформина у здоровых добровольцев и пациентов с СД 2 существенно не различались в зависимости от пола. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с СД 2 гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим.

Расовая и этническая принадлежность

Дапаглифлозин. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, клинически значимых различий системной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявлено; коррекция дозы с учетом расовой принадлежности не требуется.

Метформин. Не проводились исследования параметров фармакокинетики метформина в зависимости от расовой принадлежности пациента. В клинических исследованиях у пациентов с СД 2 гипогликемический эффект метформина у представителей европеоидной, негроидной рас и пациентов испанского происхождения был сопоставим.

Масса тела

Дапаглифлозин. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, масса тела не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтому коррекция дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется.

Применение препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева при беременности противопоказано. Известно, что препараты, воздействующие непосредственно на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), при применении во II и III триместрах беременности могут вызывать дефекты развития или даже смерть развивающегося плода. Поэтому при диагностировании беременности прием препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева следует прекратить как можно быстрее.

Женщинам репродуктивного возраста при планировании беременности рекомендуется применение гипотензивных препаратов с установленным профилем безопасности.

Вследствие того, что тиазидные диуретики проникают через гематоплацентарный барьер, их применение у беременных не рекомендуется, так как повышается риск развития таких неблагоприятных эффектов у матери и плода, как эмбриональная желтуха, тромбоцитопения, нарушения ВЭБ.

Диуретики не предотвращают развитие токсикоза беременности, при этом отсутствуют какие-либо убедительные данные о том, что они оказывают положительный эффект на течение токсикоза.

Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Гидрохлоротиазид выделяется с грудным молоком. Препарат Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева противопоказан для применения в период грудного вскармливания.

Применение препарата Сигдуо Лонг , а также его действующих веществ, дапаглифлозина и метформина, в период беременности не изучено, поэтому препарат противопоказан во время беременности. В случае диагностирования беременности терапия препаратом Сигдуо Лонг должна быть прекращена.

Неизвестно, проникает ли дапаглифлозин, метформин и/или их метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Препарат Сигдуо Лонг противопоказан в период грудного вскармливания.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе (вообще и дополнительно на фоне применения ингибиторов АПФ и АРА) требуют тщательного контроля.

Имеются сообщения о том, что у ряда пациентов, принимавших препарат Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева, в связи с подавлением функции РААС наблюдались изменения функции почек, включая почечную недостаточность; эти изменения носили обратимый характер и исчезали после отмены терапии.

Как и другие средства, воздействующие на РААС, применение препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии и стенозом артерии единственной почки может приводить к повышению концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Данные изменения функции почек были обратимы и исчезали после отмены терапии.

Во время лечения препаратом Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева, как и при любой гипотензивной терапии, возможно выраженное снижение АД. Пациентов необходимо обследовать с целью выявления клинических признаков снижения ОЦК и нарушений ВЭБ, в том числе гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут возникать вследствие эпизодов диареи или рвоты, в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли. У таких пациентов необходим контроль содержания электролитов в сыворотке крови.

Одновременное применение с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

У пациентов с нарушениями функции печени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) препарат Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева следует применять с осторожностью, поскольку даже небольшие нарушения ВЭБ могут стать причиной развития печеночной комы.

У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом применение гипотензивных препаратов, воздействующих на РААС, в том числе препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева, неэффективно.

Резкое снижение АД при терапии препаратом Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева, как и при лечении другими гипотензивными средствами, у пациентов с ишемическими сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

У пациентов с сердечной недостаточностью, как с недостаточностью функции почек, так и без таковой, применение препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева, как и других средств, воздействующих на РААС, повышает риск развития резкого снижения АД и развития острой почечной недостаточности.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева у пациентов с аортальным стенозом, митральным стенозом и ГОКМП.

Терапия препаратом Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева может приводить к нарушению толерантности к глюкозе. В ряде случаев может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств (в т.ч. инсулина).

Применение препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева может уменьшать выведение кальция почками и вызывать эпизодическое и незначительное повышение содержания кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Препарат Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева следует отменить перед исследованием функций паращитовидных желез.

Повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови также может быть связано с применением препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева.

У некоторых пациентов прием препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева может приводить к гиперурикемии и/или обострению течения подагры. Поскольку лозартан уменьшает концентрацию мочевой кислоты, его комбинация с гидрохлоротиазидом уменьшает выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиком.

У пациентов, получающих препарат Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже в случае отсутствия указаний на наличие аллергии или бронхиальной астмы в анамнезе. Имеются сообщения о развитии обострения или прогрессировании СКВ на фоне приема тиазидных диуретиков.

Следует учитывать, что ангиотензина II рецепторов антагонисты, в том числе лозартан, менее эффективны для лечения артериальной гипертензии при применении у пациентов негроидной расы, чем у других пациентов.

При приеме препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева можно получить положительный результат при допинг-контроле, т.к. в его состав входит гидрохлоротиазид.

Влияние на способность к управлению транспорта и работу с техникой

При применении препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и работе с техникой, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с тем, что возможно развитие нежелательных побочных эффектов со стороны нервной системы (головокружение, сонливость).

Лактоацидоз

При пострегистрационном применении метформина были отмечены случаи лактоацидоза, в т.ч. с летальным исходом. В этих случаях лактоацидоз имел скрытое начало и сопровождался неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, боль в животе, дыхательная недостаточность и повышенная сонливость. При тяжелом ацидозе отмечались гипотермия, артериальная гипотензия и резистентные брадиаритмии. При лактоацидозе, связанном с приемом метформина, были отмечены повышенная концентрация лактата в крови (более 5 ммоль/л), ацидоз с анионным интервалом (без наличия кетонурии и кетонемии) и увеличение соотношения лактат/пируват; концентрация метформина в плазме крови обычно превышала 5 мкг/мл. Метформин уменьшает утилизацию лактата в печени, концентрация лактата в крови при этом увеличивается, что способствует развитию лактоацидоза, особенно у пациентов с факторами риска.

При подозрении на лактоацидоз у пациента, принимающего метформин, следует безотлагательно начать проведение общих поддерживающих мероприятий в условиях стационара и немедленно прекратить прием препарата Сигдуо Лонг .

При вероятном или подтвержденном лактоацидозе на фоне приема препарата Сигдуо Лонг рекомендуется немедленно начать гемодиализ для коррекции ацидоза и выведения кумулированного метформина (метформин выводится при гемодиализе, клиренс составляет до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики). Гемодиализ часто приводил к разрешению симптоматики и выздоровлению.

Следует информировать пациентов и членов их семей о симптомах лактоацидоза, а также о необходимости прекратить терапию препаратом Сигдуо Лонг и обратиться к врачу при появлении этих симптомов.

Далее по тексту приведены рекомендации по снижению риска и коррекции лактоацидоза в случае наличия известных факторов риска.

Нарушение функции почек. Лактоацидоз, связанный с приемом метформина при пострегистрационном применении, чаще всего возникал у пациентов со значительным нарушением функции почек. Метформин, в основном, выводится почками, поэтому с увеличением степени тяжести нарушения функции почек повышается риск кумуляции метформина и развития лактоацидоза. Рекомендации по оценке функции почек (см. разделы "Фармакокинетика" и "Режим дозирования"):

• до начала терапии препаратом Сигдуо Лонг следует определить рСКФ;
• препарат Сигдуо Лонг противопоказан пациентам с рСКФ<60мл/мин/1.73 м² (см. раздел "Противопоказания");
• у всех пациентов, принимающих препарат Сигдуо Лонг , следует оценивать рСКФ, как минимум, ежегодно. У пациентов из группы риска нарушения функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) функцию почек необходимо контролировать чаще.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Совместное применение препарата Сигдуо Лонг с препаратами, которые могут влиять на функцию почек, может привести к значительным гемодинамическим изменениям, вызвать изменения кислотно-щелочного баланса или способствовать кумуляции метформина (например, катионные препараты) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Поэтому следует более часто контролировать состояние таких пациентов.

Пациенты в возрасте 65 лет и старше. Риск лактоацидоза, связанного с приемом метформина, увеличивается с возрастом, поскольку риск нарушения функции печени, почек или сердечной недостаточности у пациентов пожилого возраста выше по сравнению с пациентами более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста функцию почек необходимо контролировать чаще (см. раздел "Режим дозирования").

Радиологические исследования с введением контрастных веществ. При проведении радиологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ были выявлены случаи острого нарушения функции почек и развития лактоацидоза у пациентов, получающих метформин. Необходимо за 48 ч до выполнения такой процедуры приостановить терапию препаратом Сигдуо Лонг , определить рСКФ через 48 ч после процедуры и возобновить прием препарата только после подтверждения стабильной функции почек.

Хирургические вмешательства и другие процедуры. Ограничение приема пищи и жидкости во время хирургических или других процедур может повысить риск снижения ОЦК, артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Следует приостановить прием препарата Сигдуо Лонг при ограничении приема пищи и жидкости.

Гипоксия. Несколько случаев лактоацидоза, связанного с пострегистрационным применением метформина, развилось на фоне острой сердечной недостаточности (особенно в сочетании с гипоперфузией и гипоксемией). Сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией, связаны с лактоацидозом и могут также вызывать преренальную азотемию. При возникновении таких состояний следует прекратить прием препарата Сигдуо Лонг .

Чрезмерное употребление алкоголя. Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата и может способствовать развитию лактоацидоза. Пациентов следует информировать о недопустимости приема больших доз алкоголя на фоне терапии препаратом Сигдуо Лонг .

Нарушение функции печени. Применение метформина пациентами с нарушением функции печени в некоторых случаях приводило к лактоацидозу, вероятно, из-за нарушения утилизации лактата в печени и повышению его концентрации в крови. Поэтому препарат Сигдуо Лонг противопоказан пациентам с нарушением функции печени.

Артериальная гипотензия

Дапаглифлозин способствует снижению ОЦК. После начала терапии дапаглифлозином может возникать артериальная гипотензия с клиническими проявлениями, особенно у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ<60 мл/мин/1.73 м²), пациентов пожилого возраста и пациентов, принимающих "петлевые" диуретики. Перед назначением препарата Сигдуо Лонг таким пациентам следует провести оценку и коррекцию ОЦК, а после начала терапии - проводить наблюдение для выявления симптомов артериальной гипотензии.

Кетоацидоз

При появлении у пациента, получающего препарат Сигдуо Лонг , признаков и симптомов тяжелого метаболического ацидоза, необходимо исключить кетоацидоз, независимо от концентрации глюкозы в крови, поскольку при кетоацидозе на фоне приема препарата Сигдуо Лонг концентрация глюкозы в крови может быть менее 13.9 ммоль/л. При подозрении на кетоацидоз следует прекратить прием препарата Сигдуо Лонг , провести необходимое обследование и назначить соответствующее лечение. При лечении кетоацидоза применяются препараты инсулина, в/в введение растворов, в т.ч. глюкозы.

Во многих случаях при пострегистрационном применении, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, кетоацидоз не был своевременно диагностирован, и лечение было начато с опозданием, поскольку концентрация глюкозы в крови была ниже типичной для кетоацидоза (часто ниже 13.9 ммоль/л). Первые признаки и симптомы кетоацидоза соответствовали дегидратации и тяжелому метаболическому ацидозу - тошнота, рвота, боль в животе, общее плохое самочувствие и одышка. Во многих, но не во всех случаях, были выявлены предрасполагающие факторы - снижение дозы инсулина, острое заболевание с лихорадкой, снижение калорийности рациона из-за заболевания или хирургического вмешательства, недостаточная секреция инсулина из-за заболевания поджелудочной железы (сахарный диабет 1 типа, панкреатит в анамнезе или хирургическое вмешательство на поджелудочной железе) или злоупотребление алкоголем.

Перед началом применения препарата Сигдуо Лонг необходимо оценить факторы риска кетоацидоза, в т.ч. недостаточную выработку инсулина поджелудочной железой, вызванную различными причинами, снижение калорийности рациона и злоупотребление алкоголем. При наблюдении за пациентами, принимающими препарат Сигдуо Лонг , следует помнить о возможности развития кетоацидоза и необходимости временного прекращения терапии при клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (таких как длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства).

Нарушение функции почек и острая почечная недостаточность

Дапаглифлозин способствует уменьшению ОЦК и может вызвать нарушение функции почек (см. раздел "Побочное действие"). При пострегистрационном применении дапаглифлозина были отмечены случаи острой почечной недостаточности (в т.ч. у пациентов в возрасте до 65 лет), в некоторых случаях потребовавшие госпитализации и диализа.

До назначения препарата Сигдуо Лонг следует оценить возможные факторы риска острой почечной недостаточности, такие как гиповолемия, хроническая почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность и прием сопутствующих препаратов (диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП). При ограничении приема пищи и жидкости (например, при остром заболевании или голодании), потере жидкости (например, при заболевании ЖКТ или воздействии высоких температур) следует предусмотреть временное прекращение терапии препаратом Сигдуо Лонг и наблюдение за пациентом для выявления возможных симптомов острой почечной недостаточности. При развитии острой почечной недостаточности следует немедленно отменить препарат Сигдуо Лонг и начать соответствующее лечение.

На фоне приема дапаглифлозина были отмечены случаи повышения концентрации креатинина в сыворотке крови и снижения рСКФ. особенно у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек. После начала терапии препаратом Сигдуо Лонг могут возникнуть нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек (см. раздел "Побочное действие"). Функцию почек следует оценить до начала приема препарата Сигдуо Лонг и периодически - на фоне терапии. Препарат Сигдуо Лонг противопоказан пациентам с рСКФ<60 мл/мин/1.73 м² (см. разделы "Противопоказания" и "Режим дозирования").

Уросепсис и пиелонефрит

При пострегистрационном применении ингибиторов SGLT2, в т.ч. дапаглифлозина, были отмечены случаи тяжелых инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит и уросепсис, которые потребовали госпитализации. Терапия ингибиторами SGLT2 увеличивает риск инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать за пациентами для выявления возможных симптомов инфекции мочевыводящих путей и, при необходимости, незамедлительно начинать лечение (см. раздел "Побочное действие").

Концентрация витамина В₁₂

В контролируемых клинических исследованиях метформина длительностью 29 недель примерно у 7% пациентов наблюдалось снижение в сыворотке крови ранее нормальной концентрации витамина В₁₂ до субнормальных значений без клинических проявлений. Однако такое снижение очень редко сопровождается развитием анемии, и концентрация быстро восстанавливается после отмены метформина или дополнительного приема витамина В₁₂. Пациентам, получающим препарат Сигдуо Лонг , следует ежегодно оценивать гематологические параметры, и при выявлении изменений проводить соответствующее обследование и лечение (см. раздел "Побочное действие").

У некоторых пациентов (например, в случае недостаточного поступления с пищей или нарушения всасывания витамина В₁₂ и кальция) существует предрасположенность к снижению концентрации витамина В₁₂ до субнормальных значений. У таких пациентов может быть целесообразным определение концентрации витамина В₁₂ в сыворотке крови каждые 2-3 года терапии.

Грибковые генитальные инфекции

У пациентов, получающих дапаглифлозин, может повышаться риск грибковых генитальных инфекций. Риск генитальных инфекций выше у пациентов, у которых до начала приема препарата отмечались эпизоды аналогичной инфекции (см. раздел "Побочное действие"). Следует контролировать состояние пациентов для выявления возможных симптомов и проводить соответствующее лечение в случае такой инфекции.

Повышение концентрации холестерина ЛПНП

У пациентов, получающих дапаглифлозин, может повышаться концентрация ХС ЛПНП в сыворотке. На фоне терапии препаратом Сигдуо Лонг следует контролировать концентрацию ХС ЛПНП и, при необходимости, назначать лечение в соответствии с принятой практикой.

Рак мочевого пузыря

В 22 клинических исследованиях рак мочевого пузыря был диагностирован у 10 из 6045 пациентов (0.17%) из группы дапаглифлозина и у 1 из 3512 пациентов (0.03%) из группы плацебо/препарата сравнения. После исключения из анализа пациентов, принимавших препарат менее 1 года на момент диагностики рака мочевого пузыря, в группе дапаглифлозина было 4 случая рака мочевого пузыря, а в группе плацебо/препарата сравнения случаев рака не было. На момент начала исследования группы были сбалансированы в отношении факторов риска рака мочевого пузыря и гематурии (потенциальный индикатор недиагностированной опухоли). Малое количество случаев не позволяет сделать вывод о причинно-следственной связи с приемом дапаглифлозина.

Тем не менее, препарат Сигдуо Лонг не следует назначать пациентам с раком мочевого пузыря. Нет данных, позволяющих оценить возможное влияние дапаглифлозина на уже имеющуюся опухоль мочевого пузыря. У пациентов с раком мочевого пузыря в анамнезе перед назначением препарата Сигдуо Лонг следует оценить пользу от контроля гликемии и возможный неуточненный риск рецидива рака мочевого пузыря.

Макроваскулярные осложнения

Исследования, убедительно показывающие снижение риска макроваскулярных осложнений при применении препарата Сигдуо Лонг , не проводились.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата Сигдуо Лонг на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Лозартан

В клинических исследованиях фармакокинетики не было выявлено клинически значимого взаимодействия лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбиталом, кетоконазолом и эритромицином.

По имеющимся сообщениям, рифампицин и флуконазол снижают концентрацию активного метаболита, клиническое значение данного взаимодействия не изучено.

Сочетание лозартана, как и других средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), калийсодержащими добавками или солями калия, может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

При одновременном применении лозартана с препаратами лития следует соблюдать осторожность вследствие возможного снижения экскреции лития.

НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных препаратов Поэтому антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может ослабляться при одновременном применении с НПВП (в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2).

У некоторых пациентов с нарушениями функции почек (например, пожилых пациентов или пациентов со сниженным ОЦК, в том числе получающих диуретики), получавших терапию НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2), лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II или ингибиторами АПФ может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (ОПН), которая обычно обратима.

Случаи применения двойной блокады РААС (например, при одновременном применении ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II) у пациентов с диагностированным атеросклерозом, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом более часто сопровождались выраженным снижением АД обмороками, гиперкалиемией и нарушением функции почек (в том числе ОПН) по сравнению с применением одного из препаратов, воздействующего на РААС.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессаитами, галоперидопом, клопромазином, сульпиридом баклофеном, амифостивом повышается риск резкого снижения АД/

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении тиазидных диуретиков с барбитуратами, наркотическими анальгетиками, этанолом возможно повышение риска развития ортостатической артериальной гипотензии.

При одновременном применении может потребоваться коррекция дозы гнпогликемических средств (для приема внутрь и инсулина). Ввиду риска развития лактоацидоза из-за возможного нарушения функции почек при применении гидрохлоротиазида метформин следует применять с осторожностью.

При применении гидрохлоротиазида с другими гипотензивными средствами наблюдается аддитивный эффект.

В присутствии анионообменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. Колестирамин или колестипол в разовых дозах связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание из ЖКТ на 85% и 43%, соответственно.

Применение глюкокортикостероидов, адренокортикотропного гормона приводит к выраженному снижению содержания электролитов, в частности может вызывать гипокалиемию.

Возможно снижение выраженности ответа на введение прессорных аминов (например, эпинефрина).

Возможно усиление действия миорелаксантов недеполяризующего типа действия (например, тубокурарина хлорида).

Диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск возникновения его токсического действия; комбинированное применение диуретиков и препаратов лития не рекомендуется.

В некоторых случаях прием НПВП (в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2) может снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты диуретиков.

В связи с влиянием тиазидных диуретиков на метаболизм кальция, их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез.

При одновременном применении с атропином, бипериденом повышается биодоступность тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

При одновременном применении тиазидные диуретики снижают почечную экскрецию метотрексата, циклофосфамида и усиливают их миелосупрессивный эффект.

Тиазидные диуретики могут усиливать токсическое воздействие салицилатов на центральную нервную систему при их применении в высоких дозах.

Сообщалось об отдельных случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении тиазидных диуретиков и метилдопы.

При одновременном применении с циклоспорином повышается вероятность развития гиперурикемии и подагры.

Гипокалиемия, как и гипонатриемня, вызванная применением тиазидных диуретиков, повышает риск развития аритмий при одновременном применении с сердечными гликозидами.

Одновременное применение тиазидных диуретиков с антиаритмическими препаратами (хинидин, гидрохинид, дизопирамид, амиодарон, соталол, ибутилид), некоторыми антипсихотическими препаратами (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, амисульприд, сультоприд, сульпирид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол) и другими препаратами (бепридил, цизапрнд, дифеманил, эритромицин, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин) может сопровождаться развитием гипокалиемии, что, в свою очередь, может стать причиной развития аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении с препаратами кальция существует вероятность развития гиперкальциемии, поэтому необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови.

При одновременном применении с карбамазепином существует риск развития гипонатриемии.

При развитии дегидратации на фоне применения тиазидных диуретиков существует вероятность развития острой почечной недостаточности, особенно при одновременном применении с препаратами йода.

Фармакокинетические исследования взаимодействия препарата Сигдуо Лонг не проводились, однако такие исследования были проведены для дапаглифлозина и метформина, входящих в состав препарата Сигдуо Лонг .

Дапаглифлозин

В ходе исследований in vitro дапаглифлозин и дапаглифлозин-3-О-глюкуронид не ингибировали изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и не индуцировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Дапаглифлозин является слабым субстратом гликопротеина Р (P-gp), а дапаглифлозин-3-О-глюкуронид - субстратом активного транспортера ОАТ3. Дапаглифлозин и дапаглифлозин-3-О-глюкуронид значимо не ингибируют активные транспортеры P-gp, ОСТ2, ОАТ1 и ОАТ3. В целом, не ожидается влияния дапаглифлозина на фармакокинетику препаратов, которые являются субстратами P-gp, ОСТ2, ОАТ1 и ОАТ3, при их одновременном применении.

Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин

Исследования взаимодействия, в основном, с приемом однократной дозы препарата, показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияния на фармакокинетику дапаглифлозина.

После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22% без клинически значимого влияния на количество глюкозы, выводимой почками в течение суток. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.

После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 51% системной экспозиции дапаглифлозина без клинически значимого влияния на количество глюкозы, выводимой почками в течение суток. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.

Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные препараты

В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев, в основном, однократно принимавших дозу препарата, дапаглифлозин не влиял на фармакокинетические параметры метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, симвастатина, дигоксина или варфарина. Применение однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина приводило к повышению на 19% AUC симвастатина. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Метформин

Влияние других лекарственных препаратов на метформин

Исследования взаимодействия с приемом однократной дозы препаратов показали, что глибенкламид, фуросемид, нифедипин, пропранолол, ибупрофен не оказывают влияния на фармакокинетику метформина.

Ингибиторы карбоангидразы: топирамат и другие ингибиторы карбоангидразы (такие как зонисамид, ацетазоламид или диклофенамид) часто вызывают снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови и неанионный интервал, гиперхлоремический метаболический ацидоз. Совместное применение этих препаратов с препаратом Сигдуо Лонг может повышать риск лактоацидоза. Такие пациенты нуждаются в более частом контроле.

Препараты, замедляющие выведение метформина: сопутствующее применение препаратов, которые влияют на транспортные системы почечных канальцев, участвующие в выведении метформина почками (ингибиторы ОСТ2 и МАТЕ, такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может увеличивать системную экспозицию метформина и риск лактоацидоза. Необходимо оценить ожидаемую пользу и возможный риск совместного применения этих препаратов.

Влияние метформина на другие лекарственные препараты

Исследования взаимодействия с приемом однократной дозы препаратов показали, что метформин не оказывает влияния на фармакокинетику глибенкламида, фуросемида, нифедипина, пропранолола, ибупрофена и циметидина.

Лекарственные препараты, способные вызвать гипергликемию

Прием некоторых лекарственных препаратов, таких как диуретики (в т.ч. тиазидные), кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид, может предрасполагать к развитию гипергликемии и ухудшению гликемического контроля. При совместном применении данных препаратов с препаратом Сигдуо Лонг необходим тщательный контроль гликемии, а при их отмене - наблюдение за пациентом из-за возможности развития гипогликемии.

В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев при однократном приеме препаратов не отмечалось взаимодействия метформина и пропранолола, метформина и ибупрофена.

Применение препаратов, которые могут вызвать гипогликемию

Метформин. Гипогликемия не развивается у пациентов, принимающих только метформин в обычном режиме, но может развиться при гипокалорийной диете, или если активная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью рациона, или при совместном применении с другими гипогликемическими препаратами (такими как производные сульфонилмочевины и инсулин) или алкоголем. Пожилые, ослабленные или плохо питающиеся пациенты и пациенты с недостаточностью функции надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией наиболее чувствительны к гипогликемическим эффектам. У пожилых людей и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.

Оценка теста на 1,5-ангидроглюцитол

Дапаглифлозин. У пациентов, получающих ингибиторы SGLT2, не рекомендуется использовать тест определения 1,5-ангидроглюцитола для контроля гликемии. Следует использовать альтернативные методы контроля.

Оценки результатов анализа мочи

Дапаглифлозин. Ингибиторы SGLT2 увеличивают выведение глюкозы почками. Поэтому результаты определения глюкозы в моче у пациентов, принимающих препарат Сигдуо Лонг , будут положительными. Следует использовать альтернативные методы контроля.

Алкоголь

Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует информировать о недопустимости приема больших доз алкоголя на фоне терапии препаратом Сигдуо Лонг .

Данные о специфическом лечении передозировки комбинации лозартан/гидрохлоротиазид отсутствуют.

В случае передозировки прием препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева следует прекратить, пациенту обеспечить тщательный контроль показателей функций жизненно важных органов, проведение симптоматической терапии - индукция рвоты в случае, если препарат принят недавно, а также устранение обезвоживания, электролитных нарушений, печеночной комы и снижение АД стандартными методами.

Лозартан

Данные о передозировке лозартана у людей ограничены.

Наиболее вероятными симптомами передозировки являются выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может быть следствием парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение: в случае выраженного снижения АД показана поддерживающая терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Гидрохлоротиазид

Наиболее частые симптомы передозировки гидрохлоротиазида являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного диуреза. При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может усугублять течение аритмий. Не установлено, в какой степени гидрохлоротиазид может быть удален из организма с помощью гемодиализа.

Дапаглифлозин

В рамках программы клинических исследований дапаглифлозина случаев передозировки отмечено не было. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Метформин

Зарегистрированы случаи передозировки метформина, в т.ч. при приеме более 50 г. Примерно в 10% случаев развивалась гипогликемия, но ее причинная связь с приемом метформина не установлена. Примерно в 32% случаев передозировки метформина у пациентов наблюдался лактоацидоз. Метформин выводится при диализе, при этом клиренс достигает 170 мл/мин. Поэтому при предполагаемой передозировке препарата, содержащего метформин, целесообразен гемодиализ.