Ломустин и Фенюльс Цинк

Ломустин применяется в монотерапии и в комбинированной терапии следующих заболеваний:

• первичные и метастатические опухоли мозга после хирургического лечения и/или радиотерапии;
• лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) в качестве терапии второй линии;
• рак желудка и кишечника, мелкоклеточный рак легкого, рак почки, множественная миелома, злокачественная меланома.

• лечение и профилактика состояний, обусловленных дефицитом железа, цинка и фолиевой кислоты, в т.ч. до, во время и после беременности (в период лактации) и у детей;
• в составе комплексной терапии заболеваний кожи (юношеские угри, гнездная алопеция, атопический дерматит).

Ломустин следует принимать внутрь вечером, перед сном или через 3 часа после приема пищи. Рекомендуемая доза ломустина у взрослых и детей составляет 130 мг/м² при однократном приеме внутрь каждые 6 недель.

У больных с пониженной функцией костного мозга дозу можно снизить до 100 мг/м² при сохранении шестинедельного интервала между приемами.

В случае комбинированной терапии препарат применяется в дозе 70-100 мг/м².

Повторные курсы не следует назначать при количестве тромбоцитов менее 100000/мкл и лейкоцитов менее 4000/мкл.

Суммарная доза за все курсы лечения не должна превышать 1000 мг/м².

Дальнейшие дозы препарата должны подбираться в зависимости от гематологического ответа больного на предыдущую дозу. При подборе доз можно ориентироваться на следующую схему:

Внутрь. Дозировка препарата и продолжительность терапии зависит от выраженности дефицита железа. Суточная доза препарата может приниматься 1 раз/сут. Принимать во время или сразу после еды; запивать водой.

Лечение клинически выраженного дефицита железа легкой и умеренной степени (железодефицитной анемии): 2 капсулы/сут в течение 3-5 месяцев до нормализации уровня гемоглобина в крови. После нормализации уровня гемоглобина в крови поддерживающая доза назначается по рекомендации врача.

Лечение сочетанного дефицита железа, цинка и фолиевой кислоты - 2 капсулы/сут. Беременным женщинам следует принимать 1-2 капсулы/сут до нормализации гемоглобина. Затем терапию следует продолжить в дозировке 1 капсула/сут, как минимум, до родов для восстановления запасов железа.

Для терапии и профилактики латентного дефицита железа, дефицита цинка и фолиевой кислоты, в составе комплексной терапии заболеваний кожи (юношеские угри, гнездная алопеция, атопический дерматит) пациентам следует принимать 1 капсулу/сут.

Повышенная чувствительность к ломустину и другим производным нитрозомочевины, в т.ч. в анамнезе; ранее выявление резистентности опухоли к производным нитрозомочевины; выраженное подавление функции костного мозга; тяжелая почечная недостаточность; совместное применение с вакциной желтой лихорадки или другими живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: у пациентов с миелосупрессией и пониженной концентрацией тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов в крови; ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими); опоясывающий герпес и другие острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы; кахексия; интоксикации; почечная и/или печеночная недостаточность; дыхательная недостаточность; лечение цитостатиками и лучевая терапия в анамнезе.

• стеноз пищевода и/или обструктивные изменения пищеварительного тракта;
• повышенное содержание железа в организме (например, гемохроматоз, гемосидероз);
• нарушение утилизации железа (свинцовая анемия, сидеробластная анемия, талассемия);
• нежелезодефицитные анемии (гемолитическая анемия или мегабластная анемия, анемия, вызванная дефицитом витамина В₁₂);
• детский возраст до 12 лет (из-за отсутствия клинических данных);
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, воспалительные заболевания кишечника (энтерит, дивертикулит, язвенный колит, болезнь Крона).

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения развивается спустя 4 недели, лейкопения спустя 5-6 недель после применения препарата и может продолжаться 1-2 недели. Обычно тромбоцитопения имеет более тяжелый характер, чем лейкопения. Реже наблюдается анемия и гранулоцитопения.

Ломустин может вызывать кумулятивную миелосупрессию, причем после приема повторных доз может отмечаться более выраженное подавление костного мозга, или же продолжительность миелосупрессии может быть большей.

Со стороны органов пищеварения: тошнота и рвота (через 3-6 часов после приема ломустина, обычно продолжаются до 24 ч), анорексия. Частота и продолжительность этих побочных эффектов могут быть снижены за счет профилактического применения противорвотных препаратов, а также путем назначения ломустина больным натощак. Редко - диарея, стоматит, повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина.

Со стороны органов дыхания: редко - кашель, дыхательная недостаточность, сопутствующие появлению инфильтратов и/или фиброза легких (отмечалось через 6 мес или через более длительные сроки после начала лечения при суммарных дозах препарата более 1100мг/м². Сообщалось об одном случае легочной токсичности при кумулятивной дозе 600 мг/м²).

Со стороны нервной системы: дезориентация, летаргия, атаксия, расстройство артикуляции речи, повышенная утомляемость.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, отеки стоп или нижних конечностей, азотемия, уменьшение размеров почек (обычно при высоких кумулятивных дозах препарата в условиях продолжительного лечения ломустином и другими препаратами нитрозомочевины).

Со стороны репродуктивной системы: азооспермия (в некоторых случаях необратимая), аменорея.

Прочие: редко - алопеция, необратимое поражение зрительных нервов, приводящее к слепоте (при сочетании с лучевой терапией головного мозга). Сообщалось об острых лейкемиях и дисплазиях костного мозга в результате лечения препаратами нитрозомочевины.

Очень редко (≥0.01% и <0.01%) могут отмечаться признаки раздражения ЖКТ, такие как ощущение переполнения, давления в эпигастральной области, тошнота, запор или диарея, а также аллергические реакции.

Редко - головная боль, металлический привкус во рту.

Возможно темное окрашивание стула, обусловленное выделением невсосавшегося железа (клинического значения не имеет).

Противоопухолевое средство алкилирующего действия из группы нитрозомочевины. Механизм действия заключается в алкилировании ДНК и РНК, а также ингибировании отдельных этапов синтеза нуклеиновых кислот и репарации отдельных разрывов цепи ДНК. Ингибирование синтеза ДНК обусловлено карбамоилированием ДНК-полимеразы и других ферментов репарации ДНК и повреждением ДНК-матрицы. Ломустин может также тормозить ключевые ферментативные процессы путем изменения структуры и функции многих белков и ферментов. Ломустин действует в поздней фазе G1 и ранней S-фазе клеточного цикла. Наиболее высокая чувствительность к ломустину у клеток в стационарной фазе роста (фактор, определяющий активность при солидных опухолях с низким пролиферативным пулом).

Железо, входя в состав многочисленных клеточных структур и участвуя в деятельности многих ферментативных систем (цитохромы, каталазы и др.), играет важную роль в транспорте кислорода и окислительных метаболических процессах, а также является важным элементом организма человека, который особенно необходим для образования гемоглобина. Содержание железа в организме поддерживается на постоянном уровне, благодаря регуляции процесса его абсорбции и потери. Препарат применяется для устранения дефицита железа.

Цинк - важный элемент человеческого организма, который, в основном, содержится в эритроцитах в виде ципк-металлоэнзнм карбоангилразы и, в меньшей степени, в плазме крови в связанном состоянии с α-2-макроглобулином. Входит в состав более 70 ферментов, катализирующих ключевые этапы синтеза ДНК, РНК, белков. Оказывает выраженное влияние на процессы роста и созревания тканей, положительно действует при задержке умственного и физического развития у детей. Стабилизирует клеточные мембраны, влияет на процессы регенерации, передачу нервных импульсов, усиливает действие инсулина. Стимулирует рост волос, оказывает иммуномодулируюшее действие на Т-клеточное звено иммунитета и повышает факторы неспецифической иммунной защиты. Является мощным антиоксидантом. Эффективен в лечении угревой сыпи и алопеции.

Пиридоксин в качестве коэнзима участвует в метаболизме аминокислот, белков, синтезе нейромедиаторов.

Фолиевая кислота - витамин группы В участвует в ключевых биологических процессах, а именно: в синтезе ДНК, РНК и белков. При беременности фолиевая кислота предотвращает развитие дефектов нервной трубки у плода. Дефицит фолатов приводит к развитию мегалобластической анемии. При дефиците фолиевой кислоты могут наблюдаться прерывание беременности, преждевременные роды и нарушение умственного развития ребенка.

Цианокобаламин в форме метилкобаламина является кофактором реакций с участием метионинсинтетазы. При дефиците В₁₂ снижается образование тнмидиловой кислоты и пуриновых нуклеозидов, предшественников синтеза ДНК, необходимых для нормального деления клеток. Мегалобластная анемия является следствием дефицита витамина В₁₂.

После приема внутрь быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Проникает через ГЭБ, выделяется с грудным молоком. Связывание с белками плазмы составляет 50%. Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, менее 5% - через кишечник.

Всасывание

Железо всасывается, главным образом, из двенадцатиперстной и тощей кишки Максимальное всасывание наблюдается при приеме железа натошак. Всасывание варьирует в значительной степени и зависит от запасов железа в организме и физиологических потребностей. При железодефицитных состояниях его абсорбция усиливается. Общее количество ассимилированного железа в организме возрастает с увеличением его лозы. Время достижения C_max в крови составляет 1-2 ч. Цинк абсорбируется в тонком кишечнике: 40-65% в двенадцатиперстной кишке, 15-21% - в тощей и подвздошной.

Распределение

После всасывания основная часть железа связывается с трансферрином и транспортируется в костный мозг, где захватывается клетками эритропоэза для синтеза гемоглобина; остальная часть содержится в крови и депонируется в органах в виде ферритина, гемосидерина или миоглобина.

Выведение

Незначительное количество железа выводится из организма через почки после циклического разрушения молекулы гемоглобина.

Ломустин противопоказан при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время приема ломустина.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие ломустина.

Применение ломустина для лечения детей с онкологическими заболеваниями следует проводить только в специализированных центрах и только после оценки соотношения ожидаемой пользы лечения к потенциальному риску.

Лечение ломустином должен проводить врач-онколог, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Пациентов необходимо обязательно проинформировать о недопустимости приема ломустина в дозах, превышающих назначенные врачом.

Наиболее распространенный и тяжелый токсический эффект ломустина - отсроченное подавление функции костного мозга, проявляющееся в первую очередь тромбоцитопенией и лейкопенией, которые могут привести к развитию кровотечений и инфекций у ослабленных пациентов. Поэтому до начала приема ломустина и в течение всего курса лечения (1 раз в неделю как минимум в течение 6 недель после приема ломустина) необходимо проводить развернутый клинический анализ крови.

При назначении терапии ломустином и определении дозы следует руководствоваться главным образом значениями концентрации гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов в сыворотке крови.

Миелосупрессия, вызываемая ломустином, является кумулятивной, поэтому очередную дозу следует подбирать с учетом минимального значения концентрации форменных элементов крови, наблюдавшегося после последнего приема ломустина.

Применение ломустина потенциально может привести к нарушению функции печени, почек. Необходимо периодически контролировать функцию печени и почек.

Легочная токсичность ломустина носит дозозависимый характер. До начала и в процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию легких. Пациенты со сниженными менее 70 % исходными значениями форсированной жизненной емкости легких, а также диффузной способности легких по поглощению оксида углерода (DLco), входят в группу особого риска. Сообщалось о возможности взаимосвязи развития вторичных злокачественных новообразований с длительным применением препаратов нитрозомочевины.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения и, как минимум, в течение 6 мес после его окончания необходимо применять надежные методы контрацепции.

Пациенты мужского пола должны быть проинформированы о риске необратимого наступления бесплодия в результате лечения ломустином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ломустин может оказывать влияние на способность управлять автомобилем и использовать механизмы ввиду риска развития тошноты и рвоты. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Не рекомендуется одновременное применение других поливитаминных и минеральных комплексов во избежание передозировки.

Следует принимать за 1 ч до или 2 ч после употребления молока, молочных продуктов, комплексообразующих лекарственных препаратов (бикарбонаты, карбонаты, оксалаты, фосфаты, тстрациклины и медь).

При длительном применении препаратов цинка следует учитывать вероятность возникновения дефицита Сu⁺². При приеме более 3-4 месяцев рекомендуется назначать препараты меди.

Следует избегать употребления этанолсодержащих напитков.

В 1 таб. Фенюльс Цинк содержится приблизительно 45 мг элементарного железо.

При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими кроветворение, возможно усиление миелотоксического действия ломустина.

Миелотоксичность ломустина может усиливаться при его совместном использовании с теофиллином или циметидином, являющимся антагонистом Н₂-рецепторов. Для ломустина характерна перекрестная резистентность с другими производными нитрозомочевины, которая не наблюдается в отношении других алкилирующих средств.

Фенобарбитал, активирующий микросомальные ферменты печени, может усиливать метаболизм ломустина и ускорять его выведение из организма, поэтому применение фенобарбитала перед ломустином может снизить противоопухолевую активность последнего.

Применение вакцины против желтой лихорадки повышает риск системных поствакцинальных осложнений, в т.ч. с летальным исходом. Пациентам, проходящим иммуносупрессивную терапию, противопоказано применение живых вакцин.

Совместное применение противоэпилептических и химиотерапевтических препаратов, включая ломустин, может вызвать осложнения, вызванные фармакокинетическим взаимодействием между препаратами.

Одновременное применение ломустина с другими цитостатическими препаратами и радиотерапией может усиливать миелотоксичность ломустина. Ломустин при совместном применении с амфотерицином В может усиливать токсичность последнего.

Не следует назначать одновременно с антацидами, содержащими соли алюминия, магния, кальция, т.к. уменьшается всасывание железа.

Железо уменьшает абсорбцию препаратов тетрациклинового ряда.

Пиридоксин уменьшает терапевтический эффект леводопы.

Zn⁺² снижает всасывание тетрациклинов и меди.

Zn⁺² сочетается с любыми витаминными и минеральными комплексами.

Фармацевтически несовместим с солями серебра, свинца, хинином, цитралем (образует плохорастворимые соединения).

Тиазидовые диуретики усиливают выведение Zn⁺² с мочой.

Высокие дозы железа, пеницилламин и другие комплексообразующие лекарственные препараты значительно уменьшают всасывание Zn⁺².