Ломустин и Мидримакс

Ломустин применяется в монотерапии и в комбинированной терапии следующих заболеваний:

• первичные и метастатические опухоли мозга после хирургического лечения и/или радиотерапии;
• лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) в качестве терапии второй линии;
• рак желудка и кишечника, мелкоклеточный рак легкого, рак почки, множественная миелома, злокачественная меланома.

Применяется в качестве мидриатического средства:

• при диагностических офтальмологических процедурах;
• перед хирургическими и лазерными операциями;
• при нарушениях аккомодации и терапии прогрессирующей близорукости (в составе комплексной терапии).

Ломустин следует принимать внутрь вечером, перед сном или через 3 часа после приема пищи. Рекомендуемая доза ломустина у взрослых и детей составляет 130 мг/м² при однократном приеме внутрь каждые 6 недель.

У больных с пониженной функцией костного мозга дозу можно снизить до 100 мг/м² при сохранении шестинедельного интервала между приемами.

В случае комбинированной терапии препарат применяется в дозе 70-100 мг/м².

Повторные курсы не следует назначать при количестве тромбоцитов менее 100000/мкл и лейкоцитов менее 4000/мкл.

Суммарная доза за все курсы лечения не должна превышать 1000 мг/м².

Дальнейшие дозы препарата должны подбираться в зависимости от гематологического ответа больного на предыдущую дозу. При подборе доз можно ориентироваться на следующую схему:

Для расширения зрачка при диагностических офтальмологических и оперативных вмешательствах в конъюнктивальный мешок закапывают по 1-2 капле за 15-30 мин до процедуры или операции.

Для коррекции нарушений аккомодации - закапывают по 1 капле в каждый глаз на ночь в течение 2-4 недель.

Повышенная чувствительность к ломустину и другим производным нитрозомочевины, в т.ч. в анамнезе; ранее выявление резистентности опухоли к производным нитрозомочевины; выраженное подавление функции костного мозга; тяжелая почечная недостаточность; совместное применение с вакциной желтой лихорадки или другими живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: у пациентов с миелосупрессией и пониженной концентрацией тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов в крови; ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими); опоясывающий герпес и другие острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы; кахексия; интоксикации; почечная и/или печеночная недостаточность; дыхательная недостаточность; лечение цитостатиками и лучевая терапия в анамнезе.

• гиперчувствительность к любому из компонентов;
• закрытоугольная глаукома, смешанная глаукома;
• заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. коронаросклероз, стенокардия, аритмия, гипертонический криз);
• печеночная порфирия;
• тиреотоксикоз;
• сахарный диабет 1 типа;
• одновременный прием (а также 3 недели после их отмены) ингибиторов МАО;
• детский возраст до 12 лет;
• беременность;
• период кормления грудью.

С осторожностью

Сахарный диабет 2 типа, пожилой возраст (риск развития желудочковых аритмий и инфаркта миокарда у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы), пациенты с цереброваскулярными заболеваниями, состояния после оперативного вмешательства (ухудшение заживления конъюнктивы).

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения развивается спустя 4 недели, лейкопения спустя 5-6 недель после применения препарата и может продолжаться 1-2 недели. Обычно тромбоцитопения имеет более тяжелый характер, чем лейкопения. Реже наблюдается анемия и гранулоцитопения.

Ломустин может вызывать кумулятивную миелосупрессию, причем после приема повторных доз может отмечаться более выраженное подавление костного мозга, или же продолжительность миелосупрессии может быть большей.

Со стороны органов пищеварения: тошнота и рвота (через 3-6 часов после приема ломустина, обычно продолжаются до 24 ч), анорексия. Частота и продолжительность этих побочных эффектов могут быть снижены за счет профилактического применения противорвотных препаратов, а также путем назначения ломустина больным натощак. Редко - диарея, стоматит, повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина.

Со стороны органов дыхания: редко - кашель, дыхательная недостаточность, сопутствующие появлению инфильтратов и/или фиброза легких (отмечалось через 6 мес или через более длительные сроки после начала лечения при суммарных дозах препарата более 1100мг/м². Сообщалось об одном случае легочной токсичности при кумулятивной дозе 600 мг/м²).

Со стороны нервной системы: дезориентация, летаргия, атаксия, расстройство артикуляции речи, повышенная утомляемость.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, отеки стоп или нижних конечностей, азотемия, уменьшение размеров почек (обычно при высоких кумулятивных дозах препарата в условиях продолжительного лечения ломустином и другими препаратами нитрозомочевины).

Со стороны репродуктивной системы: азооспермия (в некоторых случаях необратимая), аменорея.

Прочие: редко - алопеция, необратимое поражение зрительных нервов, приводящее к слепоте (при сочетании с лучевой терапией головного мозга). Сообщалось об острых лейкемиях и дисплазиях костного мозга в результате лечения препаратами нитрозомочевины.

Местные реакции: аллергические реакции, повышение внутриглазного давления, преходящие боль, жжение в глазу и светобоязнь, преходящее снижение зрения, высвобождение пигмента в водянистую влагу с временным повышением внутриглазного давления, блокирование угла передней камеры (при сужении угла), боль в области надбровных дуг, слезотечение, гиперемия конъюнктивы, кератит; редко - реактивный миоз на следующий день после применения (повторные инстилляции препарата в это время могут давать менее выраженный мидриаз, чем накануне; данный эффект чаще проявляется у пожилых пациентов).

Системные реакции: бледность кожных покровов, сухость во рту, покраснение и сухость кожи, контактный дерматит, головная боль, обморок, снижение АД, ощущение сердцебиения, тахикардия и аритмия, брадикардия, окклюзия коронарных артерий, эмболия легочной артерии, нарушения со стороны ЦНС и мышечная ригидность, частые позывы на мочеиспускание, затруднение мочеиспускания, снижение тонуса ЖКТ и перистальтики, ведущее к запору; иногда - рвота и головокружение.

У пожилых пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы возможны желудочковые аритмии, инфаркт миокарда.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия из группы нитрозомочевины. Механизм действия заключается в алкилировании ДНК и РНК, а также ингибировании отдельных этапов синтеза нуклеиновых кислот и репарации отдельных разрывов цепи ДНК. Ингибирование синтеза ДНК обусловлено карбамоилированием ДНК-полимеразы и других ферментов репарации ДНК и повреждением ДНК-матрицы. Ломустин может также тормозить ключевые ферментативные процессы путем изменения структуры и функции многих белков и ферментов. Ломустин действует в поздней фазе G1 и ранней S-фазе клеточного цикла. Наиболее высокая чувствительность к ломустину у клеток в стационарной фазе роста (фактор, определяющий активность при солидных опухолях с низким пролиферативным пулом).

Фенилэфрин - неселективный альфа-адреномиметик. При инстилляции в глаз вызывает расширение зрачка, улучшает отток внутриглазной жидкости и сужает сосуды конъюнктивы. Фенилэфрин обладает выраженным стимулирующим действием на постсинаптические α-адренорецепторы, оказывает очень слабое воздействие на β₁-адренорецепторы. Обладает вазоконстрикторным действием, подобным действию норэпинефрина (норадреналина), при этом у него практически отсутствует хронотропное и инотропное действие на сердце. Вазопрессорный эффект фенилэфрина слабее, чем у норадреналина, но является более длительным. После инстилляции фенилэфрин сокращает дилататор зрачка и гладкие мышцы артериол конъюнктивы, тем самым, вызывая расширение зрачка. Мидриаз наступает в течение 10-60 мин после однократного закапывания и сохраняется в течение 4-6 ч. Мидриаз, вызываемый фенилэфрином, не сопровождается циклоплегией. Фенилэфрин дополняет действие тропикамида, поскольку механизмы их действия отличаются.

Введение совместно с тропикамидом фенилэфрина снижает или купирует способность тропикамида повышать внутриглазное давление.

Тропикамид - м-холиноблокатор, блокирует м-холинорецепторы сфинктера зрачка и цилиарной мышцы, вызывая кратковременный мидриаз и паралич аккомодации. Незначительно повышает внутриглазное давление. Мидриаз на фоне применения тропикамида развивается через 5-10 мин и достигает максимума к 20-45 мин.

Максимальное расширение зрачка сохраняется в течение 1 ч и нормализуется через 6 ч.

После приема внутрь быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Проникает через ГЭБ, выделяется с грудным молоком. Связывание с белками плазмы составляет 50%. Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, менее 5% - через кишечник.

Фенилэфрин легко проникает в ткани глаза, C_max в плазме достигается через 10-20 мин после местного применения. Фенилэфрин выводится почками в неизмененном виде (<20%) или в виде неактивных метаболитов.

Тропикамид легко проникает в ткани глаза и быстро всасывается в.кровоток. При использовании модифицированного радиорецепторного анализа, нижний предел определения тропикамида в плазме составлял менее 240 нг/мл, диапазон определения - 240-10 нг/мл. Среднее значение C_max в плазме на 5 минуте после введения составляло 2.8±1.7 нг/мл. На 60-й минуте концентрация тропикамида в плазме составляла 0.46±0.51 нг/мл, а на 120-й - ниже 240 нг/мл.

Ломустин противопоказан при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время приема ломустина.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие ломустина.

Беременность

Категория С. Безопасность применения у беременных женщин не установлена. Применение препарата для лечения беременных возможно по назначению врача, если ожидаемый лечебный эффект превышает риск развития потенциальных побочных эффектов для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно выделяются ли компоненты препарата с грудным молоком. Следует соблюдать осторожность при применении у кормящей женщины.

Применение ломустина для лечения детей с онкологическими заболеваниями следует проводить только в специализированных центрах и только после оценки соотношения ожидаемой пользы лечения к потенциальному риску.

С осторожностью применять у лиц пожилого возраста (риск развития желудочковых аритмий и инфаркта миокарда у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы).

Лечение ломустином должен проводить врач-онколог, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Пациентов необходимо обязательно проинформировать о недопустимости приема ломустина в дозах, превышающих назначенные врачом.

Наиболее распространенный и тяжелый токсический эффект ломустина - отсроченное подавление функции костного мозга, проявляющееся в первую очередь тромбоцитопенией и лейкопенией, которые могут привести к развитию кровотечений и инфекций у ослабленных пациентов. Поэтому до начала приема ломустина и в течение всего курса лечения (1 раз в неделю как минимум в течение 6 недель после приема ломустина) необходимо проводить развернутый клинический анализ крови.

При назначении терапии ломустином и определении дозы следует руководствоваться главным образом значениями концентрации гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов в сыворотке крови.

Миелосупрессия, вызываемая ломустином, является кумулятивной, поэтому очередную дозу следует подбирать с учетом минимального значения концентрации форменных элементов крови, наблюдавшегося после последнего приема ломустина.

Применение ломустина потенциально может привести к нарушению функции печени, почек. Необходимо периодически контролировать функцию печени и почек.

Легочная токсичность ломустина носит дозозависимый характер. До начала и в процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию легких. Пациенты со сниженными менее 70 % исходными значениями форсированной жизненной емкости легких, а также диффузной способности легких по поглощению оксида углерода (DLco), входят в группу особого риска. Сообщалось о возможности взаимосвязи развития вторичных злокачественных новообразований с длительным применением препаратов нитрозомочевины.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения и, как минимум, в течение 6 мес после его окончания необходимо применять надежные методы контрацепции.

Пациенты мужского пола должны быть проинформированы о риске необратимого наступления бесплодия в результате лечения ломустином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ломустин может оказывать влияние на способность управлять автомобилем и использовать механизмы ввиду риска развития тошноты и рвоты. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Вследствие значительного сокращения дилататора зрачка через 30-45 мин после инстилляции во влаге передней камеры глаза могут обнаруживаться частицы пигмента из пигментного слоя радужной оболочки. Взвесь в камерной влаге необходимо дифференцировать с проявлениями переднего увеита или с попаданием форменных элементов крови во влагу передней камеры.

Консерванты, содержащиеся в препарате, могут абсорбироваться мягкими контактными линзами. Препарат может оказывать раздражающее действие на глаз при ношении контактных линз, поэтому любые контактные линзы следует снимать перед закапыванием и надевать не ранее чем через 15 мин после него.

Циклоплегики могут повышать внутриглазное давление и провоцировать развитие закрытоугольной глаукомы у предрасположенных лиц, что необходимо учитывать и проводить тщательную оценку перед началом лечения; тропикамид может индуцировать возникновение психозов.

При применении капель необходимо избегать контакт кончика флакона с какой-либо поверхностью.

Для уменьшения риска развития системного побочного действия рекомендуется легкое надавливание пальцем на область проекции слезных мешков у внутреннего угла глаза в течение 1-2 мин после закапывания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После использования препарата вследствие изменения аккомодации и ширины зрачка, возможно снижение остроты зрения, поэтому использование препарата не рекомендуется при вождении транспортных средств и при занятии другими потенциально опасными, видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими кроветворение, возможно усиление миелотоксического действия ломустина.

Миелотоксичность ломустина может усиливаться при его совместном использовании с теофиллином или циметидином, являющимся антагонистом Н₂-рецепторов. Для ломустина характерна перекрестная резистентность с другими производными нитрозомочевины, которая не наблюдается в отношении других алкилирующих средств.

Фенобарбитал, активирующий микросомальные ферменты печени, может усиливать метаболизм ломустина и ускорять его выведение из организма, поэтому применение фенобарбитала перед ломустином может снизить противоопухолевую активность последнего.

Применение вакцины против желтой лихорадки повышает риск системных поствакцинальных осложнений, в т.ч. с летальным исходом. Пациентам, проходящим иммуносупрессивную терапию, противопоказано применение живых вакцин.

Совместное применение противоэпилептических и химиотерапевтических препаратов, включая ломустин, может вызвать осложнения, вызванные фармакокинетическим взаимодействием между препаратами.

Одновременное применение ломустина с другими цитостатическими препаратами и радиотерапией может усиливать миелотоксичность ломустина. Ломустин при совместном применении с амфотерицином В может усиливать токсичность последнего.

Адреномиметики усиливают, м-холиномиметики - ослабляют эффект тропикамида.

Трициклические антидепрессанты, фенотиазины, амантадин, хинидин, антигистаминные лекарственные средства повышают вероятность развития системных побочных эффектов тропикамида.

Атропин усиливает мидриатический эффект фенилэфрина.

Одновременное применение с ингибиторами МАО, а также в течение 21 дня после прекращения их приема повышает риск развития системных адренергических эффектов.

Вазопрессорное действие альфа-адреномиметиков может также усиливаться при совместном применении с трициклическими антидепрессантами, пропранололом, гуанетидином, метилдопой и м-холиноблокаторами.

Бета-адреноблокаторы увеличивают риск резкого повышения АД.

Фенилэфрин увеличивает риск угнетения сердечно-сосудистой деятельности при ингаляционной общей анестезии

При назначении бета-адреноблокаторов возможно усиление сосудосуживающего действия фенилэфрина за счет подавления ими вазодилатации.

Из-за риска возникновения гипертонического криза не рекомендуется совместное использование фенилэфрина и гуанетидина, а также любого другого адреноблокатора или ингибитора обратного захвата моноаминов.

Предварительная инстилляция местных анестетиков может увеличивать системную абсорбцию действующих веществ и пролонгировать мидриаз.

Данные о передозировке тропикамида и фенилэфрина при местном применении отсутствуют.

Симптомы (в случае случайного приема препарата внутрь): сухость кожи и слизистых оболочек, гипертермия, тахикардия, мидриаз; ажитация, судороги, кома, угнетение дыхания.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля; в качестве антидота - физостигмин (0.03 мг/кг в/в медленно), бензодиазепины; для устранения гипертермии - холодные компрессы. Для купирования системного действия фенилэфрина - альфа-адреноблокаторы (5-10 мг фентоламина в/в, при необходимости инъекцию повторяют).