Ломустин и Новема

Ломустин применяется в монотерапии и в комбинированной терапии следующих заболеваний:

• первичные и метастатические опухоли мозга после хирургического лечения и/или радиотерапии;
• лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) в качестве терапии второй линии;
• рак желудка и кишечника, мелкоклеточный рак легкого, рак почки, множественная миелома, злокачественная меланома.

Болевой синдром слабой или умеренной степени выраженности, сопровождающийся бессонницей, связанной с болью, в т.ч. головная боль, зубная боль, альгодисменорея, боли в спине и суставах, посттравматический болевой синдром (растяжения и ушибы).

Ломустин следует принимать внутрь вечером, перед сном или через 3 часа после приема пищи. Рекомендуемая доза ломустина у взрослых и детей составляет 130 мг/м² при однократном приеме внутрь каждые 6 недель.

У больных с пониженной функцией костного мозга дозу можно снизить до 100 мг/м² при сохранении шестинедельного интервала между приемами.

В случае комбинированной терапии препарат применяется в дозе 70-100 мг/м².

Повторные курсы не следует назначать при количестве тромбоцитов менее 100000/мкл и лейкоцитов менее 4000/мкл.

Суммарная доза за все курсы лечения не должна превышать 1000 мг/м².

Дальнейшие дозы препарата должны подбираться в зависимости от гематологического ответа больного на предыдущую дозу. При подборе доз можно ориентироваться на следующую схему:

Внутрь. Разовая доза - 1 таб.; максимальная суточная доза - 2 таб. Длительность применения препарата без наблюдения врача не должна превышать 3 дней.

Повышенная чувствительность к ломустину и другим производным нитрозомочевины, в т.ч. в анамнезе; ранее выявление резистентности опухоли к производным нитрозомочевины; выраженное подавление функции костного мозга; тяжелая почечная недостаточность; совместное применение с вакциной желтой лихорадки или другими живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: у пациентов с миелосупрессией и пониженной концентрацией тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов в крови; ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими); опоясывающий герпес и другие острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы; кахексия; интоксикации; почечная и/или печеночная недостаточность; дыхательная недостаточность; лечение цитостатиками и лучевая терапия в анамнезе.

Повышенная чувствительность к напроксену, напроксену натрия и/или дифенгидрамину; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа или околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (в т.ч. в анамнезе); бронхиальная астма; эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, активное желудочно-кишечное кровотечение; воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) в фазе обострения; гемофилия и другие нарушения свертываемости крови; цереброваскулярное кровотечение или иные кровотечения; сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; период после проведения аортокоронарного шунтирования; тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия; закрытоугольная глаукома; гиперплазия предстательной железы; стеноз шейки мочевого пузыря; эпилепсия; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью: ИБС, цереброваскулярные заболевания, застойная сердечная недостаточность, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, нарушение функции почек (КК 30-60 мл/мин), анамнестические данные о развитии язвенного поражения ЖКТ, наличие инфекции Helicobacter pylori, СКВ или смешанные заболевания соединительной ткани (синдром Шарпа), тяжелые соматические заболевания, сопутствующая терапия следующими препаратами: антикоагулянты (например, варфарин), антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), ГКС для приема внутрь (например, преднизолон), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (например, циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин), длительное применение НПВП, частое употребление алкоголя, курение, пожилой возраст.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения развивается спустя 4 недели, лейкопения спустя 5-6 недель после применения препарата и может продолжаться 1-2 недели. Обычно тромбоцитопения имеет более тяжелый характер, чем лейкопения. Реже наблюдается анемия и гранулоцитопения.

Ломустин может вызывать кумулятивную миелосупрессию, причем после приема повторных доз может отмечаться более выраженное подавление костного мозга, или же продолжительность миелосупрессии может быть большей.

Со стороны органов пищеварения: тошнота и рвота (через 3-6 часов после приема ломустина, обычно продолжаются до 24 ч), анорексия. Частота и продолжительность этих побочных эффектов могут быть снижены за счет профилактического применения противорвотных препаратов, а также путем назначения ломустина больным натощак. Редко - диарея, стоматит, повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина.

Со стороны органов дыхания: редко - кашель, дыхательная недостаточность, сопутствующие появлению инфильтратов и/или фиброза легких (отмечалось через 6 мес или через более длительные сроки после начала лечения при суммарных дозах препарата более 1100мг/м². Сообщалось об одном случае легочной токсичности при кумулятивной дозе 600 мг/м²).

Со стороны нервной системы: дезориентация, летаргия, атаксия, расстройство артикуляции речи, повышенная утомляемость.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, отеки стоп или нижних конечностей, азотемия, уменьшение размеров почек (обычно при высоких кумулятивных дозах препарата в условиях продолжительного лечения ломустином и другими препаратами нитрозомочевины).

Со стороны репродуктивной системы: азооспермия (в некоторых случаях необратимая), аменорея.

Прочие: редко - алопеция, необратимое поражение зрительных нервов, приводящее к слепоте (при сочетании с лучевой терапией головного мозга). Сообщалось об острых лейкемиях и дисплазиях костного мозга в результате лечения препаратами нитрозомочевины.

Напроксен

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, вертиго, головокружение, сонливость; нечасто - депрессия, нарушения сна, невозможность концентрироваться, бессонница, недомогание.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха: часто - шум в ушах, нарушение слуха; нечасто - снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения; нечасто - застойная сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; нечасто - эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, боль в животе, диспепсия, тошнота, диарея, стоматит, метеоризм; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение и/или перфорация желудка, кровавая рвота, мелена, рвота, повышение активности печеночных ферментов, желтуха; очень редко - рецидив или обострение язвенного колита или болезни Крона; частота неизвестна - гастрит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гломерулонефрит, гематурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, почечная недостаточность, почечный папиллярный некроз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд, кожная сыпь, экхимозы, пурпура; нечасто - алопеция, фотодерматозы; очень редко - буллезные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия и мышечная слабость.

Прочие: часто - жажда, повышенное потоотделение; нечасто - реакции повышенной чувствительности, нарушения менструального цикла, гипертермия (озноб и лихорадка).

При терапии НПВП сообщалось о появлении отеков и симптомов сердечной недостаточности, повышении АД.

Клинические исследования и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение некоторых НПВП (особенно в высоких дозах и при длительной терапии) может быть связано с небольшим увеличением риска возникновения артериальных тромбозов (например, инфаркт миокарда или инсульт).

Дифенгидрамин

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, одышку и ангионевротический отек, анафилаксия.

Психические нарушения: частота неизвестна - спутанность сознания, парадоксальное возбуждение (например, повышенная энергия, раздражительность, беспокойство). Лица пожилого возраста более предрасположены к развитию спутанности сознания или парадоксального возбуждения.

Со стороны нервной системы: часто - седативный эффект, сонливость, расстройство внимания, неустойчивость, головокружение; частота неизвестна - судороги, головная боль, парестезии, дискинезия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нечеткое зрение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - сгущение бронхиального секрета, затрудненное дыхание, свистящее дыхание, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту/в горле/в носу; частота неизвестна - дисфункция ЖКТ, включая тошноту, рвоту.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - судороги мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - затруднения при мочеиспускании, задержка мочи.

Прочие: часто - повышенная утомляемость, потливость, звон в ушах.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия из группы нитрозомочевины. Механизм действия заключается в алкилировании ДНК и РНК, а также ингибировании отдельных этапов синтеза нуклеиновых кислот и репарации отдельных разрывов цепи ДНК. Ингибирование синтеза ДНК обусловлено карбамоилированием ДНК-полимеразы и других ферментов репарации ДНК и повреждением ДНК-матрицы. Ломустин может также тормозить ключевые ферментативные процессы путем изменения структуры и функции многих белков и ферментов. Ломустин действует в поздней фазе G1 и ранней S-фазе клеточного цикла. Наиболее высокая чувствительность к ломустину у клеток в стационарной фазе роста (фактор, определяющий активность при солидных опухолях с низким пролиферативным пулом).

Напроксен обладает обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным действием. Механизм действия связан с неселективным ингибированием активности ЦОГ-1, ЦОГ-2.

Дифенгидрамин - блокатор гистаминовых H₁-рецепторов I поколения, устраняет эффекты гистамина, опосредуемые через этот тип рецепторов. Действие на ЦНС обусловлено блокадой гистаминовых Н₃-рецепторов мозга и угнетением центральных холинергических структур. Обладает выраженной антигистаминной активностью, уменьшает или предупреждает вызываемые гистамином спазмы гладкой мускулатуры, повышение проницаемости капилляров, отек тканей, зуд и гиперемию. Продолжительность действия составляет 4-8 ч.

После приема внутрь быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Проникает через ГЭБ, выделяется с грудным молоком. Связывание с белками плазмы составляет 50%. Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, менее 5% - через кишечник.

Напроксен

Абсорбция из ЖКТ - быстрая и полная, биодоступность - 95% (прием пищи практически не влияет ни на полноту, ни на скорость всасывания). Время достижения C_max - 1-2 ч. Связывание с белками плазмы >99%. C_ss определяется к приему 4-5 доз препарата (2-3 дня). Метаболизм - в печени до диметилнапроксена с участием ферментной системы CYP2C9. Т_1/2 препарата составляет - 12-15 ч. Клиренс - 0.13 мл/мин/кг. Выводится на 98% почками, 10% из них выводится в неизменном виде; с желчью - 0.5-2.5%.

Дифенгидрамин

Хорошо всасывается из ЖКТ, время достижения C_max составляет 2-2.5 ч после приема внутрь, связывание с белками крови - 78%. Дифенгидрамин подвергается выраженному пресистемному метаболизму, двум последовательным процессам N-деметилирования, а получившийся амин в последующем окисляется до карбоновой кислоты. Значение плазменного клиренса лежит в диапазоне от 100 до 1300 мл/мин, а конечный Т_1/2 варьирует от 3.4 до 9.3 ч. Лишь небольшое количество неизменного вещества экскретируется с мочой.

Ломустин противопоказан при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время приема ломустина.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие ломустина.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания, а также не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.

Применение ломустина для лечения детей с онкологическими заболеваниями следует проводить только в специализированных центрах и только после оценки соотношения ожидаемой пользы лечения к потенциальному риску.

Лечение ломустином должен проводить врач-онколог, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Пациентов необходимо обязательно проинформировать о недопустимости приема ломустина в дозах, превышающих назначенные врачом.

Наиболее распространенный и тяжелый токсический эффект ломустина - отсроченное подавление функции костного мозга, проявляющееся в первую очередь тромбоцитопенией и лейкопенией, которые могут привести к развитию кровотечений и инфекций у ослабленных пациентов. Поэтому до начала приема ломустина и в течение всего курса лечения (1 раз в неделю как минимум в течение 6 недель после приема ломустина) необходимо проводить развернутый клинический анализ крови.

При назначении терапии ломустином и определении дозы следует руководствоваться главным образом значениями концентрации гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов в сыворотке крови.

Миелосупрессия, вызываемая ломустином, является кумулятивной, поэтому очередную дозу следует подбирать с учетом минимального значения концентрации форменных элементов крови, наблюдавшегося после последнего приема ломустина.

Применение ломустина потенциально может привести к нарушению функции печени, почек. Необходимо периодически контролировать функцию печени и почек.

Легочная токсичность ломустина носит дозозависимый характер. До начала и в процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию легких. Пациенты со сниженными менее 70 % исходными значениями форсированной жизненной емкости легких, а также диффузной способности легких по поглощению оксида углерода (DLco), входят в группу особого риска. Сообщалось о возможности взаимосвязи развития вторичных злокачественных новообразований с длительным применением препаратов нитрозомочевины.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения и, как минимум, в течение 6 мес после его окончания необходимо применять надежные методы контрацепции.

Пациенты мужского пола должны быть проинформированы о риске необратимого наступления бесплодия в результате лечения ломустином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ломустин может оказывать влияние на способность управлять автомобилем и использовать механизмы ввиду риска развития тошноты и рвоты. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Напроксен

С осторожностью следует назначать пациентам с заболеваниями печени и почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью необходимо контролировать КК. При КК менее 30 мл/мин применять напроксен не рекомендуется. При хроническом алкогольном и других формах цирроза печени концентрация несвязанного напроксена повышается, поэтому таким пациентам рекомендуются более низкие дозы. После 2 недель применения препарата необходим контроль показателей функции печени.

Пациентам пожилого возраста также рекомендуются более низкие дозы.

Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Пациента следует информировать о том, что если боль и лихорадка сохраняются или становятся сильнее, следует обратиться к врачу.

Пациентам с бронхиальной астмой, нарушениями свертываемости крови, а также пациентам с повышенной чувствительностью к другим анальгетикам перед приемом данной комбинации следует проконсультироваться с врачом.

Следует избегать приема напроксена в течение 48 ч до хирургического вмешательства.

При необходимости определения 17-кортикостероидов препарат следует отменить за 48 ч до исследования. Аналогично напроксен может оказывать влияние на определение 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче.

Дифенгидрамин

В период терапии следует избегать приема алкоголя.

Следует избегать одновременного применения с препаратами антигистаминного ряда, включая лекарственные формы для местного применения и лекарственные препараты от кашля и простуды.

Требуется соблюдение осторожности при применении у пациентов пожилого возраста, поскольку они более предрасположены к развитию побочных эффектов. Не следует применять препарат у лиц пожилого возраста в состоянии спутанного сознания.

Дифенгидрамин может провоцировать сонливость.

Следует избегать применения у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или другими клинически значимыми заболеваниями сердца (в частности при ИБС, при нарушениях внутрисердечной проводимости или ритма сердца).

Во время применения препарата следует избегать ультрафиолетового излучения.

В связи с тем, что дифенгидрамин оказывает противорвотное действие, это может затруднять диагностику аппендицита и распознавание симптомов передозировки другими лекарственными средствами.

При продолжительном применении данной кобминации необходим контроль периферической крови и функционального состояния печени.

Данную комбинацию не следует принимать вместе с другими противовоспалительными и болеутоляющими препаратами, за исключением назначений врача.

При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими кроветворение, возможно усиление миелотоксического действия ломустина.

Миелотоксичность ломустина может усиливаться при его совместном использовании с теофиллином или циметидином, являющимся антагонистом Н₂-рецепторов. Для ломустина характерна перекрестная резистентность с другими производными нитрозомочевины, которая не наблюдается в отношении других алкилирующих средств.

Фенобарбитал, активирующий микросомальные ферменты печени, может усиливать метаболизм ломустина и ускорять его выведение из организма, поэтому применение фенобарбитала перед ломустином может снизить противоопухолевую активность последнего.

Применение вакцины против желтой лихорадки повышает риск системных поствакцинальных осложнений, в т.ч. с летальным исходом. Пациентам, проходящим иммуносупрессивную терапию, противопоказано применение живых вакцин.

Совместное применение противоэпилептических и химиотерапевтических препаратов, включая ломустин, может вызвать осложнения, вызванные фармакокинетическим взаимодействием между препаратами.

Одновременное применение ломустина с другими цитостатическими препаратами и радиотерапией может усиливать миелотоксичность ломустина. Ломустин при совместном применении с амфотерицином В может усиливать токсичность последнего.

Напроксен

При лечении антикоагулянтами следует иметь в виду, что напроксен может увеличивать время кровотечения. Не следует применять данную комбинацию одновременно с ацетилсалициловой кислотой, другими НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 (возрастание риска развития побочных эффектов). По данным клинической фармакодинамики, одновременное применение напроксена и ацетилсалициловой кислоты более одного дня может ингибировать действие низкой дозы ацетилсалициловой кислоты на активность тромбоцитов, ингибирование может сохраняться в течение нескольких дней после прекращения терапии напроксеном.

Пациенты, одновременно получающие гидантоины, антикоагулянты или другие лекарственные препараты, связывающиеся в значительной степени с белками плазмы крови, должны следить за признаками потенцирования действия или передозировкой этих препаратов.

Применение данной комбинации может снижать антигипертензивное действие пропранолола и других бета-адреноблокаторов, а также может увеличивать риск почечной недостаточности, связанной с применением ингибиторов АПФ.

НПВП могут уменьшать мочегонное действие диуретиков. Под действием напроксена ингибируется натрийуретическое действие фуросемида. Диуретики могут повышать риск нефротоксичности НПВП.

Ингибирование почечного клиренса лития приводит к увеличению концентрации лития в плазме крови.

Прием пробенецида увеличивает концентрацию напроксена в плазме крови.

Циклоспорин увеличивает риск развития почечной недостаточности.

Напроксен замедляет экскрецию метотрексата, фенитоина, сульфаниламидов, увеличивая риск развития их токсического действия.

Антацидные препараты, содержащие магний и алюминий, уменьшают абсорбцию напроксена.

Миелотоксические лекарственные средства усиливают проявления гематоксичности препарата.

По данным исследований in vitro одновременное применение напроксена и зидовудина увеличивает концентрацию зидовудина в плазме крови.

Одновременное применение кортикостероидов может увеличивать риск образования язвы или кровотечения ЖКТ.

НПВП могут усиливать действие антикоагулянтов, таких как варфарин.

Одновременное применение напроксена и антитромбоцитарных препаратов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина повышает риск развития желудочно-кишечного кровотечения.

Не рекомендуется одновременный прием НПВП в течение 8-12 дней после применения мифепристона.

Одновременное применение НПВП и такролимуса повышает риск нефротоксичности.

Дифенгидрамин

Дифенгидрамин может потенцировать эффекты алкоголя и других веществ, угнетающих ЦНС. Кроме того, дифенгидрамин может потенцировать эффекты антихолинергических препаратов (таких, как атропин и некоторые психотропные средства).

Дифенгидрамин является ингибитором изофермента CYP2D6. Таким образом, существует вероятность развития взаимодействия с препаратами, метаболическая трансформация которых главным образом зависит от изофермента CYP2D6 (такими, как метопролол и венлафаксин).

Следует избегать одновременного применения с лекарственными средствами, провоцирующими удлинение интервала QT(например, антиаритмическими средствами класса IA и III, некоторыми антибиотиками, противомалярийными препаратами, нейролептиками) или способствующими развитию гипокалиемии.

Дифенгидрамин снижает эффективность апоморфина, как рвотного лекарственного средства при лечении отравлений.

Ингибиторы МАО усиливают антихолинергическую активность дифенгидрамина.