Ломфлокс и Тримбоу

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к ломефлоксацину микроорганизмами, в т.ч. инфекции мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит), простатит; инфекции нижних отделов дыхательных путей; острые и хронические гнойные инфекции мягких тканей, инфицированные раны, остеомиелит; холера (тяжелая форма); туберкулез (в составе комбинированной терапии); острая и хроническая гонорея; острый и рецидивирующий хламидиоз.

Профилактика инфекционных осложнений мочевыводящих путей до и после трансуретральных хирургических операций.

Для местного применения в офтальмологии: бактериальные инфекции переднего отдела глаза (в т.ч. конъюнктивит, блефарит, блефароконъюнктивит).

При приеме внутрь суточная доза составляет 400-800 мг, частота приема и длительность лечения устанавливаются индивидуально.

Местно в офтальмологии применяют 2-3 раза/сут в течение 7-10 дней. В начале лечения рекомендуется более частое применение.

Рекомендуемая доза составляет 2 ингаляции 2 раза/сут.

Повышенная чувствительность к действующим веществам; возраст до 18 лет.

С осторожностью: врожденное и приобретенное удлинение интервала QT, тиреотоксикоз, сахарный диабет, феохромоцитома, нескорректированная гипокалиемия, закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, активный или латентный туберкулез легких, грибковые и вирусные инфекции дыхательных путей; беременность и период грудного вскармливания.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея.

Со стороны ЦНС: головная боль, беспокойство, нарушения сна.

Дерматологические реакции: в отдельных случаях - фотосенсибилизация, кожная сыпь.

Эффекты, обусловленные химиотерапевтическим действием: при длительном применении возможен кандидоз.

Местные реакции: редко - ощущение жжения, возникающее немедленно после инстилляции.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония (у пациентов с ХОБЛ), фарингит, кандидоз полости рта, инфекции мочевыводящих путей; нечасто - грипп, кандидоз полости рта и глотки, кандидоз пищевода, синусит, ринит, гастроэнтерит, кандидозный вульвовагинит; редко - грибковые инфекции нижних отделов дыхательных путей.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - гранулоцитопения; очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергический дерматит, крапивница; редко - реакции гиперчувствительности, включая эритему, отек губ, лица, глаз и глотки, ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - подавление функции надпочечников.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипокалиемия, гипергликемия.

Психические нарушения: нечасто - двигательное беспокойство; редко - бессонница; частота неизвестна - психомоторная гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессия, агрессивность, изменения поведения (главным образом у детей).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - тремор, головокружение, дисгевзия, гипестезия; редко - гиперсомния.

Со стороны органа зрения: очень редко - глаукома, катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - отосальпингит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - фибрилляция предсердий, увеличение продолжительности интервала QT на ЭКГ, тахикардия, тахиаритмия, ощущение сердцебиения, гиперемия, "приливы" крови к кожным покровам; редко - стенокардия (стабильная и нестабильная), желудочковые экстрасистолы, узловой ритм, синусовая брадикардия, экстравазация крови, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - дисфония; нечасто - кашель, раздражение глотки, носовое кровотечение; редко - парадоксальный бронхоспазм, боль в ротоглотке; очень редко - диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, сухость полости рта, дисфагия, тошнота, диспепсия, ощущение жжения в губах, кариес зубов; редко - снижение аппетита.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, задержка мочи; редко - нефрит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь, зуд, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы, миалгия, боли в конечностях, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.

Прочие: нечасто - астения; очень редко - периферические отеки, замедление роста.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - увеличение концентрации С-реактивного белка, увеличение количества тромбоцитов в периферической крови, увеличение концентраций свободных жирных кислот в крови, увеличение концентрации инсулина в крови, увеличение концентрации кетоновых тел в крови, снижение концентрации кортизола в крови; очень редко - уменьшение плотности костной ткани.

Противомикробное средство группы фторхинолонов. Оказывает бактерицидное действие. Ингибирует активность ДНК-гиразы - фермента, участвующего в транскрипции и репликации ДНК бактерий.

Высокоактивен в отношении аэробных грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Salmonella spp., Citrobacter diversus, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella catarrhalis.

К ломефлоксацину умеренно чувствительны Proteus mirabilis, Proteus stuartii, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia liquefaciens, Serratia agglomerans, Haemophilus parainfluenzae, Providencia alcalifaciens, Aeromonas hydrophila, Hafnia alvei, Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia trachomatis, а также некоторые грамположительные аэробные бактерии (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis).

К ломефлоксацину устойчивы Streptococcus spp., Pseudomonas cepacia, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis и анаэробные бактерии.

Ломефлоксацин обладает противотуберкулезной активностью, действуя как на вне-, так и внутриклеточно расположенные Mycobacterium tuberculosis.

Гликопиррония бромид представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов длительного действия. Действие гликопиррония бромида связано с подавлением бронхосуживающего эффекта ацетилхолина за счет блокирования его эффектов на гладкую мускулатуру дыхательных путей, что и приводит к расширению последних.

Формотерол является селективным бета-адреномиметиком, который вызывает расслабление гладких мышц бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. После однократного приема ингаляционной дозы бронхорасширяющее действие развивается быстро в течение 1-3 мин и продолжается в течение 12 ч.

Беклометазон оказывает характерное для ГКС противовоспалительное действие в верхних и нижних отделах дыхательных путей. ГКС широко применяются для уменьшения воспаления при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей, таких как ХОБЛ. Их действие опосредуется через связывание с глюкокортикоидными рецепторами в цитоплазме, что приводит к увеличению транскрипции генов, кодирующих противовоспалительные белки.

После приема внутрь ломефлоксацин практически полностью всасывается из ЖКТ, абсорбция составляет 95-98%. Связывание с белками плазмы - 10%.

Широко распределяется в организме. Концентрации в тканях и жидких средах организма, как правило, в 2-7 раз выше, чем в плазме, особенно в тканях предстательной железы и в моче.

T_1/2 ломефлоксацина составляет 7-9 ч. Около 70-80% выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч.

У пациентов с нарушениями функции почек T_1/2 существенно увеличивается.

Гликопиррония бромид

После ингаляции гликопиррония легочная биодоступность составляла 10.5% (при приеме активированного угля), в то время как его абсолютная биодоступность составляла 12.8% (без приема активированного угля), что подтвердило ограниченную абсорбцию проглоченного гликопиррония из ЖКТ и показало, что более 80% системной экспозиции гликопиррония связано с его абсорбцией в легких. При повторных ингаляциях гликопиррония в дозах от 12.5 до 50 мкг 2 раза/сут с помощью дозированного аэрозольного ингалятора у пациентов с ХОБЛ гликопирроний показал линейную фармакокинетику с небольшим системным накоплением в состоянии достижения равновесной концентрации в крови (медиана коэффициента накопления 2.2-2.5).

V_d ингаляционного гликопиррония бромида выше по сравнению с его в/в инфузионным введением (6420 л и 323 л соответственно), что отражает более медленную элиминацию после ингаляции.

Метаболизм гликопиррония бромида in vitro (микросомы печени и гепатоциты человека, собаки, крысы, мыши и кролика) был сопоставимым у разных видов, а основной метаболической реакцией было гидроксилирование на фенильном или циклопентильном кольцах. Было установлено, что CYP2D6 является единственным ферментом, участвующем в метаболизме гликопиррония бромида.

Среднее значение Т_1/2 гликопиррония бромида у здоровых добровольцев составляло приблизительно 6 ч после его в/в введения, в то время как при ингаляционном приеме в состоянии достижения равновесной концентрации гликопиррония бромида в крови у пациентов с ХОБЛ он колебался от 5 до 12 ч. После однократного в/в введения гликопиррония 40% введенной дозы выводилось с мочой в течение 24 ч. У пациентов с ХОБЛ, получавших повторные ингаляции гликопиррония 2 раза/сут, процент дозы, выводимой с мочой, в состоянии достижения равновесной концентрации в крови составлял от 13% до 14.5%. Средние значения почечного клиренса были сопоставимыми при всем диапазоне тестируемых доз, а также после однократных и повторных ингаляций (диапазон колебаний почечного клиренса 281-396 мл/мин).

Формотерол

После ингаляции формотерол всасывается в легких и в ЖКТ (от 60% до 90% ингаляционной дозы проглатывается после ингаляции). Как минимум 65% проглоченной части дозы абсорбируется в ЖКТ. После приема внутрь C_max неизмененного формотерола в плазме крови достигается в течение 0.5-1 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 61-64%, при этом 34% формотерола связывается с альбумином. В диапазоне концентраций, которые отмечаются после применения терапевтических доз, не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови. При приеме внутрь Т_1/2 составляет 2-3 ч. При ингаляции от 12 мкг до 96 мкг формотерола абсорбция формотерола является линейной.

Формотерол активно метаболизируется, главным путем метаболизма является прямая конъюгация на уровне фенолгидроксильной группы. Конъюгат с глюкуроновой кислотой является неактивным. Вторым главным путем метаболизма формотерола является О-деметилирование с последующей конъюгацией на уровне фенол-2’-гидроксильной группы. В О-деметилировании формотерола участвуют CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19. Метаболизм формотерола осуществляется в основном в печени. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.

Суммарная почечная экскреция формотерола после однократной ингаляции с помощью порошкового ингалятора линейно увеличивается в диапазоне доз от 12 до 96 мкг. В среднем 8% и 25% дозы выводится в виде неизмененного и общего формотерола соответственно. Исходя из плазменных концентраций формотерола после его однократной ингаляции в дозе 120 мкг 12 здоровыми добровольцами было определено среднее значение его элиминационного Т_1/2, составляющее 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры формотерола, выводящиеся почками, составляли 40% и 60% от количества неизмененного активного вещества в моче соответственно.

У здоровых добровольцев после приема внутрь формотерола (40-80 мкг) 6-10% дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола; 8% дозы - в виде глюкуронида. В общей сложности 67% от принятой внутрь дозы формотерола выводится почками (преимущественно в виде метаболитов), остальная часть дозы - кишечником. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

Беклометазон

Беклометазона дипропионат - пролекарство со слабым сродством связывания с глюкокортикоидными рецепторами. Под действием ферментов эстераз он подвергается гидролизу с образованием активного метаболита - беклометазона-17-монопропионата, который обладает более сильным противовоспалительным действием, чем беклометазона дипропионат.

После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется в легких; его абсорбции предшествует почти полное превращение под воздействием присутствующих в большинстве тканей эстераз в активный метаболит - беклометазона-17-монопропионат. Биодоступность активного метаболита связана с его абсорбцией в легких (36%) и в ЖКТ (абсорбция проглоченной части дозы).

Биодоступность проглоченного неизмененного беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако его пресистемное метаболическое превращение в беклометазона-17-монопропионат приводит к тому, что часть проглоченной дозы (41%) всасывается в виде активного метаболита. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается приблизительно линейное увеличение системной экспозиции.

После ингаляции беклометазона дипропионата из дозированного аэрозольного ингалятора абсолютная биодоступность неизмененного беклометазона дипропионата составляет 2%, а беклометазоана-17-монопропионата - 62% от номинальной дозы.

После в/в введения распределение беклометазона дипропионата и его активного метаболита характеризуется высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч соответственно), малым V_d в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и более высоким V_d в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у его активного метаболита (424 л). Степень связывания с белками плазмы крови умеренно высокая.

Беклометазон выводится, главным образом, через кишечник, в основном в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов является незначительной. Элиминационные Т_1/2 беклометазона дипропионата и беклометазона-17-монопропионата составляют 0.5 ч и 2.7 ч соответственно.

С осторожностью следует применять данную комбинацию при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять при выраженном церебральном атеросклерозе, эпилепсии и других заболеваниях ЦНС.

При нарушении функции почек требуется коррекция режима дозирования в зависимости от значений КК.

В период лечения следует избегать длительного воздействия солнечного света и использования искусственного ультрафиолетового освещения.

Не следует применять местно одновременно с антибиотиками для применения в офтальмологии, действующими бактериостатически.

Витамины с минеральными добавками следует применять за 2 ч до или через 2 ч после применения ломефлоксацина.

Следует иметь в виду, что при применении фторхинолонов возможны периферическая невропатия; нежелательное влияние на сухожилия (в т.ч. разрывы) как во время, так и после терапии; кумуляция кофеина, приводящая к стимуляции ЦНС; псевдомембранозный колит; удлинение интервала QT_c (риск развития желудочковой аритмии, в т.ч. типа "пируэт)".

Данная комбинация не показана для купирования острых эпизодов бронхоспазма или лечения обострения ХОБЛ.

При возникновении аллергических реакций, в т.ч. ангионевротического отека (включая затруднение дыхания или глотания, отечность языка, губ и лица), крапивницы или кожной сыпи, применение данной комбинации следует немедленно прекратить, пациенту следует назначить альтернативное лечение.

После ингаляции данной комбинации может возникнуть парадоксальный бронхоспазм с усилением свистящего дыхания и одышки. Это состояние следует немедленно купировать с помощью быстродействующего ингаляционного бронходилататора. Применение данной комбинации следует немедленно прекратить, оценить состояние пациента, в случае необходимости назначить альтернативную терапию.

Увеличение количества ингаляций быстродействующих бронхолитиков указывает на ухудшение течения основного заболевания и требует повторной оценки проводимой терапии. Внезапное и прогрессирующее усиление симптомов ХОБЛ потенциально опасно для жизни, поэтому следует провести срочное медицинское обследование.

Данную комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями сердечного ритма, особенно при AV-блокаде III степени и тахиаритмии, а также при идиопатическом субвальвулярном аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, тяжелой сердечной недостаточности (особенно при остром инфаркте миокарда, ИБС, застойной сердечной недостаточности), окклюзионных сосудистых заболеваниях (особенно артериосклеротических), артериальной гипертензии и аневризме.

Если планируется проведение общей анестезии галогенизированными анестетиками, необходимо, чтобы данная комбинация не применялась, как минимум, за 12 ч до начала общей анестезии из-за риска развития нарушений сердечного ритма.

У пациентов с ХОБЛ, принимающих ингаляционные ГКС, наблюдалось увеличение частоты развития пневмонии, в т.ч. пневмонии, потребовавшей госпитализации пациента. Врачи должны быть насторожены в отношении возможности развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические проявления таких инфекций маскируются симптомами обострения ХОБЛ.

Системные эффекты могут возникать при применении любых ингаляционных ГКС, особенно при применении их в высоких дозах и в течение длительного времени. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга, "кушингоид", угнетение функции надпочечников, замедление роста у детей и подростков, уменьшение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому, и реже - психологические или поведенческие эффекты, включая психомоторную гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессию или агрессивность (особенно у детей). Поэтому важно регулярно оценивать состояние пациента.

При лечении бета-адреномиметиками может развиваться потенциально серьезная гипокалиемия. Это может вызывать нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Особую осторожность рекомендуется соблюдать при тяжелой форме ХОБЛ, т.к. гипоксия может потенцировать этот нежелательный эффект.

Ингаляция формотерола может вызвать повышение концентрации глюкозы в крови. Поэтому во время лечения следует мониторировать концентрацию глюкозы в крови в соответствии с общепринятыми рекомендациями для пациентов с сахарным диабетом.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в проведении диализной терапии, особенно в сочетании со значительным снижением массы тела, а также у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью данную комбинацию следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Нарушение зрения может наблюдаться при применении системных и местных кортикостероидов. Если у пациентов появляются такие симптомы, как помутнение зрения или другие нарушения зрения, пациенту необходимо обратиться к офтальмологу для оценки возможных причин нарушения зрения, которые могут быть связаны с катарактой, глаукомой или редкими заболеваниями, такими как центральная серозная хориоретинопатия, о которой сообщалось после применения системных и местных кортикостероидов.

При одновременном применении с антацидными средствами и сукральфатом образуются хелатные комплексы, что снижает биодоступность ломефлоксацина (не следует принимать антацидные средства и сукральфат в течение 4 ч до и 2 ч после приема ломефлоксацина).

При одновременном применении с рифампицином (у больных с туберкулезом) наблюдается антагонизм действия.

При одновременном применении ломефлоксацин практически не ингибирует метаболизм теофиллина.

При одновременном применении ломефлоксацина и кофеина в высоких дозах возможно увеличение Т_1/2 последнего.

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение ломефлоксацина.

При одновременном применении ломефлоксацин повышает активность пероральных антикоагулянтов и увеличивает токсичность НПВС.

При одновременном применении фторхинолонов с НПВС возможно развитие судорог.

Гликопиррония бромид выводится главным образом через почки, поэтому потенциально возможно лекарственное взаимодействие с лекарственными препаратами, нарушающими механизмы почечной экскреции. Эффект ингибирования транспорта органических катионов в почках (при использовании циметидина в качестве зондирующего ингибитора белков-транспортеров органических катионов ОСТ2 и МАТЕ1) при ингаляционном введении гликопиррония бромида показал ограниченное увеличение его общей системной экспозиции (AUC_0-t) на 16% и небольшое снижение почечного клиренса на 20% при одновременном приеме циметидина.

Беклометазон менее зависим от метаболизма с участием CYP3А, чем некоторые другие ГКС, и в целом взаимодействие на уровне метаболизма маловероятно; однако нельзя исключать возможность системных эффектов при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A (например, ритонавира, кобицистата), поэтому при одновременном применении этих препаратов рекомендуется соблюдение осторожности и проведение соответствующего наблюдения за пациентами.

Следует избегать применения некардиоселективных бета-адреноблокаторов (в т.ч. в составе глазных капель) у пациентов, принимающих ингаляционный формотерол. В случае их применения в связи с настоятельной необходимостью эффект формотерола может уменьшаться или исчезать.

Одновременное применение других бета-адренергических препаратов может оказывать потенциально аддитивное действие; поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении бета-адренергических препаратов с формотеролом.

Одновременное лечение хинидином, дизопирамидом, прокаинамидом, антигистаминными препаратами, ингибиторами МАО, трициклическими антидепрессантами и фенотиазинами может увеличивать продолжительность интервала QT и повышать риск развития желудочковых аритмий. Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и этанол могут ухудшать переносимость бета₂-адреномиметиков сердцем.

Одновременное лечение ингибиторами МАО, включая препараты с аналогичными свойствами, такие как фуразолидон и прокарбазин, может усиливать гипертензивные реакции.

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов, получающих одновременно анестезию галогенсодержащими анестетиками.

Одновременное применение производных ксантина, минерало- и глюкокортикоидов или диуретиков может потенцировать возможный гипокалиемический эффект бета₂-адреномиметиков. Гипокалиемия может увеличить предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, которые принимают сердечные гликозиды из группы наперстянки.

Не рекомендуется долгосрочное применение данной комбинации одновременно с другими препаратами, содержащими антихолинергические средства.