Лонквекс и Майозайм

• уменьшение продолжительности нейтропении и снижение частоты возникновения фебрильной нейтропении вследствие миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

• для долговременной ферментозаместительной терапии (ФЗТ) у пациентов с подтвержденным диагнозом болезнь Помпе (недостаточность КАГ), как взрослым, так и детям всех возрастов.

Для пациентов с поздним началом болезни Помпе доказательства эффективности ограничены.

Взрослым препарат назначают в виде однократной п/к инъекции в дозе 6 мг (1 шприц) через 24 ч после окончания каждого цикла цитотоксической химиотерапии.

Значимых различий эффективности и безопасности применения препарата Лонквекс у пациентов различного возраста в клинических исследованиях не выявлено. В этой связи нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста.

У пациентов с почечной/печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата Лонквекс у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена (данные отсутствуют).

Информация по технике проведения п/к инъекций

Перед проведением инъекции необходимо провести специальное обучение пациента.

1. Следует достать из холодильника один блистер со шприцем и извлечь шприц с препаратом.
2. Необходимо проверить дату истечения срока годности на этикетке шприца. Не следует применять препарат, если истек последний день указанного месяца.
3. Необходимо проверить внешний вид раствора для инъекций. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и без видимых твердых частиц. Не следует использовать препарат, если раствор мутный или содержит видимые частицы.
4. Следует выдержать шприц при комнатной температуре в течение 30 мин или согреть его в руке в течение нескольких минут. Нельзя подогревать препарат другими способами (например, в микроволновой печи или в горячей воде).
5. Не следует удалять защитный колпачок с иглы до полного завершения подготовки к выполнению инъекции.
6. Необходимо тщательно вымыть руки.
7. Следует выбрать хорошо освещенное удобное место. Расположить все необходимое для инъекции (шприц с препаратом, салфетку, смоченную спиртом, стерильный марлевый тампон) таким образом, чтобы было легко этим воспользоваться.
8. Осторожно, не вращая, потянув по прямой линии, не дотрагиваясь до иглы, снять защитный колпачок с иглы.
9. При наличии в шприце небольших пузырьков воздуха следует осторожно постучать по шприцу пальцем, держа его иглой вверх, чтобы пузырьки воздуха собрались в верхней части шприца, и медленным осторожным надавливанием на поршень удалить весь воздух из шприца. Шприц с препаратом не следует встряхивать. Сильное встряхивание может привести к разрушению липэгфилграстима и его инактивации.
10. Наиболее оптимальными зонами для п/к инъекций являются переднебоковая поверхность бедра и живот, за исключением области вокруг пупка. Если инъекцию выполняет другой человек, то можно сделать инъекцию в наружную поверхность плеча.
11. Следует продезинфицировать кожу в месте инъекции с помощью смоченной в спирте салфетки, собрать кожу в складку большим и указательным пальцем без надавливания.
12. Полностью ввести иглу в основание кожной складки под углом не менее 45 градусов.
13. Осторожно потянуть за поршень шприца, чтобы убедиться, что не произошло прокола сосуда. Если в шприце появилась кровь, необходимо извлечь иглу и ввести ее в другое место.
14. После введения иглы следует вводить раствор под кожу, медленно и равномерно надавливая на поршень шприца, при этом продолжая удерживать кожу в складке.
15. Продолжать надавливать на поршень шприца до тех пор, пока не будет введен весь раствор. Прекратить надавливать на поршень шприца можно только после введения всей дозы препарата. Немедленно сработает устройство безопасности иглы: игла извлекается из места инъекции и вместе со шприцем автоматически оказывается внутри защитного устройства. Если шприц не имеет устройства безопасности иглы, после введения всей дозы препарата следует извлечь иглу из места инъекции и надеть на иглу защитный колпачок.
16. Приложить к месту инъекции стерильный марлевый тампон на несколько секунд.
17. Каждый шприц следует использовать только для одной инъекции. Не следует вводить повторно оставшийся в шприце раствор.

Утилизация использованных шприцев

Устройство безопасности иглы предотвращает случайные уколы иглой, поэтому специальных мер предосторожности при утилизации не требуется. Использованные шприцы утилизируют в соответствии с инструкциями медицинского учреждения или врача. Шприцы без устройства безопасности иглы перед утилизацией помещают в контейнер из прочного материала.

Лечение препаратом Майозайм должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с пациентами, страдающими болезнью Помпе или другими наследственными метаболическими или нейромышечными заболеваниями.

Рекомендованный режим дозирования алглюкозидазы альфа: 20 мг/кг массы тела один раз каждые 2 недели в виде внутривенной инфузий.

Инфузий следует проводить с постепенным увеличением скорости введения препарата, начиная с 1 мг/кг/ч и постепенно увеличивать дозу на 2 мг/кг/ч каждые 30 минут, в отсутствии связанных с инфузией реакций, до достижения максимальной скорости 7 мг/кг/ч. Специальные рекомендации по препарату Майозайм для каждой возрастной группы (дети, подростки, взрослые или пожилые пациенты) отсутствуют.

Оценка безопасности и эффективности препарата Майозайм у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводилась, и, соответственно, рекомендаций об особом режиме дозирования препарата для таких пациентов нет.

Следует регулярно оценивать реакцию пациента на лечение, основываясь на подробном анализе всех клинических проявлений заболевания.

Инструкция по восстановлению и разведению препарата

Перед внутривенным введением препарат Майозайм следует восстановить водой для инъекций, затем развести 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций в соответствии с правилами надлежащей практики, особенно в отношении асептики.

Вследствие белковой природы препарата, в восстановленном и инфузионном растворах могут образовываться частицы в виде белых нитей и полупрозрачных волокон. Поэтому при введении препарата следует использовать инфузионный аппарат с встроенным фильтром с диаметром пор 0,2 микрона для связывания низкомолекулярного белка, который удаляет видимые частицы и не вызывает значительной потери белка или его активности.

В соответствии с индивидуальным для каждого пациента режимом дозирования необходимое количество флаконов препарата Майозайм извлекают из холодильника и выдерживают при комнатной температуре приблизительно 30 минут. Поскольку Майозайм не содержит консервантов, каждый флакон препарата предназначен только для однократного использования.

Восстановление

Каждый флакон препарата Майозайм 50 мг восстанавливают 10,3 мл воды для инъекций. Воду для инъекций следует добавлять медленно, по капле на стенку флакона с препаратом, осторожно наклоняя и поворачивая флакон, но ни переворачивая и ни встряхивая, избегая попадания воды непосредственно на лиофилизат. Восстановленный объем составляет 10,5 мл с содержанием действующего вещества 5 мг/мл и имеет вид прозрачного бесцветного или слабо-желтого раствора, который может содержать частицы белка в виде тонких белых нитей или прозрачных волокон. Не допускается использование препарата в случае, если при осмотре обнаруживаются посторонние частицы, помимо описанных выше, или цвет раствора изменен. рН восстановленного раствора составляет приблизительно 6,2. После восстановления рекомендуется сразу же развести содержимое флаконов.

Разведение

После восстановления как описано выше, I мл восстановленного раствора препарата Майозайм во флаконе содержит 5 мг алглюкозидазы альфа. Восстановленный объем позволяет точно отобрать 10,0 мл (эквивалентно 50 мг алглюкозидазы альфа) из каждого флакона. Далее этот объем следует развести следующим образом: медленно отбирают восстановленный раствор из каждого флакона до получения объема, соответствующего дозе для пациента. Рекомендуемая конечная концентрация аглюкозидазы альфа в инфузионных емкостях составляет от 0,5 мг/мл до 4 мг/мл. Удаляют воздух из инфузионной емкости. Извлекают эквивалентный объем раствора натрия хлорида для инъекций 0,9%, который будет замещен восстановленным препаратом Майозайм. Медленно вводят восстановленный Майозайм непосредственно в раствор натрия хлорида для инъекций 0,9%. Осторожно переворачивают инфузионную емкость или разминают инфузионный мешок с целью перемешивания разведенного раствора. Следует избегать встряхивания или интенсивного взбалтывания инфузионной емкости.

Готовый инфузионный раствор следует вводить как можно скорее после приготовления.

Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к липэгфилграстиму (в т.ч. к колониестимулирующим факторам: филграстиму, пэгфилграстиму; Escherichia coli) или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный); серповидно-клеточной анемии; применении в комбинации с высокодозной химиотерапией; непереносимости фруктозы, недостаточности сахаразы/изомальтазы, синдроме мальабсорбции глюкозы-галактозы.

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью: при повторном введении препарата Майозайм пациентам, у которых развивались нежелательные лекарственные реакции (НЛР) во время инфузий или в течение 2 ч после (инфузионные реакции (ИР)), особенно анафилактические.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкоцитоз, спленомегалия, симптомы разрыва селезенки (боль в верхнем левом квадранте живота, боль в верхней части левого плеча), разрыв селезенки, в отдельных случаях с летальным исходом.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, аллергические кожные реакции, крапивница, отек Квинке.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, интерстициальная пневмония, отек легких, инфильтраты в легких, фиброз легких, дыхательная недостаточность, респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в эпигастрии.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, кожная сыпь, зуд, реакция в месте инъекции (боль, гиперемия, уплотнение), алопеция, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), кожный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: слабая или умеренной костная и мышечная боль, имеющая, как правило, преходящий характер, боль в суставах, боль в области шеи и грудной клетки.

Со стороны лабораторных показателей: гипокалиемия, гипофосфатемия, обратимое повышение активности ЛДГ, ЩФ.

Прочие: лихорадка, астения, быстрая утомляемость, снижение массы тела.

В таблице ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР) по системам органов, зарегистрированные как минимум у 2-х пациентов в различных клинических исследованиях, разделенные в зависимости от начала болезни Помпе и частоты наблюдений как: очень часто (> 1/10) и часто (> 1/100 до < 1/10), а также в порядке уменьшения серьезности проявлений в группе с одинаковой частотой. В связи с небольшой популяцией пациентов, НЛР, развившиеся у 2-х пациентов, классифицированы как частые.

В каждой группе частоты развития реакции, побочные реакции представлены в порядке снижения уровня значимости.

Явления регистрировались чаще в плацебо-группе

** НЛР, оценка частоты которых невозможна. полученные дополнительно в ностмаркетинговых и неконтролируемых клинических исследованиях, программах расширенного доступа. Небольшое число пациентов (< 1%) в ходе клинических исследований и при коммерческом использовании препарата перенесли анафилактический шок и/или остановку сердца во время инфузии препарата Майозайм, что потребовало проведения реанимационных мер. Реакции обычно развивались вскоре после начала инфузии, в основном, в виде комбинации отеков, респираторных, сердечно-сосудистых, и/или кожных симптомов. У нескольких пациентов с умеренными, тяжелыми или с рецидивирующими ИР. включая одного пациента, перенесшего анафилактическую реакцию, был отмечен положительный результат на наличие специфических IgE антител к препарату Майозайм.

Стимулятор лейкопоэза. Липэгфилграстим - ковалентный конъюгат филграстима, связанного с одной молекулой метоксиполиэтиленгликоля посредством углеводного линкера, состоящего из глицина, N-ацетилнейраминовой кислоты и N-ацетилгалактозамина.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) - гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в периферическую кровь из костного мозга. Филграстим - негликозилированный рекомбинантный человеческий Г-КСФ с дополнительным остатком метионина. Липэгфилграстим является пролонгированной формой филграстима, благодаря сниженному почечному клиренсу. Липэгфилграстим связывается с рецептором Г-КСФ подобно филграстиму и пэгфилграстиму.

Липэгфилграстим значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови в первые 24 ч после введения, вызывая при этом небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов. Благодаря наличию части Г-КСФ в молекуле липэгфилграстима этот фактор роста обладает ожидаемой активностью: стимулирует пролиферацию гемопоэтических клеток-предшественников, их дифференцировку в зрелые клетки и выход в периферическую кровь. Г-КСФ является специфическим фактором не только для нейтрофилов, он также обладает действием и на другие клетки-предшественники, которые дают от одной до нескольких линий дифференцировки, и на полипотентные гемопоэтические стволовые клетки. Кроме того, Г-КСФ повышает фагоцитарную и антибактериальную активность нейтрофилов, усиливая клеточные механизмы противоинфекционного иммунитета путем праймирования нейтрофилов.

По данным клинических исследований было установлено, что продолжительность тяжелой нейтропении в первом цикле химиотерапии при лечении липэгфилграстимом и пэгфилграстимом в целом сходна, частота возникновения фебрильной нейтропении достоверно выше в группе плацебо по сравнению с группой пациентов, которым проводили лечение липэгфилграстимом. Эффективной дозой является 6 мг липэгфилграстима.

Алглюкозидаза альфа представляет собой рекомбинантиую форму человеческой кислой а-глюкозидазы и производится по технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеточной культуры яичника китайского хомяка (линия СНО).

Болезнь Помпе - это редкая, прогрессирующая метаболическая миопатия, приводящая к летальному исходу, характеризующаяся дефицитом лизосомальной гидролазы, кислой алглюкозидазы альфа (рчКАГ).

Установлено, что Майозайм восполняет активность лизосомальной рчКАГ, что приводит к стабилизации или восстановлению функции сердечной и скелетных мышц (включая дыхательные мышцы), но благодаря размеру молекулы и гематоэнцефалическому барьеру, проникновение в ЦНС представляется маловероятным.

Результаты клинического исследования пациентов в возрасте до 6 месяцев с инфантильной формой болезни Помпе продемонстрировали продолжительное выживание пациентов, получавших Майозайм в дозе 20 мг/кг или 40 мг/кг. по сравнению с исторической выборкой пациентов, не получавших лечения.

У пациентов, получавших Майозайм, отмечались большая выживаемость и улучшение эхокардиографических индексов кардиомиопатии, что измерялось уменьшением массы левого желудочка (МЛЖ).

Анализ эффективности между группами, получавших Майозайм в дозе 20 мг/кг или 40 мг/кг, не выявил значимых различий, в отношении выживаемости, выживаемости без инвазивной искусственной вентиляции легких, выживаемости без любой искусственной вентиляции легких, уменьшения МЛЖ, нормализации параметров роста и достижения стадий развития двигательной активности. На основе этих результатов рекомендована доза 20 мг/кг. 11одавляющее большинство пациентов с инфантильной формой болезни Помпе, которые получали лечение препаратом Майозайм, демонстрировали улучшение функции сердца, стабилизацию или улучшение параметров роста, с большей вариабельностью эффективности лечения в отношении двигательной и дыхательной функции.

У пациентов с инфантильной формой болезни Помпе с установленным развитием двигательной функции, отмечали ее лучшую сохранность и более низкое содержание гликогена в четырехглавой мышце на исходном уровне. Заслуживает внимания то, что большая доля пациентов с лучшими результатами развития моторики демонстрирует стабильность или улучшение параметров роста (веса), при этом, у подавляющего большинства пациентов, независимо от результатов развития моторики или исходных показателей, наблюдается устранение кардиомиопатии на основании изменений МЛЖ. В целом данные свидетельствуют, что ранняя постановка диагноза и лечение на ранней стадии болезни могут быть критичны для достижения лучшего результата у пациентов, страдающих болезнью Помпе с младенческого возраста.

Клинические исследования пациентов с поздним началом болезни Помпе также продемонстрировали улучшение двигательных и стабилизацию дыхательных функций, однако доказательства эффективности препарата Майозайм в данной группе пациентов пока ограничены.

У здоровых добровольцев после однократной п/к инъекции липэгфилграстима в различных дозах С_max в плазме крови достигалась в среднем через 10-30 ч, при этом конечный Т_1/2 в среднем составлял 32-49 ч.

У пациентов с раком молочной железы, получавших химиотерапию комбинацией доксорубицина и доцетаксела, после однократной п/к инъекции липэгфилграстима в дозах 3, 4.5 или 6 мг в первый цикл химиотерапии С_max липэгфилграстима в крови достигалась в среднем через 47 ч, при этом конечный Т_1/2 в среднем составлял 23-32 ч. После однократной п/к инъекции липэгфилграстима в дозах 3, 4.5 или 6 мг в четвертый цикл химиотерапии С_max в плазме крови достигалась в среднем через 11 ч, при этом конечный Т_1/2 в среднем составлял 26-41 ч.

У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получающих химиотерапию комбинацией цисплатина и этопозида, средняя С_max липэгфилграстима в крови, равная 317 нг/мл, достигалась в среднем через 24 ч, а средний конечный Т_1/2 составлял приблизительно 28 ч после однократной п/к инъекции липэгфилграстима в дозе 6 мг во время первого цикла химиотерапии. После однократной п/к инъекции липэгфилграстима в дозе 6 мг в течение четвертого цикла средняя С_max в крови составляла 149 нг/мл и достигалась в среднем через 8 ч, а средний Т_1/2 составлял приблизительно 34 ч.

Выведение липэгфилграстима уменьшается с повышением его дозы, что, вероятно, связано с уменьшением клиренса липэгфилграстима, опосредованным влиянием нейтрофилов. Клиренс снижается с повышением дозы липэгфилграстима. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация в плазме крови липэгфилграстима медленно снижается во время преходящего снижения числа нейтрофилов, связанного с химиотерапией, и быстро - после начала восстановления числа нейтрофилов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Учитывая влияние нейтрофилов на клиренс, очевидно, что фармакокинетические показатели липэгфилграстима не изменяются при почечной или печеночой недостаточности.

Ограниченные данные свидетельствуют, что фармакокинетика липэгфилграстима у пациентов пожилого возраста (65-74 года) является аналогичной той, которая характерна для молодых пациентов. Нет фармакокинетических данных липэгфилграстима для пациентов в возрасте старше 75 лет.

Тенденция к снижению воздействия липэгфилграстима наблюдалась у пациентов с увеличением массы тела. Это может приводить к снижению фармакодинамических ответов у пациентов с большой массой тела (более 95 кг). На основании имеющихся данных, у этих пациентов не может быть исключено последующее снижение эффективности.

Клинические исследования пациентов с инфантильной формой болезни Помпе продемонстрировали, что фармакокинетические свойства препарата Майозайм пропорциональны дозе и не меняются со временем. После первой и шестой инфузии препарата Майозайм, средние C_max находились в интервале от 178,2 до 263,7 мкг/мл в группах 20 мг/кг и 40 мг/кг, соответственно, а средняя площадь под кривой зависимости концентрация в плазме-время (AUC) находилась в интервале от 977.5 до 1.872,5 мкг*ч/мл. Средний плазменный клиренс (CL) составлял 21,4 мл/ч/кг, а средний объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) - 66,2 мл/кг для обеих групп с небольшой индивидуальной вариабельностью в группах 15% и 11%, соответственно. Средний T_1/2 составлял 2.75 часа для обеих групп.

Не было выявлено отличий в фармакокинетических характеристиках алглюкозидазы альфа у пациентов с поздно начавшейся болезнью Помпе по сравнению с пациентами, у которых болезнь возникла в младенческом возрасте.

Не рекомендуется применение препарата Лонквекс при беременности. В доклинических исследованиях не выявлено токсического действия на репродуктивную функцию. Опыт применения у беременных женщин ограничен.

Неизвестно, выделяется ли липэгфилграстим с грудным молоком, поэтому нельзя исключить вероятность развития побочных эффектов у детей во время грудного вскармливания. Решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/приостановке лечения препаратом Лонквекс необходимо принимать, учитывая ожидаемую пользу грудного вскармливания для младенца и лечения препаратом Лонквекс для матери.

Майозайм не следует применять во время беременности, если нет абсолютных показаний. Потенциальный риск для человека неизвестен. Исследований о применении алглюкозидазы альфа у беременных женщин не проводилось, но исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Клинические данные о влиянии алглюкозидазы альфа на фергильность отсутствуют. Алглюкозидаза альфа может выделяться с грудным молоком. При применении препарата Майозайм рекомендуется прекратить грудное вскармливание, поскольку данные о влиянии алглюкозидазы альфа через грудное молоко на новорожденных отсутствуют.

Лечение препаратом Лонквекс проводится только под контролем врача, имеющего опыт применения колониестимулирующих факторов, при наличии необходимых диагностических возможностей.

Безопасность и эффективность препарата Лонквекс у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию, не изучались. Препарат Лонквекс не следует применять с целью увеличения дозы цитотоксической химиотерапии выше установленной режимом дозирования.

Пациенты, чувствительные к Г-КСФ или его производным, также входят в группу риска развития реакций гиперчувствительности к липэгфилграстиму в связи с возможной перекрестной гиперчувствительностью. У таких пациентов не следует применять липэгфилграстим в связи с риском развития перекрестной реакции.

Большинство лекарственных препаратов биологического происхождения могут вызвать ответную реакцию в виде появления определенного уровня противолекарственных антител. Такой гуморальный иммунный ответ может в некоторых случаях приводить к развитию нежелательных эффектов или потери эффективности. Если пациент не реагирует на лечение, следует провести дальнейшее обследование.

При развитии тяжелой аллергической реакции следует проводить соответствующую терапию с последующим тщательным наблюдением за пациентом в течение нескольких дней.

Лечение препаратом Лонквекс не предупреждает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Препарат Лонквекс также может вызывать тромбоцитопению, поэтому рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и показатель гематокрита. Следует с осторожностью применять однокомпонентные или комбинированные химиотерапевтические схемы, известные своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Возможно развитие лейкоцитоза. О каких-либо нежелательных явлениях, непосредственно связанных с лейкоцитозом, не сообщалось. Увеличение числа лейкоцитов в крови соответствует фармакодинамическим эффектам липэгфилграстима. Учитывая клинические эффекты липэгфилграстима и возможный риск развития лейкоцитоза, во время лечения липэгфилграстимом следует регулярно контролировать число лейкоцитов. Если число лейкоцитов после предполагаемого минимального уровня превышает 50×10⁹/л, лечение липэгфилграстимом следует незамедлительно прекратить.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов радионуклидной сцинтиграфии.

При миелодиспластическом синдроме и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения препарата Лонквекс не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями, а также с предопухолевыми поражениями миелоидного ростка кроветворения применение препарата Лонквекс не показано. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

При применении Г-КСФ были зарегистрированы случаи спленомегалии, протекающей бессимптомно, и разрыва селезенки, в т.ч. с летальным исходом. При применении препарата Лонквекс следует контролировать размер селезенки (клиническое обследование, УЗИ). Разрыв селезенки следует заподозрить при появлении боли в верхнем левом квадранте живота и боли в верхней части левого плеча.

После применения препарата Лонквекс сообщалось о нежелательных явлениях со стороны легких, в частности об интерстициальной пневмонии. Пациенты с недавними инфильтратами в легких или пневмонией в анамнезе имеют более высокий риск развития таких нежелательных явлений. Симптомы поражения легкого, такие как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с инфильтратами в легких, подтвержденными рентгенологическим исследованием, сопровождающиеся ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов, могут служить первыми признаками РДСВ. В этом случае следует прекратить применение препарата Лонквекс и провести соответствующую терапию.

Развитие серповидно-клеточного криза ассоциировалось с применением Г-КСФ или его производных у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Поэтому препарат Лонквекс необходимо применять с осторожностью у пациентов с серповидно-клеточной анемией, тщательно контролировать соответствующие клинические и лабораторные показатели, принимая во внимание возможное увеличение селезенки и развитие тромбоза кровеносных сосудов при терапии препаратом Лонквекс.

У пациентов с повышенным риском развития гипокалиемии из-за сопутствующего заболевания или одновременного применения других лекарственных препаратов, вызывающих гипокалиемию, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.

Содержание натрия в 0.6 мл раствора препарата Лонквекс (один шприц) менее 1 ммоль (23 мг) не имеет клинического значения.

В связи с тем, что в состав препарата Лонквекс входит сорбитол, не рекомендуется применять этот препарат у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы, недостаточностью сахаразы/изомальтазы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Лонквекс не оказывает существенного влияния на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о возможности развития головокружения. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Меры предосторожности при применении

Из-за возможного развития тяжелых, представляющих угрозу жизни, анафилактических реакций, связанных с инфузией при введении препарата Майозайм, необходимо иметь готовность незамедлительного оказания соответствующей медицинской помощи в соответствии с действующими стандартами, включая реанимационные мероприятия. В случае развития тяжелой анафилактической реакции, инфузию препарата Майозайм следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение.

Следует соблюдать осторожность при повторном введении препарата Майозайм пациентам, у которых развивались НЛР во время инфузий или в течение 2 часов после (ИР). Развитие ИР более вероятно при более высокой скорости инфузий. При легких и кратковременных побочных эффектах специальной медицинской помощи или прекращения инфузий может не требоваться, в большинстве случаев достаточно снижения скорости или временного прекращения инфузий или применения пероральных форм антигистаминов и/или антипиретиков и/или кортикостероидов перед инфузионным введением препарата Майозайм.

Пациентов с болезнью Помпе в тяжелой стадии с нарушениями сердечной и дыхательной функции, имеющих более высокий риск тяжелых осложнений ИР следует тщательно контролировать во время введения препарата Майозайм.

В клиническом исследовании было отмечено, что приблизительно у половины пациентов, получавших Майозайм в младенческом возрасте, развивались ИР, иногда тяжелые с тенденцией к проявлению большего количества симптомов у пациентов, получавших более высокую дозу (40 мг/кг). Пациенты, у которых в младенческом возрасте развиваются высокие титры антител, сильнее подвержены риску более частого возникновения ИР, также как и пациенты с острым заболеванием (например, пневмония, сепсис). До введения препарата Майозайм следует тщательно изучить клиническое состояние пациента и внимательно наблюдать и регистрировать все случаи как ИР, так и отсроченных и, возможных, иммунологических реакций.

В клинических исследованиях, как правило, в течение 3 месяцев лечения у большинства пациентов вырабатывались IgG антитела к рчКАГ. Таким образом, сероконверсия ожидается у большинства пациентов, получающих препарат Майозайм. Наблюдалась тенденция к выработке более высоких титров антител среди пациентов, получающих более высокую дозу (40 мг/кг). По-видимому, корреляция между возникновением ИР и временем образования антител отсутствует. При испытаниях in vitro у ограниченного числа lgG-положительных пациентов установлен положительный результат в отношении ингибирующих эффектов. В виду редкости такого состояния и ограниченности соответствующего опыта на данный момент, влияние образования антител на безопасность и эффективность препарата в настоящее время установлено не полностью. Вероятность неблагоприятного исхода и образования высоких и устойчивых титров антител выше среди ПРИМ-отрицательных пациентов, у которых не было выявлено эндогенного протеина рчКАГ методом вестерн-блоттинга (ПРИМ - перекрестно-реактивный иммунологический материал;) по сравнению с ПРИМ-положительными пациентами. Однако, высокие и устойчивые титры антител также встречаются у некоторых ПРИМ-положительных пациентов. Полагают, что недостаточный клинический эффект и развитие высоких и устойчивых титров антител определяются многими факторами. Титры антител следует регулярно мониторировать.

Пациентам с реакциями гиперчувствительности к рчКАГ показано тестирование на антитела IgE и другие медиаторы анафилаксии, в связи с повышенным риском ИР при повторном назначении препарата Майозайм. Такие пациенты должны находится под тщательным наблюдением, поскольку имеется успешный опыт их ведения при повторном назначении препарата Майозайм в более низкой начальной дозе и при невысокой скорости инфузий. Тяжелые кожные реакции на рчКАГ, включая изъязвления и некроз, возможно иммуно-обусловлены. У нескольких пациентов наблюдался нефротический синдром с высокими титрами IgG антител (>102400) и иммунными комплексами при биопсии почек, проходящий после прекращения ФЗТ. Таким пациентам с высокими титрами IgG антител необходимо периодически проводить исследования мочи.

Во время приема рчКАГ пациенты должны наблюдаться на системные иммуно-обусловленные проявления со стороны кожи и других органов. При их возникновении следует начать лечение, прекратив прием рчКАГ. Перед повторным назначением необходимо оценить соотношение риск/польза, вследствие иммуно-обусловленных реакций, принимая во внимание имеющийся успешный опыт повторного назначения препарата Майозайм пациентам под пристальным наблюдением врача.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или если Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Указание, при необходимости, особенностей действия лекарственного препарата при первом приеме или при его отмене

Никаких особенностей действия лекарственного препарата при первом его приеме или отмене не установлено. При возникновении вопросов по поводу первого приема препарата Майозайм или при его отмене проконсультируйтесь с врачом.

Описание, при необходимости, действий врача (фельдшера), пациента при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата

Если вы пропустили прием одной или нескольких доз препарата Майозайм или при возникновении каких-либо вопросов проконсультируйтесь с врачом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований о влиянии па способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами не проводилось. В день проведения внутивенной инфузий следует соблюдать особую осторожность в связи с возможным головокружением.

Исследования по изучению взаимодействия препарата Лонквекс с другими лекарственными препаратами не проводились.

Из-за возможной высокой чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии препарат Лонквекс следует вводить через 24 ч после окончания цикла цитотоксической химиотерапии.

Оценка одновременного применения препарата Лонквекс и какого-либо химиотерапевтического препарата у пациентов не проводилась. В доклинических исследованиях было показано, что одновременное применение Г-КСФ и фторурацила или других противоопухолевых препаратов группы антиметаболитов усиливает миелосупрессию.

Оценка безопасности и эффективности препарата Лонквекс у пациентов, получавших химиотерапевтические препараты, применение которых сопровождается отсроченной миелосупрессией (например, производные нитрозомочевины), не проводилась.

Возможность взаимодействия с литием, который также способствует увеличению числа нейтрофилов в периферической крови, специально не исследовали. Нет подтверждения того, что данное взаимодействие может быть опасным.

Исследований о взаимодействии алглюкозидазы альфа с другими лекарственными препаратами не проводилось. Поскольку алглюкозидаза альфа представляет собой рекомбинантный человеческий белок, лекарственные взаимодействия посредством цитохрома Р450 маловероятны.

В отсутствие исследований совместимости препарат Майозайм, нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами. Следует сообщить врачу о всех препаратах, которые вы принимаете. Майозайм можно применять с другими лекарственными препаратами только в том случае, если это рекомендовано врачом.

Случаев передозировки препарата Лонквекс не отмечено.

Случаев передозировки не выявлено. В клинических исследованиях применялись дозы до 40 мг/кг массы тела.