Лонквекс и Ребелсас

• уменьшение продолжительности нейтропении и снижение частоты возникновения фебрильной нейтропении вследствие миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Препарат Ребелсас показан для применения у взрослых пациентов с неудовлетворительным контролем СД2 в дополнение к диете и физической нагрузке для улучшения контроля гликемии:

• в качестве монотерапии, когда применение метформина невозможно по причине непереносимости или наличия противопоказаний;
• в комбинированном применении с другими гипогликемическими лекарственными препаратами.

Взрослым препарат назначают в виде однократной п/к инъекции в дозе 6 мг (1 шприц) через 24 ч после окончания каждого цикла цитотоксической химиотерапии.

Значимых различий эффективности и безопасности применения препарата Лонквекс у пациентов различного возраста в клинических исследованиях не выявлено. В этой связи нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста.

У пациентов с почечной/печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата Лонквекс у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена (данные отсутствуют).

Информация по технике проведения п/к инъекций

Перед проведением инъекции необходимо провести специальное обучение пациента.

1. Следует достать из холодильника один блистер со шприцем и извлечь шприц с препаратом.
2. Необходимо проверить дату истечения срока годности на этикетке шприца. Не следует применять препарат, если истек последний день указанного месяца.
3. Необходимо проверить внешний вид раствора для инъекций. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и без видимых твердых частиц. Не следует использовать препарат, если раствор мутный или содержит видимые частицы.
4. Следует выдержать шприц при комнатной температуре в течение 30 мин или согреть его в руке в течение нескольких минут. Нельзя подогревать препарат другими способами (например, в микроволновой печи или в горячей воде).
5. Не следует удалять защитный колпачок с иглы до полного завершения подготовки к выполнению инъекции.
6. Необходимо тщательно вымыть руки.
7. Следует выбрать хорошо освещенное удобное место. Расположить все необходимое для инъекции (шприц с препаратом, салфетку, смоченную спиртом, стерильный марлевый тампон) таким образом, чтобы было легко этим воспользоваться.
8. Осторожно, не вращая, потянув по прямой линии, не дотрагиваясь до иглы, снять защитный колпачок с иглы.
9. При наличии в шприце небольших пузырьков воздуха следует осторожно постучать по шприцу пальцем, держа его иглой вверх, чтобы пузырьки воздуха собрались в верхней части шприца, и медленным осторожным надавливанием на поршень удалить весь воздух из шприца. Шприц с препаратом не следует встряхивать. Сильное встряхивание может привести к разрушению липэгфилграстима и его инактивации.
10. Наиболее оптимальными зонами для п/к инъекций являются переднебоковая поверхность бедра и живот, за исключением области вокруг пупка. Если инъекцию выполняет другой человек, то можно сделать инъекцию в наружную поверхность плеча.
11. Следует продезинфицировать кожу в месте инъекции с помощью смоченной в спирте салфетки, собрать кожу в складку большим и указательным пальцем без надавливания.
12. Полностью ввести иглу в основание кожной складки под углом не менее 45 градусов.
13. Осторожно потянуть за поршень шприца, чтобы убедиться, что не произошло прокола сосуда. Если в шприце появилась кровь, необходимо извлечь иглу и ввести ее в другое место.
14. После введения иглы следует вводить раствор под кожу, медленно и равномерно надавливая на поршень шприца, при этом продолжая удерживать кожу в складке.
15. Продолжать надавливать на поршень шприца до тех пор, пока не будет введен весь раствор. Прекратить надавливать на поршень шприца можно только после введения всей дозы препарата. Немедленно сработает устройство безопасности иглы: игла извлекается из места инъекции и вместе со шприцем автоматически оказывается внутри защитного устройства. Если шприц не имеет устройства безопасности иглы, после введения всей дозы препарата следует извлечь иглу из места инъекции и надеть на иглу защитный колпачок.
16. Приложить к месту инъекции стерильный марлевый тампон на несколько секунд.
17. Каждый шприц следует использовать только для одной инъекции. Не следует вводить повторно оставшийся в шприце раствор.

Утилизация использованных шприцев

Устройство безопасности иглы предотвращает случайные уколы иглой, поэтому специальных мер предосторожности при утилизации не требуется. Использованные шприцы утилизируют в соответствии с инструкциями медицинского учреждения или врача. Шприцы без устройства безопасности иглы перед утилизацией помещают в контейнер из прочного материала.

Препарат Ребелсас принимают внутрь 1 раз/сут, натощак, в любое время суток. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой (половина стакана воды, что эквивалентно 120 мл). Таблетки не следует делить, измельчать или разжевывать, т.к. неизвестно, влияет ли это на всасывание семаглутида.

Пациенты должны подождать не менее 30 мин перед приемом пищи или напитков, или приемом других пероральных лекарственных препаратов. Несоблюдение данного условия приведет к снижению всасывания семаглутида (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Фармакокинетика").

Начальная доза препарата Ребелсас составляет 3 мг 1 раз/сут в течение одного месяца. Через 1 месяц применения дозу следует увеличить до 7 мг 1 раз/сут. Для дальнейшего улучшения гликемического контроля после, как минимум, 1 месяца применения в дозе 7 мг 1 раз/сут дозу можно увеличить до поддерживающей - 14 мг 1 раз/сут.

Максимальная рекомендуемая доза препарата Ребелсас составляет 14 мг 1 раз/сут. Прием двух таблеток по 7 мг для достижения эффекта дозировки 14 мг не изучался и поэтому не рекомендуется.

Информация о переходе между семаглутидом для перорального применения и для п/к введения представлена в разделе "Фармакокинетика".

При применении препарата Ребелсас в комбинации с метформином и/или ингибитором SGLT2 или тиазолидиндионом терапию метформином и/или ингибитором SGLT2 или тиазолидиндионом можно продолжить в прежних дозах.

При применении семаглутида в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином следует предусмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина с целью снижения риска возникновения гипогликемии (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие").

Для коррекции дозы препарата Ребелсас не требуется самостоятельный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Самостоятельный мониторинг концентрации глюкозы в крови необходим для коррекции дозы сульфонилмочевины и инсулина, особенно в начале лечения семаглутидом и при снижении дозы инсулина. Рекомендуется использовать поэтапный подход к снижению дозы инсулина.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы препарата пропущенную дозу дополнительно принимать не нужно, следует продолжить прием препарата в обычном режиме на следующий день.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Опыт применения препарата Ребелсас у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекция дозы у пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью. Опыт применения препарата у пациентов с тяжелой стадией почечной недостаточности ограничен. Препарат противопоказан пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью. Опыт применения семаглутида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничен; применение препарата Ребелсас у таких пациентов противопоказано (см. раздел "Фармакокинетика").

Дети и подростки

Применение препарата Ребелсас у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к липэгфилграстиму (в т.ч. к колониестимулирующим факторам: филграстиму, пэгфилграстиму; Escherichia coli) или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный); серповидно-клеточной анемии; применении в комбинации с высокодозной химиотерапией; непереносимости фруктозы, недостаточности сахаразы/изомальтазы, синдроме мальабсорбции глюкозы-галактозы.

• гиперчувствительность к семаглутиду или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• сахарный диабет 1 типа (СД1);
• диабетический кетоацидоз;
• медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в т.ч. семейном;
• множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2 типа.

Противопоказано применение препарата Ребелсас у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности и/или из-за ограниченного опыта:

• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• терминальная стадия почечной недостаточности (КК <15 мл/мин);
• хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA).

С осторожностью

Препарат Ребелсас рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с панкреатитом в анамнезе (см. раздел "Режим дозирования").

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкоцитоз, спленомегалия, симптомы разрыва селезенки (боль в верхнем левом квадранте живота, боль в верхней части левого плеча), разрыв селезенки, в отдельных случаях с летальным исходом.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, аллергические кожные реакции, крапивница, отек Квинке.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, интерстициальная пневмония, отек легких, инфильтраты в легких, фиброз легких, дыхательная недостаточность, респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в эпигастрии.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, кожная сыпь, зуд, реакция в месте инъекции (боль, гиперемия, уплотнение), алопеция, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), кожный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: слабая или умеренной костная и мышечная боль, имеющая, как правило, преходящий характер, боль в суставах, боль в области шеи и грудной клетки.

Со стороны лабораторных показателей: гипокалиемия, гипофосфатемия, обратимое повышение активности ЛДГ, ЩФ.

Прочие: лихорадка, астения, быстрая утомляемость, снижение массы тела.

Краткий отчет по профилю безопасности

В 10 КИ IIIa фазы 5707 пациентов получали семаглутид (препарат Ребелсас ) в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. Продолжительность лечения варьировалась от 26 недель до 78 недель. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями (НР) во время КИ являлись нарушения со стороны ЖКТ, включая тошноту (очень часто), диарею (очень часто) и рвоту (часто).

Список нежелательных реакций в виде таблицы

В таблице 1 приведены НР, выявленные во всех исследованиях IIIa фазы у пациентов с СД2 (описаны в разделе "Фармакологическое действие"). Частота встречаемости данных НР основана на объединенных исследованиях фазы IIIа, за исключением исследования СС исходов.

НР распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000). В каждой группе частота развития НР представлена по снижению степени тяжести.

Таблица 1. Нежелательные реакции из контролируемых исследований фазы IIIа

^a Гипогликемия, определяемая как концентрация глюкозы крови <3.0 ммоль/л или <54 г/дл.

^b Осложнения диабетической ретинопатии, включающие: необходимость в фотокоагуляции сетчатки глаза, необходимость в интравитреальном введении препаратов, кровоизлияние в стекловидное тело, развитие слепоты (нечасто), связанной с СД. Частота основана на исследовании СС исходов с применением семаглутида для п/к введения, но нельзя исключать, что риск выявленных осложнений диабетической ретинопатии также относится к препарату Ребелсас .

Описание отдельных НР

Гипогликемия

Тяжелая гипогликемия, в основном, наблюдалась при применении семаглутида в комбинации с производными сульфонилмочевины (<0.1% пациентов, <0.001 явлений/пациенто-год) или с инсулином (1.1% пациентов, 0.013 явлений/пациенто-год). Всего несколько эпизодов (0.1% пациентов, 0.001 явлений/пациенто-год) наблюдались при применении семаглутида в комбинации с ПГГП, за исключением производных сульфонилмочевины.

НР со стороны ЖКТ

Во время терапии препаратом Ребелсас у пациентов отмечалась тошнота (15%), диарея (10%) и рвота (7%). Большинство реакций были от легкой до средней степени тяжести и краткосрочными. НР стали причиной преждевременного выбывания из КИ у 4% пациентов. Чаще всего о НР сообщалось в первые месяцы терапии.

Острый панкреатит, подтвержденный по результатам экспертной оценки, был зарегистрирован в исследованиях IIIа фазы при применении семаглутида (<0.1%) и препарата сравнения (0.2%). В исследовании СС исходов частота развития острого панкреатита, подтвержденная по результатам экспертной оценки, составила 0.1% при применении семаглутида и 0.2% при применении плацебо (см. раздел "Особые указания").

Осложнения диабетической ретинопатии

В 2-летнем КИ с применением семаглутида для п/к введения были изучены 3297 пациентов с СД2 и высоким СС риском, длительным стажем СД и неадекватным контролем гликемии. В данном КИ подтвержденные случаи диабетической ретинопатии развились у большего количества пациентов, получавших терапию семаглутидом для п/к введения (3.0%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1.8%). Развитие событий наблюдалось у пациентов с уже выявленной диабетической ретинопатией, получавших терапию инсулином. Различия между видами терапии появлялись рано и сохранялись на протяжении всего исследования. Систематическая оценка осложнения диабетической ретинопатии была проведена только в исследовании СС исходов с применением семаглутида для п/к введения. В КИ препарата Ребелсас длительностью до 18 месяцев с участием 6352 пациентов с СД2 частота НР, связанных с диабетической ретинопатией, была сходной в группе препарата Ребелсас и препаратов сравнения (4.2% и 3.8% соответственно).

Иммуногенность

Вследствие потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов, у пациентов могут появиться антитела к препарату Ребелсас . В конце КИ доля пациентов, у которых были обнаружены антитела к препарату Ребелсас в любой момент времени, была низкой (0.5%), и ни у одного пациента не было обнаружено нейтрализующих антител к семаглутиду или антител с нейтрализующим эндогенный ГПП-1 эффектом.

Увеличение ЧСС

На фоне применения агонистов рецепторов ГПП-1 отмечалось увеличение ЧСС. В исследованиях препарата Ребелсас фазы IIIа наблюдались средние изменения ЧСС от 0 до 4 уд./мин относительно исходного уровня, равного 69-76 уд./мин.

Стимулятор лейкопоэза. Липэгфилграстим - ковалентный конъюгат филграстима, связанного с одной молекулой метоксиполиэтиленгликоля посредством углеводного линкера, состоящего из глицина, N-ацетилнейраминовой кислоты и N-ацетилгалактозамина.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) - гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в периферическую кровь из костного мозга. Филграстим - негликозилированный рекомбинантный человеческий Г-КСФ с дополнительным остатком метионина. Липэгфилграстим является пролонгированной формой филграстима, благодаря сниженному почечному клиренсу. Липэгфилграстим связывается с рецептором Г-КСФ подобно филграстиму и пэгфилграстиму.

Липэгфилграстим значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови в первые 24 ч после введения, вызывая при этом небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов. Благодаря наличию части Г-КСФ в молекуле липэгфилграстима этот фактор роста обладает ожидаемой активностью: стимулирует пролиферацию гемопоэтических клеток-предшественников, их дифференцировку в зрелые клетки и выход в периферическую кровь. Г-КСФ является специфическим фактором не только для нейтрофилов, он также обладает действием и на другие клетки-предшественники, которые дают от одной до нескольких линий дифференцировки, и на полипотентные гемопоэтические стволовые клетки. Кроме того, Г-КСФ повышает фагоцитарную и антибактериальную активность нейтрофилов, усиливая клеточные механизмы противоинфекционного иммунитета путем праймирования нейтрофилов.

По данным клинических исследований было установлено, что продолжительность тяжелой нейтропении в первом цикле химиотерапии при лечении липэгфилграстимом и пэгфилграстимом в целом сходна, частота возникновения фебрильной нейтропении достоверно выше в группе плацебо по сравнению с группой пациентов, которым проводили лечение липэгфилграстимом. Эффективной дозой является 6 мг липэгфилграстима.

Механизм действия

Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94% гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист рецептора ГПП-1 (рГПП-1), который селективно связывается с рГПП-1 (мишенью нативного ГПП-1) и активирует его.

ГПП-1 является физиологическим гормоном, оказывающим сразу несколько эффектов на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на сердечно-сосудистую систему (ССС). Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано рГПП-1, расположенными в поджелудочной железе и головном мозге. Семаглутид снижает концентрацию глюкозы крови посредством глюкозозависимых стимуляции секреции инсулина и подавления секреции глюкагона при высокой концентрации глюкозы крови. Механизм снижения концентрации глюкозы крови также связан с небольшой задержкой опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе. Во время гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона. Механизм действия семаглутида не зависит от способа применения.

Семаглутид снижает массу тела и массу жировой ткани, уменьшая потребление энергии, в т.ч. в целом снижая аппетит. Кроме того, семаглутид снижает предпочтение к приему пищи с высоким содержанием жиров.

рГПП-1 представлены в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. В клинических исследованиях (КИ) семаглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови, снижал систолическое АД и уменьшал воспаление. В исследованиях на животных семаглутид замедлял развитие атеросклероза, предупреждая прогрессирование развития аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.

Фармакодинамика

Результаты фармакодинамики семаглутида для приема внутрь оценивались после 12 недель применения.

Гликемия натощак и постпрандиальная гликемия

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и концентрацию постпрандиальной глюкозы. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) терапия семаглутидом привела к снижению концентрации глюкозы натощак на 22% и постпрандиальной концентрации глюкозы на 29% по сравнению с плацебо.

Секреция глюкагона

Семаглутид снижает постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с СД2 семаглутид приводит к снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо, а именно, к снижению постпрандиального глюкагонового ответа на 29%.

Опорожнение желудка

Семаглутид вызывает небольшую задержку раннего постпрандиального опорожнения желудка (экспозиция парацетамола (AUC_0-1ч) снижается на 31% в первый час после приема пищи), тем самым снижая скорость поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Концентрация липидов натощак и после приема пищи

По сравнению с плацебо семаглутид снижал концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП натощак на 19% и 20%, соответственно. Постпрандиальное увеличение концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП в ответ на прием пищи с высоким содержанием жиров снизилось на 24% и 21% соответственно. Концентрация АпоB48 снижалась как натощак, так и после приема пищи на 25% и 30% соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Ребелсас оценивались в восьми глобальных рандомизированных контролируемых КИ фазы IIIа. Из них семь КИ в качестве основной цели оценивали эффективность гликемического контроля, в то время как одно КИ оценивало в качестве основной цели сердечно-сосудистый (СС) исход. В КИ были включены 8842 рандомизированных пациента с СД2 (5169 человек получали семаглутид), в т.ч. 1165 пациентов с умеренным нарушением функции почек. Средний возраст пациентов составил 61 год (от 18 до 92 лет), причем 40% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 8% - 75 лет и старше. Эффективность семаглутида сравнивали с плацебо или активным контролем (ситаглиптин, эмпаглифлозин и лираглутид).

В КИ были включены 8842 рандомизированных пациента с СД2 (5169 человек получали семаглутид), в т.ч. 1165 пациентов с умеренным нарушением функции почек. Средний возраст пациентов составил 61 год (от 18 до 92 лет), причем 40% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 8% - 75 лет и старше. Эффективность семаглутида сравнивали с плацебо или активным контролем (ситаглиптин, эмпаглифлозин и лираглутид).

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, масса тела, ИМТ, длительность сахарного диабета (СД), заболевания верхних отделов ЖКТ и почечная недостаточность не повлияли на эффективность семаглутида.

Монотерапия

В 26-недельном двойном слепом исследовании 703 пациента с СД2, недостаточно контролируемым диетой и физическими нагрузками, были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо 1 раз/сут.

По результатам исследования (анализ данных 703 пациентов) монотерапия препаратом Ребелсас в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель привела к статистически значимому снижению показателей HbA_1c на 0.9%, 1.2% и 1.4% по сравнению с 0.3% в группе плацебо (p<0.001 для всех дозировок).

Показатель глюкозы плазмы натощак (ГПН) на фоне монотерапии препаратом Ребелсас в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 0.9 ммоль/л, 1.5 ммоль/л и на 1.8 ммоль/л соответственно, по сравнению с 0.2 ммоль/л в группе плацебо (p=0.003, p<0.001, p<0.001 соответственно дозам).

На терапии препаратом Ребелсас 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3.7 кг против снижения на 1.4 кг в группе плацебо (p<0.001).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7%, составила 55%, 69%, 77% и 31% для препарата Ребелсас 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо, соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас ) по сравнению с эмпаглифлозином, оба в комбинации с метформином

В 52-недельном открытом КИ 822 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут или эмпаглифлозином 25 мг 1 раз/сут, оба в комбинации с метформином.

На 26 неделе (первичная конечная точка - анализ данных 822 пациентов) терапия препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут по сравнению с эмпаглифлозином 25 мг 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 1.3% против снижения на 0.9%, соответственно (p<0.0001).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% на 26 неделе, составила 67% и 40% для препарата Ребелсас 14 мг и эмпаглифлозина 25 мг соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к завершению исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 66% и 43% для препарата Ребелсас 14 мг и эмпаглифлозина 25 мг соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас ) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, или метформином совместно с производными сульфонилмочевины

В 78-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 1864 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас в дозе 3 мг, 7 мг, 14 мг или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут (оба в комбинации с метформином или метформином совместно с производными сульфонилмочевины).

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 1397 пациентов) терапия препаратом Ребелсас 7 мг и 14 мг 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 1.0% и на 1.3% по сравнению со снижением на 0.8% на терапии ситаглиптином 100 мг 1 раз/сут (p<0.001 для обеих доз соответственно).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас в дозах 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1.2 ммоль/л и на 1.7 ммоль/л соответственно по сравнению с 0.9 ммоль/л в группе терапии ситаглиптином 100 мг 1 раз/сут (p<0.05, p<0.001 соответственно дозам).

На терапии препаратом Ребелсас 7 мг и 14 мг в течение 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 2.2 кг и на 3.1 кг против снижения на 0.6 кг в группе терапии ситаглиптином 100 мг 1 раз/сут (p<0.001 для обеих доз).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% на 26 неделе исследования, составила 44%, 56% и 32% для препарата Ребелсас 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к завершению исследования на 78 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 39%, 45% и 29% для препарата Ребелсас 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас ) по сравнению с лираглутидом и плацебо, все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2)

В 52-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 711 пациентов с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас 14 мг, лираглутидом 1.8 мг в виде п/к инъекции или плацебо 1 раз/сут (все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором SGLT2).

На 26 неделе (первичная конечная точка - анализ данных 711 пациентов) терапия препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 1.2% по сравнению со снижением на 1.1% в группе терапии лираглутидом 1.8 мг в виде п/к инъекции 1 раз/сут (p<0.0001 в отношении не меньшей эффективности) и по сравнению со снижением на 0.2% в группе плацебо (p<0.0001).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 2.0 ммоль/л по сравнению с 0.4 ммоль/л в группе плацебо (p<0.0001).

На терапии препаратом Ребелсас 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 4.4 кг против снижения на 3.1 кг в группе терапии лираглутидом 1.8 мг в виде п/к инъекции 1 раз/сут (p=0.0003) и по сравнению со снижением на 0.5 кг в группе плацебо (p<0.0001).

Доля пациентов, достигших HbA_1c <7% на 26 неделе исследования, составила 68%, 62% и 14% для препарата Ребелсас 14 мг, лираглутида 1,8 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к завершению исследования на 52 неделе, составила 61%, 55% и 15% для препарата Ребелсас 14 мг, лираглутида 1.8 мг и плацебо соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас ) по сравнению с плацебо, оба в комбинации с монотерапией базальным инсулином или метформином, или производными сульфонилмочевины, или с комбинацией метформина и базального инсулина или с комбинацией метформина и производных сульфонилмочевины у пациентов с умеренным нарушением функции почек

В 26-недельном двойном слепом исследовании 324 пациента с СД2 и умеренным нарушением функции почек (рСКФ 30-59 мл/мин/1.73 м²) были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас 14 мг или плацебо 1 раз/сут. Препарат исследования был добавлен к стабильному режиму гипогликемической терапии.

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 324 пациентов) терапия препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут по сравнению с плацебо привела к статистически значимому снижению показателей HbA_1c на 1.0% по сравнению с 0.2% в группе плацебо (p<0.0001).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 1.5 ммоль/л по сравнению с 0.4 ммоль/л в группе плацебо (p<0.05).

На терапии препаратом Ребелсас 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3.4 кг по сравнению со снижением на 0.9 кг в группе плацебо (p<0.0001).

Доля пациентов, достигших HbA_1c <7%, составила 58% и 23% для препарата Ребелсас 14 мг и плацебо соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас ) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, ингибиторами SGLT2, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами. Исследование гибкой коррекции дозы

В 52-недельном открытом исследовании 504 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас (гибкая коррекция дозы 3 мг, 7 мг и 14 мг 1 раз/сут) или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут, оба в комбинации с 1-2 пероральными гипогликемическими лекарственными препаратами (метформин, ингибиторы SGLT2, производные сульфонилмочевины или тиазолидиндионы). Дозу препарата Ребелсас корректировали каждые 8 недель в зависимости от гликемического ответа пациента и его переносимости. Доза ситаглиптина 100 мг была фиксированной.

На 52 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 504 пациентов) количество пациентов, получающих терапию семаглутидом в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг, составило примерно 10%, 30% и 60% соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7%, составила 58% и 25% для гибкой дозы препарата Ребелсас 1 раз/сут и ситаглиптина в фиксированной дозе 100 мг соответственно (p<0.001). Шанс достижения целевого значения HbA_1c <7% для гибкой дозы препарата Ребелсас 1 раз/сут был в 4.4 больше в сравнении с шансом на терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (p<0.0001).

Терапия гибкой дозой препарата Ребелсас 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя массы тела на 2.6 кг в сравнении со снижением на 0.7 кг в группе терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (p<0.001).

Семаглутид (препарат Ребелсас ) по сравнению с плацебо в комбинации с инсулином

В 52-недельном двойном слепом исследовании (основной конечный показатель на 26 неделе) 731 пациент с СД2, недостаточно контролируемым на терапии инсулином (базальным, базальным/болюсным или двухфазным) с метформином или без него, был рандомизирован в группы терапии препаратом Ребелсас в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо 1 раз/сут.

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 731 пациента) терапия препаратом Ребелсас 3 мг, 7 мг и 14 мг привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 0.6%, на 0.9% и на 1.3% по сравнению с 0.1% в группе плацебо (p<0.0001 для всех доз).

Показатель ГПН в группе терапии препаратом Ребелсас в дозах 7 мг и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 1.1 ммоль/л и на 1.3 ммоль/л соответственно, по сравнению с увеличением на 0.3 ммоль/л в группе плацебо (p<0.0001 для обеих доз).

На терапии препаратом Ребелсас 3 мг, 7 мг, 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 1.4 кг, на 2.4 кг и на 3.7 кг против снижения на 0.4 кг в группе плацебо (p<0.05, p<0.001, p<0.001 соответственно дозе).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% на 26 неделе исследования, составила 28%, 43%, 58% и 7% для препарата Ребелсас 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к окончанию исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 29%, 40%, 54% и 9% для препарата Ребелсас 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо соответственно.

Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему

3183 пациента с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском были рандомизированы в двойное слепое КИ в группы терапии препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут или плацебо в дополнение к стандартному лечению. С учетом ранее проведенного исследования по влиянию на сердечно-сосудистую систему в отношении инъекционной формы семаглутида, протокол исследования был нацелен на подтверждение безопасности терапии препаратом Ребелсас 14 мг, в связи с чем исследование было ограничено по времени: медиана периода наблюдения составляла 16 месяцев.

Первичная конечная точка представляла собой время от рандомизации до первого большого сердечно-сосудистого события (БССС), такого как смерть по причине СС патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода.

Пациенты, подходящие для включения в исследование, были в возрасте 50 лет или старше и с установленным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) и/или хронической болезнью почек, или в возрасте 60 лет или старше только с факторами риска развития ССЗ. В общей сложности 1797 пациентов (56.5%) имели ССЗ без хронической болезни почек, 354 (11.1%) имели только хроническую болезнь почек и 544 (17.1%) имели как ССЗ, так и болезни почек. 488 пациентов (15.3%) имели только факторы риска развития ССЗ. Средний возраст на момент включения в исследование составил 66 лет, 68% пациентов были мужчинами. Средний стаж СД составлял 14.9 лет, средний ИМТ составлял 32.3 кг/м². Инсульт или инфаркт миокарда был в анамнезе у 11.7% и 36.1% пациентов соответственно.

Общее количество первых БССС было 137: 61 (3.8%) при применении семаглутида и 76 (4.8%) при применении плацебо, тем самым у пациентов в группе терапии препаратом Ребелсас продемонстрировано численное снижение на 21% частоты БССС в сравнении с пациентами в группе плацебо, отношение рисков 0.79 (0.57, 1.11), что достигало исходной цели исследования – продемонстрировать отсутствие повышения сердечно-сосудистого риска на терапии Ребелсас (p<0.001).

Результаты анализа в отношении компонентов первичной конечной точки были следующими: смерть по причине СС патологии – 0.9% случаев при применении семаглутида и 1.9% случаев при применении плацебо (снижение частоты событий на 51%); инфаркт миокарда без смертельного исхода – 2.3% случаев при применении семаглутида и 1.9% случаев при применении плацебо (нет различий в пользу семаглутида); инсульт без смертельного исхода – 0.8% случаев при применении семаглутида и 1.0% случаев при применении плацебо (численное уменьшение частоты событий на 26%). Смерть по любым причинам возникла у 1.4% пациентов в группе семаглутида и у 2.8% пациентов в группе плацебо (снижение частоты событий на 49%).

Масса тела

На терапии семаглутидом к окончанию исследования у 27-45% пациентов было достигнуто снижение массы тела на ≥5%, а у 6-16% было достигнуто снижение массы тела на ≥10% при применении семаглутида, по сравнению с 12-39% и 2-8%, соответственно, при применении активных препаратов сравнения.

Артериальное давление

Терапия препаратом Ребелсас привела к снижению систолического АД на 2-7 мм рт. ст.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения препарата Ребелсас у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены.

У здоровых добровольцев после однократной п/к инъекции липэгфилграстима в различных дозах С_max в плазме крови достигалась в среднем через 10-30 ч, при этом конечный Т_1/2 в среднем составлял 32-49 ч.

У пациентов с раком молочной железы, получавших химиотерапию комбинацией доксорубицина и доцетаксела, после однократной п/к инъекции липэгфилграстима в дозах 3, 4.5 или 6 мг в первый цикл химиотерапии С_max липэгфилграстима в крови достигалась в среднем через 47 ч, при этом конечный Т_1/2 в среднем составлял 23-32 ч. После однократной п/к инъекции липэгфилграстима в дозах 3, 4.5 или 6 мг в четвертый цикл химиотерапии С_max в плазме крови достигалась в среднем через 11 ч, при этом конечный Т_1/2 в среднем составлял 26-41 ч.

У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получающих химиотерапию комбинацией цисплатина и этопозида, средняя С_max липэгфилграстима в крови, равная 317 нг/мл, достигалась в среднем через 24 ч, а средний конечный Т_1/2 составлял приблизительно 28 ч после однократной п/к инъекции липэгфилграстима в дозе 6 мг во время первого цикла химиотерапии. После однократной п/к инъекции липэгфилграстима в дозе 6 мг в течение четвертого цикла средняя С_max в крови составляла 149 нг/мл и достигалась в среднем через 8 ч, а средний Т_1/2 составлял приблизительно 34 ч.

Выведение липэгфилграстима уменьшается с повышением его дозы, что, вероятно, связано с уменьшением клиренса липэгфилграстима, опосредованным влиянием нейтрофилов. Клиренс снижается с повышением дозы липэгфилграстима. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация в плазме крови липэгфилграстима медленно снижается во время преходящего снижения числа нейтрофилов, связанного с химиотерапией, и быстро - после начала восстановления числа нейтрофилов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Учитывая влияние нейтрофилов на клиренс, очевидно, что фармакокинетические показатели липэгфилграстима не изменяются при почечной или печеночой недостаточности.

Ограниченные данные свидетельствуют, что фармакокинетика липэгфилграстима у пациентов пожилого возраста (65-74 года) является аналогичной той, которая характерна для молодых пациентов. Нет фармакокинетических данных липэгфилграстима для пациентов в возрасте старше 75 лет.

Тенденция к снижению воздействия липэгфилграстима наблюдалась у пациентов с увеличением массы тела. Это может приводить к снижению фармакодинамических ответов у пациентов с большой массой тела (более 95 кг). На основании имеющихся данных, у этих пациентов не может быть исключено последующее снижение эффективности.

Всасывание

Семаглутид для перорального применения обладает низкой абсолютной биодоступностью и вариабельным всасыванием. Ежедневное применение препарата в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования в комбинации с длительным Т_1/2 уменьшает суточные колебания экспозиции.

Фармакокинетические свойства семаглутида были всесторонне изучены на здоровых добровольцах и пациентах с СД2. C_max семаглутида в плазме крови после приема внутрь достигалась через 1 ч после применения препарата. C_ss препарата была достигнута спустя 4-5 недель применения препарата 1 раз/сут. У пациентов с СД2 средние C_ss составляли приблизительно 6.7 нмоль/л и 14.6 нмоль/л при применении семаглутида 7 мг и 14 мг соответственно; при этом 90% пациентов, получавших терапию семаглутидом в дозе 7 мг, имели среднюю концентрацию между 1.7 и 22.7 нмоль/л, а 90% пациентов, получавших терапию семаглутидом в дозе 14 мг, имели среднюю концентрацию между 3.7 и 41.3 нмоль/л. Системная экспозиция семаглутида увеличивалась пропорционально введенной дозе.

Основываясь на данных, полученных в условиях in vitro, натрия салкапрозат облегчает всасывание семаглутида. Всасывание семаглутида преимущественно происходит в желудке.

Расчетная биодоступность семаглутида после приема внутрь составляет приблизительно 1%. Межиндивидуальная вариабельность абсорбции была высокой (коэффициент вариации составлял примерно 100%). Оценка внутрииндивидуальной вариабельности биодоступности не была достоверной.

Абсорбция семаглутида снижается, если препарат принимается вместе с пищей или с большим количеством воды. Более длительный интервал между приемом препарата и приемом пищи приводит к увеличению всасывания.

Распределение

У пациентов с СД2 расчетный абсолютный V_d составляет приблизительно 8 л. Семаглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>99%).

Метаболизм

Семаглутид метаболизируется посредством протеолитического расщепления пептидной структуры с последующим бета-окислением жирной кислоты боковой цепи. В метаболизме семаглутида, по-видимому, участвует фермент нейтральная эндопептидаза (НЭП).

Выведение

Основными путями выведения производных семаглутида является выведение с мочой и калом. Приблизительно 3% от принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного семаглутида.

С Т_1/2 примерно 1 неделя семаглутид будет присутствовать в общем кровотоке в течение приблизительно 5 недель после того, как пациент примет последнюю дозу. У пациентов с СД2 клиренс семаглутида составляет примерно 0.04 л/ч.

Переход между пероральным применением и подкожным (п/к) введением

Влияние перехода между пероральным применением и п/к введением семаглутида трудно прогнозировать из-за высокой фармакокинетической вариабельности перорального семаглутида. Экспозиция после перорального применения семаглутида 14 мг 1 раз/сут сравнима с таковой при применении семаглутида в дозе 0.5 мг для п/к введения 1 раз в неделю. Пероральная доза, эквивалентная 1.0 мг семаглутида для п/к введения, не была установлена.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. На основании данных, полученных в ходе КИ, включавших пациентов в возрасте до 92 лет, возраст не оказывал влияния на фармакокинетику.

Пол. Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику семаглутида.

Расовая и этническая принадлежность. Расовая группа (европеоидная, негроидная или афроамериканская, монголоидная) и этническая принадлежность (испанцы или латиноамериканцы, не испанцы и не латиноамериканцы) не влияли на фармакокинетику семаглутида.

Масса тела. Масса тела влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции. Семаглутид обеспечивал надлежащую системную экспозицию в диапазоне массы тела от 40 до 188 кг по данным КИ.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивали у пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид 1 раз/сут. Это также было показано для пациентов с СД2 и нарушением функции почек на основании данных исследований фазы IIIа.

Печеночная недостаточность. Печеночная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивали у пациентов с легкой, средней или тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид 1 раз/сут.

Заболевание верхних отделов ЖКТ. Заболевания верхних отделов ЖКТ (хронический гастрит и/или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь) не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства оценивали у пациентов с СД2 с заболеваниями верхних отделов ЖКТ или без них, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид 1 раз/сут. Это также было показано для пациентов с СД2 и заболеванием верхних отделов ЖКТ на основании данных исследований фазы IIIа.

Дети и подростки. Исследований семаглутида у детей и подростков до 18 лет не проводили.

Не рекомендуется применение препарата Лонквекс при беременности. В доклинических исследованиях не выявлено токсического действия на репродуктивную функцию. Опыт применения у беременных женщин ограничен.

Неизвестно, выделяется ли липэгфилграстим с грудным молоком, поэтому нельзя исключить вероятность развития побочных эффектов у детей во время грудного вскармливания. Решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/приостановке лечения препаратом Лонквекс необходимо принимать, учитывая ожидаемую пользу грудного вскармливания для младенца и лечения препаратом Лонквекс для матери.

Беременность

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Данные по применению семаглутида у беременных женщин ограничены. В связи с этим применение семаглутида во время беременности противопоказано. Если пациентка готовится к беременности, либо беременность уже наступила, терапию семаглутидом необходимо прекратить. Лечение семаглутидом следует прекратить, как минимум, за 2 месяца до планируемой беременности по причине длительного периода полувыведения (см. раздел "Фармакокинетика").

Период грудного вскармливания

У лактирующих крыс семаглутид, натрия салкапрозат и/или его метаболиты проникали в молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Противопоказано применять препарат Ребелсас в период грудного вскармливания.

Фертильность

Действие семаглутида на фертильность у людей неизвестно. Семаглутид не влиял на фертильность самцов крыс. Среди самок крыс увеличение эстрального цикла и незначительное снижение количества овуляций наблюдалось при дозах, сопровождавшихся снижением массы тела самки.

Женщины с репродуктивным потенциалом

Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать контрацепцию во время терапии семаглутидом.

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Опыт применения препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен.

Лечение препаратом Лонквекс проводится только под контролем врача, имеющего опыт применения колониестимулирующих факторов, при наличии необходимых диагностических возможностей.

Безопасность и эффективность препарата Лонквекс у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию, не изучались. Препарат Лонквекс не следует применять с целью увеличения дозы цитотоксической химиотерапии выше установленной режимом дозирования.

Пациенты, чувствительные к Г-КСФ или его производным, также входят в группу риска развития реакций гиперчувствительности к липэгфилграстиму в связи с возможной перекрестной гиперчувствительностью. У таких пациентов не следует применять липэгфилграстим в связи с риском развития перекрестной реакции.

Большинство лекарственных препаратов биологического происхождения могут вызвать ответную реакцию в виде появления определенного уровня противолекарственных антител. Такой гуморальный иммунный ответ может в некоторых случаях приводить к развитию нежелательных эффектов или потери эффективности. Если пациент не реагирует на лечение, следует провести дальнейшее обследование.

При развитии тяжелой аллергической реакции следует проводить соответствующую терапию с последующим тщательным наблюдением за пациентом в течение нескольких дней.

Лечение препаратом Лонквекс не предупреждает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Препарат Лонквекс также может вызывать тромбоцитопению, поэтому рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и показатель гематокрита. Следует с осторожностью применять однокомпонентные или комбинированные химиотерапевтические схемы, известные своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Возможно развитие лейкоцитоза. О каких-либо нежелательных явлениях, непосредственно связанных с лейкоцитозом, не сообщалось. Увеличение числа лейкоцитов в крови соответствует фармакодинамическим эффектам липэгфилграстима. Учитывая клинические эффекты липэгфилграстима и возможный риск развития лейкоцитоза, во время лечения липэгфилграстимом следует регулярно контролировать число лейкоцитов. Если число лейкоцитов после предполагаемого минимального уровня превышает 50×10⁹/л, лечение липэгфилграстимом следует незамедлительно прекратить.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов радионуклидной сцинтиграфии.

При миелодиспластическом синдроме и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения препарата Лонквекс не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями, а также с предопухолевыми поражениями миелоидного ростка кроветворения применение препарата Лонквекс не показано. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

При применении Г-КСФ были зарегистрированы случаи спленомегалии, протекающей бессимптомно, и разрыва селезенки, в т.ч. с летальным исходом. При применении препарата Лонквекс следует контролировать размер селезенки (клиническое обследование, УЗИ). Разрыв селезенки следует заподозрить при появлении боли в верхнем левом квадранте живота и боли в верхней части левого плеча.

После применения препарата Лонквекс сообщалось о нежелательных явлениях со стороны легких, в частности об интерстициальной пневмонии. Пациенты с недавними инфильтратами в легких или пневмонией в анамнезе имеют более высокий риск развития таких нежелательных явлений. Симптомы поражения легкого, такие как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с инфильтратами в легких, подтвержденными рентгенологическим исследованием, сопровождающиеся ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов, могут служить первыми признаками РДСВ. В этом случае следует прекратить применение препарата Лонквекс и провести соответствующую терапию.

Развитие серповидно-клеточного криза ассоциировалось с применением Г-КСФ или его производных у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Поэтому препарат Лонквекс необходимо применять с осторожностью у пациентов с серповидно-клеточной анемией, тщательно контролировать соответствующие клинические и лабораторные показатели, принимая во внимание возможное увеличение селезенки и развитие тромбоза кровеносных сосудов при терапии препаратом Лонквекс.

У пациентов с повышенным риском развития гипокалиемии из-за сопутствующего заболевания или одновременного применения других лекарственных препаратов, вызывающих гипокалиемию, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.

Содержание натрия в 0.6 мл раствора препарата Лонквекс (один шприц) менее 1 ммоль (23 мг) не имеет клинического значения.

В связи с тем, что в состав препарата Лонквекс входит сорбитол, не рекомендуется применять этот препарат у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы, недостаточностью сахаразы/изомальтазы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Лонквекс не оказывает существенного влияния на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о возможности развития головокружения. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Общие положения

Семаглутид противопоказан пациентам с СД1 или для лечения диабетического кетоацидоза. Диабетический кетоацидоз был зарегистрирован у инсулинзависимых пациентов, у которых отмечалось быстрое прекращение лечения или снижение дозы инсулина при начале лечения агонистом рГПП-1 (см. раздел "Режим дозирования").

Опыт лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA отсутствует, поэтому семаглутид противопоказан у этих пациентов.

Терапевтический опыт применения семаглутида у пациентов, перенесших бариатрическую операцию, отсутствует.

Реакции со стороны ЖКТ

Применение агонистов рГПП-1 может быть ассоциировано с НР со стороны ЖКТ, которые могут вызвать обезвоживание, что в редких случаях может привести к ухудшению функции почек (см. раздел "Побочное действие"). Пациентов, получающих терапию препаратом Ребелсас , необходимо проинформировать о потенциальном риске обезвоживания вследствие нежелательных реакций со стороны ЖКТ и о необходимости принятия мер предосторожности во избежание потери жидкости.

Острый панкреатит

При применении агонистов рГПП-1 наблюдались случаи развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит терапию семаглутидом необходимо прекратить. При подтверждении острого панкреатита терапию семаглутидом возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Гипогликемия

Пациенты на терапии семаглутидом в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином могут иметь повышенный риск развития гипогликемии (см. раздел "Побочное действие"). В начале лечения семаглутидом риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производного сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел "Режим дозирования").

Диабетическая ретинопатия

Наблюдалось повышение риска развития осложнений диабетической ретинопатии у пациентов, получающих терапию инсулином и семаглутид для п/к применения. Данный риск нельзя исключить при лечении пероральным семаглутидом (см. раздел "Побочное действие"). Следует соблюдать осторожность при применении семаглутида у пациентов с диабетической ретинопатией. Такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. Быстрое улучшение гликемического контроля было ассоциировано с временным ухудшением диабетической ретинопатии, однако при этом нельзя исключать другие причины. Длительный контроль гликемии снижает риск развития диабетической ретинопатии.

Ответ на терапию

Для достижения оптимального эффекта препарата Ребелсас рекомендуется соблюдение режима дозирования. Если ответ на лечение семаглутидом менее выражен, чем ожидалось, лечащий врач должен быть проинформирован о том, что всасывание семаглутида очень вариабельно и может быть минимальным (у 2-4% пациентов вовсе не будет наблюдаться экспозиции), а также что абсолютная биодоступность семаглутида низка.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.

В 2-летних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей при клинически значимых концентрациях семаглутид стал причиной развития опухолей С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода. Опухоли С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода, наблюдаемые у крыс, характерны для аналогов ГПП-1. Считается, что в отношении людей данный риск является низким, но не может быть полностью исключен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Семаглутид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами. При применении семаглутида в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами (см. раздел "Особые указания").

Исследования по изучению взаимодействия препарата Лонквекс с другими лекарственными препаратами не проводились.

Из-за возможной высокой чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии препарат Лонквекс следует вводить через 24 ч после окончания цикла цитотоксической химиотерапии.

Оценка одновременного применения препарата Лонквекс и какого-либо химиотерапевтического препарата у пациентов не проводилась. В доклинических исследованиях было показано, что одновременное применение Г-КСФ и фторурацила или других противоопухолевых препаратов группы антиметаболитов усиливает миелосупрессию.

Оценка безопасности и эффективности препарата Лонквекс у пациентов, получавших химиотерапевтические препараты, применение которых сопровождается отсроченной миелосупрессией (например, производные нитрозомочевины), не проводилась.

Возможность взаимодействия с литием, который также способствует увеличению числа нейтрофилов в периферической крови, специально не исследовали. Нет подтверждения того, что данное взаимодействие может быть опасным.

Задержка опорожнения желудка при применении семаглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов.

Влияние семаглутида на другие лекарственные препараты

Левотироксин натрия

Общая экспозиция (AUC) тироксина (с поправкой на эндогенные уровни) повышалась на 33% после применения однократной дозы левотироксина натрия. Максимальная экспозиция (C_max) не изменялась. Необходимо рассмотреть возможность проведения мониторинга показателей функции щитовидной железы при применении совместной терапии препаратом Ребелсас с левотироксином натрия.

Варфарин

Препарат Ребелсас не изменял общую экспозицию AUC или C_max R- и S-изомеров варфарина после однократной дозы варфарина, фармакодинамическое действие варфарина согласно измерению с использованием МНО не подвергалось клинически значимому воздействию. Однако после начала терапии семаглутидом у пациентов, принимающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется проводить частый мониторинг МНО.

Розувастатин

AUC розувастатина увеличивалась на 41% [90% ДИ: 24; 60] при одновременном применении препарата Ребелсас . В связи с широким терапевтическим окном розувастатина величина изменений экспозиции признана клинически не значимой.

Дигоксин, пероральные контрацептивы, метформин, фуросемид

При одновременном применении с семаглутидом не наблюдалось клинически значимых изменений AUC или C_max дигоксина, пероральных гормональных контрацептивных средств (содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел), метформина или фуросемида.

Взаимодействие с лекарственными препаратами с очень низкой биодоступностью (F: 1%) не оценивалось.

Влияние других лекарственных препаратов на семаглутид

Омепразол

При приеме с омепразолом не наблюдалось клинически значимого изменения AUC или C_max семаглутида.

В исследовании фармакокинетики препарата Ребелсас , применяемого вместе с пятью другими таблетками, AUC семаглутида снизилась на 34%, а C_max - на 32%. Это говорит о том, что наличие нескольких таблеток в желудке влияет на всасывание семаглутида при одновременном применении. После приема препарата Ребелсас пациентам следует подождать 30 мин, прежде чем принимать другие пероральные лекарственные препараты (см. раздел "Режим дозирования").

Случаев передозировки препарата Лонквекс не отмечено.

В ходе КИ передозировка препаратом Ребелсас могла быть связана с нарушениями со стороны ЖКТ.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии в зависимости от клинических проявлений и симптомов у пациента. Учитывая длительный Т_1/2 семаглутида (примерно 1 неделя), может потребоваться продолжительный период наблюдения и лечения симптомов передозировки (см. раздел "Фармакокинетика"). Специфического антидота при передозировке препарата Ребелсас не существует.