Лонквекс и Сепротин

• уменьшение продолжительности нейтропении и снижение частоты возникновения фебрильной нейтропении вследствие миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Сепротин показан при молниеносной пурпуре и кумарин-индуцированном некрозе кожи у пациентов с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С.

Кроме того, кратковременное назначение Сепротина с целью профилактики показано больным с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С в следующих случаях:

• если неизбежно хирургическое или инвазивное вмешательство;
• в начале курса лечения кумарином;
• если эффект от лечения исключительно кумарином недостаточен;
• если невозможно провести курс лечения кумарином.

Сепротин следует использовать только при тяжелом врожденном дефиците протеина С, т.к. данные об эффективности и безопасности использования препарата при других заболеваниях отсутствуют.

Взрослым препарат назначают в виде однократной п/к инъекции в дозе 6 мг (1 шприц) через 24 ч после окончания каждого цикла цитотоксической химиотерапии.

Значимых различий эффективности и безопасности применения препарата Лонквекс у пациентов различного возраста в клинических исследованиях не выявлено. В этой связи нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста.

У пациентов с почечной/печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата Лонквекс у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена (данные отсутствуют).

Информация по технике проведения п/к инъекций

Перед проведением инъекции необходимо провести специальное обучение пациента.

1. Следует достать из холодильника один блистер со шприцем и извлечь шприц с препаратом.
2. Необходимо проверить дату истечения срока годности на этикетке шприца. Не следует применять препарат, если истек последний день указанного месяца.
3. Необходимо проверить внешний вид раствора для инъекций. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и без видимых твердых частиц. Не следует использовать препарат, если раствор мутный или содержит видимые частицы.
4. Следует выдержать шприц при комнатной температуре в течение 30 мин или согреть его в руке в течение нескольких минут. Нельзя подогревать препарат другими способами (например, в микроволновой печи или в горячей воде).
5. Не следует удалять защитный колпачок с иглы до полного завершения подготовки к выполнению инъекции.
6. Необходимо тщательно вымыть руки.
7. Следует выбрать хорошо освещенное удобное место. Расположить все необходимое для инъекции (шприц с препаратом, салфетку, смоченную спиртом, стерильный марлевый тампон) таким образом, чтобы было легко этим воспользоваться.
8. Осторожно, не вращая, потянув по прямой линии, не дотрагиваясь до иглы, снять защитный колпачок с иглы.
9. При наличии в шприце небольших пузырьков воздуха следует осторожно постучать по шприцу пальцем, держа его иглой вверх, чтобы пузырьки воздуха собрались в верхней части шприца, и медленным осторожным надавливанием на поршень удалить весь воздух из шприца. Шприц с препаратом не следует встряхивать. Сильное встряхивание может привести к разрушению липэгфилграстима и его инактивации.
10. Наиболее оптимальными зонами для п/к инъекций являются переднебоковая поверхность бедра и живот, за исключением области вокруг пупка. Если инъекцию выполняет другой человек, то можно сделать инъекцию в наружную поверхность плеча.
11. Следует продезинфицировать кожу в месте инъекции с помощью смоченной в спирте салфетки, собрать кожу в складку большим и указательным пальцем без надавливания.
12. Полностью ввести иглу в основание кожной складки под углом не менее 45 градусов.
13. Осторожно потянуть за поршень шприца, чтобы убедиться, что не произошло прокола сосуда. Если в шприце появилась кровь, необходимо извлечь иглу и ввести ее в другое место.
14. После введения иглы следует вводить раствор под кожу, медленно и равномерно надавливая на поршень шприца, при этом продолжая удерживать кожу в складке.
15. Продолжать надавливать на поршень шприца до тех пор, пока не будет введен весь раствор. Прекратить надавливать на поршень шприца можно только после введения всей дозы препарата. Немедленно сработает устройство безопасности иглы: игла извлекается из места инъекции и вместе со шприцем автоматически оказывается внутри защитного устройства. Если шприц не имеет устройства безопасности иглы, после введения всей дозы препарата следует извлечь иглу из места инъекции и надеть на иглу защитный колпачок.
16. Приложить к месту инъекции стерильный марлевый тампон на несколько секунд.
17. Каждый шприц следует использовать только для одной инъекции. Не следует вводить повторно оставшийся в шприце раствор.

Утилизация использованных шприцев

Устройство безопасности иглы предотвращает случайные уколы иглой, поэтому специальных мер предосторожности при утилизации не требуется. Использованные шприцы утилизируют в соответствии с инструкциями медицинского учреждения или врача. Шприцы без устройства безопасности иглы перед утилизацией помещают в контейнер из прочного материала.

Лечение Сепротином должно быть начато под наблюдением врача, имеющего опыт в проведении заместительной терапии факторами свертывания и фибринолитическими препаратами, в условиях, позволяющих осуществлять контроль активности протеина С.

Доза должна подбираться индивидуально на основе лабораторных анализов у каждого конкретного пациента.

Активность протеина С в сыворотке больного должна быть доведена до 100% в начале курса лечения и в течение всего курса должна поддерживаться на уровне выше 25%. Рекомендуемая начальная доза составляет 60-80 МЕ/кг, которая позволяет определить интенсивность терапевтического ответа и T_1/2. Для измерения сывороточной активности протеина С до и во время лечения Сепротином рекомендуется использовать метод хромогенного слоя.

Дозу препарата следует устанавливать на основании лабораторного измерения активности протеина С. В случае острого тромбоза активность протеина С следует измерять каждые 6 ч, вплоть до наступления стабилизации состояния пациента, а затем 2 раза в день и перед каждой последующей инъекцией. Следует принимать во внимание, что T_1/2 протеина С может быть существенно сокращен при некоторых клинических состояниях, среди которых острый тромбоз с молниеносной пурпурой и некроз кожи.

Если лечение Сепротином начато в острой стадии заболевания, повышение уровня протеина С в ответ на терапию может быть происходить замедленно. Т.к. ответ на терапию Сепротином варьирует в значительных интервалах, то у больных следует проводить регулярную оценку показателей коагуляции.

Опыт лечения Сепротином больных с почечной и/или печеночной недостаточностью отсутствует, и поэтому такие пациенты требуют более внимательного наблюдения.

Если пациент переведен на постоянный прием пероральных антикоагулянтов, заместительная терапия протеином С должна быть прервана только после достижения стабильного эффекта антикоагулянтов. В этом случае при лечении пероральными антикоагулянтами предпочтительнее начинать с малой дозы с постепенным ее повышением до необходимого уровня, чем со стандартных дозировок.

Больным, которым назначают протеин С с профилактической целью, при повышении риска тромбоза (например, при инфекции, травме или хирургическом вмешательстве), целесообразно увеличить фоновый уровень протеина С.

Данные об эффективности и безопасности применения Сепротина у больных с комбинированным тяжелым врожденным дефицитом протеина С и АРС-резистентностью (АРС - активированный протеин С) ограничены.

Способ введения

Сепротин вводят в/в, после растворения лиофилизата стерильной водой для инъекций со скоростью не более 2 мл/мин; у детей с массой тела менее 10 кг - со скоростью не более 0.2 мл/кг/мин.

При в/в введении Сепротина, как и в случае применения других белок-содержащих препаратов, возможно развитие аллергических реакций. В случае если аллергические симптомы быстро нарастают или приобретают угрожающий жизни характер, препарат должен быть введен в дозе, достаточной для поддержания жизни больного.

Правила приготовления препарата

Растворить лиофилизированный Сепротин стерильной водой для инъекций, соединив флаконы при помощи иглы для переноса. Осторожно перемешивают содержимое флакона до полного растворения.

Раствором заполняют через фильтрующую иглу стерильный одноразовый шприц. Для каждого флакона с готовым раствором Сепротина следует использовать отдельную фильтрующую иглу. Раствор нельзя использовать, если в нем видны включения. Непосредственно после приготовления раствора, его следует ввести в/в.

• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к липэгфилграстиму (в т.ч. к колониестимулирующим факторам: филграстиму, пэгфилграстиму; Escherichia coli) или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный); серповидно-клеточной анемии; применении в комбинации с высокодозной химиотерапией; непереносимости фруктозы, недостаточности сахаразы/изомальтазы, синдроме мальабсорбции глюкозы-галактозы.

• повышенная чувствительность к препарату или к каким-либо его компонентам, к мышиным белкам или к гепарину, за исключением случаев, когда необходимо контролировать угрожающие жизни тромботические осложнения.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкоцитоз, спленомегалия, симптомы разрыва селезенки (боль в верхнем левом квадранте живота, боль в верхней части левого плеча), разрыв селезенки, в отдельных случаях с летальным исходом.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, аллергические кожные реакции, крапивница, отек Квинке.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, интерстициальная пневмония, отек легких, инфильтраты в легких, фиброз легких, дыхательная недостаточность, респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в эпигастрии.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, кожная сыпь, зуд, реакция в месте инъекции (боль, гиперемия, уплотнение), алопеция, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), кожный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: слабая или умеренной костная и мышечная боль, имеющая, как правило, преходящий характер, боль в суставах, боль в области шеи и грудной клетки.

Со стороны лабораторных показателей: гипокалиемия, гипофосфатемия, обратимое повышение активности ЛДГ, ЩФ.

Прочие: лихорадка, астения, быстрая утомляемость, снижение массы тела.

Известны единичные сведения о нежелательных эффектах. Целевых исследований, связанных с безопасностью препарата, не проводили.

В редких случаях отмечали симптомы повышенной чувствительности к препарату и аллергических реакций (такие как ангионевротический отек, ощущение жжения в месте инъекции, озноб, гиперемия, сыпь, крапивница, понижение артериального давления, вялость, апатия, тошнота, беспокойство, тахикардия, ощущение стеснения в груди, рвота, покалывание, бронхоспазм).

Имеются единичные сообщения о появлении лихорадки, аритмии, кровотечений и тромбозов при терапии лечения Сепротином.

При применении препарата у лиц с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С возможна выработка протеин-С-ингибирующих антител.

Стимулятор лейкопоэза. Липэгфилграстим - ковалентный конъюгат филграстима, связанного с одной молекулой метоксиполиэтиленгликоля посредством углеводного линкера, состоящего из глицина, N-ацетилнейраминовой кислоты и N-ацетилгалактозамина.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) - гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в периферическую кровь из костного мозга. Филграстим - негликозилированный рекомбинантный человеческий Г-КСФ с дополнительным остатком метионина. Липэгфилграстим является пролонгированной формой филграстима, благодаря сниженному почечному клиренсу. Липэгфилграстим связывается с рецептором Г-КСФ подобно филграстиму и пэгфилграстиму.

Липэгфилграстим значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови в первые 24 ч после введения, вызывая при этом небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов. Благодаря наличию части Г-КСФ в молекуле липэгфилграстима этот фактор роста обладает ожидаемой активностью: стимулирует пролиферацию гемопоэтических клеток-предшественников, их дифференцировку в зрелые клетки и выход в периферическую кровь. Г-КСФ является специфическим фактором не только для нейтрофилов, он также обладает действием и на другие клетки-предшественники, которые дают от одной до нескольких линий дифференцировки, и на полипотентные гемопоэтические стволовые клетки. Кроме того, Г-КСФ повышает фагоцитарную и антибактериальную активность нейтрофилов, усиливая клеточные механизмы противоинфекционного иммунитета путем праймирования нейтрофилов.

По данным клинических исследований было установлено, что продолжительность тяжелой нейтропении в первом цикле химиотерапии при лечении липэгфилграстимом и пэгфилграстимом в целом сходна, частота возникновения фебрильной нейтропении достоверно выше в группе плацебо по сравнению с группой пациентов, которым проводили лечение липэгфилграстимом. Эффективной дозой является 6 мг липэгфилграстима.

Антикоагулянт. Протеин С - витамин К-зависимый антикоагулянтный гликопротеин, который синтезируется в печени. Он активируется на поверхности эндотелия сосудов при помощи тромбин/тромбомодулинового комплекса, превращаясь в активированный протеин С (activated protein С - АРС). АРС - сериновая протеаза, обладающая мощным антикоагулянтным действием, особенно в присутствии протеина S. Действие АРС связано с инактивацией активированных V и VIII факторов свертывания, что приводит к уменьшению образования тромбина. АРС обладает также профибринолитическим действием. В/в введение Сепротина вызывает быстрое, но временное повышение уровня протеина С в плазме. Заместительная терапия у больных с недостаточностью протеина С призвана контролировать тромботические осложнения или предотвращать их при использовании с целью профилактики.

У здоровых добровольцев после однократной п/к инъекции липэгфилграстима в различных дозах С_max в плазме крови достигалась в среднем через 10-30 ч, при этом конечный Т_1/2 в среднем составлял 32-49 ч.

У пациентов с раком молочной железы, получавших химиотерапию комбинацией доксорубицина и доцетаксела, после однократной п/к инъекции липэгфилграстима в дозах 3, 4.5 или 6 мг в первый цикл химиотерапии С_max липэгфилграстима в крови достигалась в среднем через 47 ч, при этом конечный Т_1/2 в среднем составлял 23-32 ч. После однократной п/к инъекции липэгфилграстима в дозах 3, 4.5 или 6 мг в четвертый цикл химиотерапии С_max в плазме крови достигалась в среднем через 11 ч, при этом конечный Т_1/2 в среднем составлял 26-41 ч.

У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получающих химиотерапию комбинацией цисплатина и этопозида, средняя С_max липэгфилграстима в крови, равная 317 нг/мл, достигалась в среднем через 24 ч, а средний конечный Т_1/2 составлял приблизительно 28 ч после однократной п/к инъекции липэгфилграстима в дозе 6 мг во время первого цикла химиотерапии. После однократной п/к инъекции липэгфилграстима в дозе 6 мг в течение четвертого цикла средняя С_max в крови составляла 149 нг/мл и достигалась в среднем через 8 ч, а средний Т_1/2 составлял приблизительно 34 ч.

Выведение липэгфилграстима уменьшается с повышением его дозы, что, вероятно, связано с уменьшением клиренса липэгфилграстима, опосредованным влиянием нейтрофилов. Клиренс снижается с повышением дозы липэгфилграстима. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация в плазме крови липэгфилграстима медленно снижается во время преходящего снижения числа нейтрофилов, связанного с химиотерапией, и быстро - после начала восстановления числа нейтрофилов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Учитывая влияние нейтрофилов на клиренс, очевидно, что фармакокинетические показатели липэгфилграстима не изменяются при почечной или печеночой недостаточности.

Ограниченные данные свидетельствуют, что фармакокинетика липэгфилграстима у пациентов пожилого возраста (65-74 года) является аналогичной той, которая характерна для молодых пациентов. Нет фармакокинетических данных липэгфилграстима для пациентов в возрасте старше 75 лет.

Тенденция к снижению воздействия липэгфилграстима наблюдалась у пациентов с увеличением массы тела. Это может приводить к снижению фармакодинамических ответов у пациентов с большой массой тела (более 95 кг). На основании имеющихся данных, у этих пациентов не может быть исключено последующее снижение эффективности.

Фармакокинетику протеина С оценивали методом ВЭЖХ. T_1/2 варьировал от 4.4 до 15.9 ч при использовании изолированной модели выведения и от 5.6 до 27.7 ч при использовании комплексной модели. Степень восстановления активности протеина С in vivo составила от 20.4 до 83.2 %. Пациенты существенно различались по возрасту, массе тела и объему плазмы. У пациентов с острым тромбозом повышение активности протеина С в ответ на терапию, а так же T_1/2 могут иметь меньшие значения.

Не рекомендуется применение препарата Лонквекс при беременности. В доклинических исследованиях не выявлено токсического действия на репродуктивную функцию. Опыт применения у беременных женщин ограничен.

Неизвестно, выделяется ли липэгфилграстим с грудным молоком, поэтому нельзя исключить вероятность развития побочных эффектов у детей во время грудного вскармливания. Решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/приостановке лечения препаратом Лонквекс необходимо принимать, учитывая ожидаемую пользу грудного вскармливания для младенца и лечения препаратом Лонквекс для матери.

Несмотря на то, что Сепротин с успехом использовался у беременных с дефицитом протеина С, безопасность препарата при использовании при беременности не подтверждалась контролируемыми клиническими исследованиями. Поэтому Сепротин может назначаться при беременности и в период лактации только при явных показаниях, явном превосходстве ожидаемой пользы над риском.

Лечение препаратом Лонквекс проводится только под контролем врача, имеющего опыт применения колониестимулирующих факторов, при наличии необходимых диагностических возможностей.

Безопасность и эффективность препарата Лонквекс у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию, не изучались. Препарат Лонквекс не следует применять с целью увеличения дозы цитотоксической химиотерапии выше установленной режимом дозирования.

Пациенты, чувствительные к Г-КСФ или его производным, также входят в группу риска развития реакций гиперчувствительности к липэгфилграстиму в связи с возможной перекрестной гиперчувствительностью. У таких пациентов не следует применять липэгфилграстим в связи с риском развития перекрестной реакции.

Большинство лекарственных препаратов биологического происхождения могут вызвать ответную реакцию в виде появления определенного уровня противолекарственных антител. Такой гуморальный иммунный ответ может в некоторых случаях приводить к развитию нежелательных эффектов или потери эффективности. Если пациент не реагирует на лечение, следует провести дальнейшее обследование.

При развитии тяжелой аллергической реакции следует проводить соответствующую терапию с последующим тщательным наблюдением за пациентом в течение нескольких дней.

Лечение препаратом Лонквекс не предупреждает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Препарат Лонквекс также может вызывать тромбоцитопению, поэтому рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и показатель гематокрита. Следует с осторожностью применять однокомпонентные или комбинированные химиотерапевтические схемы, известные своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Возможно развитие лейкоцитоза. О каких-либо нежелательных явлениях, непосредственно связанных с лейкоцитозом, не сообщалось. Увеличение числа лейкоцитов в крови соответствует фармакодинамическим эффектам липэгфилграстима. Учитывая клинические эффекты липэгфилграстима и возможный риск развития лейкоцитоза, во время лечения липэгфилграстимом следует регулярно контролировать число лейкоцитов. Если число лейкоцитов после предполагаемого минимального уровня превышает 50×10⁹/л, лечение липэгфилграстимом следует незамедлительно прекратить.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов радионуклидной сцинтиграфии.

При миелодиспластическом синдроме и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения препарата Лонквекс не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями, а также с предопухолевыми поражениями миелоидного ростка кроветворения применение препарата Лонквекс не показано. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

При применении Г-КСФ были зарегистрированы случаи спленомегалии, протекающей бессимптомно, и разрыва селезенки, в т.ч. с летальным исходом. При применении препарата Лонквекс следует контролировать размер селезенки (клиническое обследование, УЗИ). Разрыв селезенки следует заподозрить при появлении боли в верхнем левом квадранте живота и боли в верхней части левого плеча.

После применения препарата Лонквекс сообщалось о нежелательных явлениях со стороны легких, в частности об интерстициальной пневмонии. Пациенты с недавними инфильтратами в легких или пневмонией в анамнезе имеют более высокий риск развития таких нежелательных явлений. Симптомы поражения легкого, такие как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с инфильтратами в легких, подтвержденными рентгенологическим исследованием, сопровождающиеся ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов, могут служить первыми признаками РДСВ. В этом случае следует прекратить применение препарата Лонквекс и провести соответствующую терапию.

Развитие серповидно-клеточного криза ассоциировалось с применением Г-КСФ или его производных у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Поэтому препарат Лонквекс необходимо применять с осторожностью у пациентов с серповидно-клеточной анемией, тщательно контролировать соответствующие клинические и лабораторные показатели, принимая во внимание возможное увеличение селезенки и развитие тромбоза кровеносных сосудов при терапии препаратом Лонквекс.

У пациентов с повышенным риском развития гипокалиемии из-за сопутствующего заболевания или одновременного применения других лекарственных препаратов, вызывающих гипокалиемию, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.

Содержание натрия в 0.6 мл раствора препарата Лонквекс (один шприц) менее 1 ммоль (23 мг) не имеет клинического значения.

В связи с тем, что в состав препарата Лонквекс входит сорбитол, не рекомендуется применять этот препарат у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы, недостаточностью сахаразы/изомальтазы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Лонквекс не оказывает существенного влияния на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о возможности развития головокружения. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Т.к. существует риск развития аллергических реакций, больные должны быть информированы о ранних симптомах аллергии, таких как крапивница (в т.ч. генерализованная), чувство стеснения в груди, бронхоспазм, падение артериального давления и анафилаксия. При появлении этих симптомов больные должны немедленно прервать лечение и обратиться к своему лечащему врачу.

При развитии шока следует действовать в соответствии с действующими правилами лечения шока.

При введении препаратов, приготовленных из человеческой крови или плазмы, нельзя полностью исключить возможность передачи инфекционных агентов. Это также касается возбудителей неизвестной природы.

В целях снижения риска передачи инфекционных агентов в процесс производства препарата включен ряд мер безопасности:

• проводится отбор доноров на основе данных медицинского обследования и скрининга полученной у каждого донора крови на маркеры вирусов гепатита В, С, ВИЧ;
• производится тестирование пулов плазмы на присутствие геномного материала вируса гепатита С;
• используются процедуры инактивации/удаления, признанные эффективными против вирусов гепатита А, В и С, ВИЧ.

Однако эффективность применяемых процедур инактивации/удаления может быть недостаточной в отношении парвовируса В19. Парвовирус В19 может вызывать особенно серьезные последствия у лиц с иммунодефицитом, повышенной продукцией эритроцитов (например, при гемолитической анемии), а также у беременных женщин (инфицирование плода), поэтому при использовании препарата у этих категорий пациентов следует особенно учитывать риск передачи парвовируса В19.

Больным, которым назначают препараты, приготовленные из крови или плазмы человека, рекомендуется вакцинация против гепатита А и В.

Количество натрия в максимальной дневной дозе может превышать 200 мг. Это следует учитывать, если пациенту назначена диета с пониженным содержанием натрия.

Сепротин может содержать следовые количества гепарина. Поэтому у больных могут наблюдаться гепарин-индуцированные аллергические реакции, сопровождаемые тромбоцитопенией (гепарин-индуцированная тромбоцитопения). При гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) возможны такие осложнения, как артериальный или венозный тромбоз, ДВС-синдром, пурпура, петехии и желудочно-кишечные кровотечения. При подозрении на ГИТ необходимо как можно быстрее определить уровень тромбоцитов и, если это необходимо, прервать лечение Сепротином. Выявление ГИТ осложняется тем, что в острой фазе тяжелой наследственной недостаточности протеина С, аналогичные симптомы могут иметь место еще до начала лечения. Пациентам с ГИТ в дальнейшем следует избегать приема препаратов, содержащих гепарин.

При использовании Сепротина было отмечено несколько случаев кровотечений. Это могло быть связано с сопутствующим приемом антикоагулянтов (например, гепарина). Однако нельзя исключать и то, что введение Сепротина также могло способствовать геморрагическим эпизодам.

Данные доклинических испытаний

Протеин С, содержащийся в Сепротине, который выделен из человеческой плазмы, по своему действию идентичен естественному человеческому протеину С. Поэтому экспериментальные исследования мутагенного и канцерогенного эффектов данного препарата с использованием лабораторных животных нецелесообразны. Оценка токсичности разовой дозы на лабораторных животных показала, что даже 10-кратное превышение рекомендуемой для человека дозы на единицу массы тела не вызывает токсических проявлений. При проведении теста Эймса (Ames test) показано отсутствие мутагенного потенциала у Сепротина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Никакого влияния на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами отмечено не было.

Исследования по изучению взаимодействия препарата Лонквекс с другими лекарственными препаратами не проводились.

Из-за возможной высокой чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии препарат Лонквекс следует вводить через 24 ч после окончания цикла цитотоксической химиотерапии.

Оценка одновременного применения препарата Лонквекс и какого-либо химиотерапевтического препарата у пациентов не проводилась. В доклинических исследованиях было показано, что одновременное применение Г-КСФ и фторурацила или других противоопухолевых препаратов группы антиметаболитов усиливает миелосупрессию.

Оценка безопасности и эффективности препарата Лонквекс у пациентов, получавших химиотерапевтические препараты, применение которых сопровождается отсроченной миелосупрессией (например, производные нитрозомочевины), не проводилась.

Возможность взаимодействия с литием, который также способствует увеличению числа нейтрофилов в периферической крови, специально не исследовали. Нет подтверждения того, что данное взаимодействие может быть опасным.

Взаимодействия Сепротина с другими препаратами не отмечено.

До наступления антикоагулянтного эффекта Сепротина у больных, начавших лечение с приема пероральных антикоагулянтов из группы антагонистов витамина К (например, варфарином), возможно преходящее состояние гиперкоагуляции. Это может быть объяснено тем, что сам протеин С является витамин-К-зависимым протеином плазмы и имеет более короткий T_1/2, чем другие витамин-К-зависимые протеины плазмы (такие как факторы II, IX и X). Поэтому в начальной фазе лечения протеин С инактивируется быстрее, чем прокоагулянтные факторы. Именно по этой причине при переводе больного на прием пероральных антикоагулянтов до наступления стабильного антикоагулянтного эффекта следует продолжать заместительную терапию протеином С.

В начальной стадии терапии пероральными антикоагулянтами у любого больного может развиться варфарин-индуцированный некроз кожи. Лица с врожденной недостаточностью протеина С принадлежат к группе с повышенным риском.

Несовместимость

Исследований по несовместимости Сепротина не проводили, поэтому его не следует смешивать с другими препаратами.

Случаев передозировки препарата Лонквекс не отмечено.