Лоразепам и Протубэтам

Невротические и неврозоподобные состояния, протекающие с тревогой, раздражительностью, повышенной утомляемостью, нарушением сна, вегетативными нарушениями; алкогольный абстинентный синдром (в составе комплексной терапии); гипертонус скелетных мышц разного генеза; премедикация (подготовка к длительным диагностическим процедурам и операциям).

• лечение всех форм и локализаций туберкулеза, вызванных чувствительными микобактериями к изониазиду и этамбутолу;
• может применяться для химиопрофилактики туберкулеза и проведения противорецидивной терапии.

Внутрь. Дозу, схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, эффективности терапии и возраста пациента.

Препарат Протубэтам применяется внутрь по 1-3 таб 1 раз/сут, после еды (из расчета 5-15 мг/кг/сут изониазида; максимальная доза - 900 мг/сут). Препарат применяется ежедневно в период интенсивной терапии (3-4 месяца), в последующее время - через день. Общая курсовая доза препарата Протубэтам для каждого индивидуальна и зависит от характера заболевания, эффективности лечения и переносимости.

Повышенная чувствительность к лоразепаму и другим производным 1,4-бензодиазепина; тяжелая дыхательная недостаточность, независимо от причины; тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность; миастения; глаукома; острая порфирия; алкогольное отравление; синдром ночного апноэ; детский возраст до 12 лет (безопасность и эффективность не определены).

С осторожностью: печеночная и/или почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести, хроническая дыхательная недостаточность, порфирия, депрессия, суицидальные мысли и попытки в анамнезе, лекарственная, наркотическая или алкогольная зависимость в анамнезе, церебральные и спинальные атаксии, гиперкинезы, органические заболевания головного мозга, гипопротеинемия, пожилой возраст.

• эпилепсия и другие заболевания, сопровождающиеся склонностью к судорогам;
• артериальная гипертензия II-III стадии;
• ишемическая болезнь сердца;
• цирроз печени;
• острые гепатиты;
• микседема;
• неврит зрительного нерва;
• катаракта;
• диабетическая ретинопатия;
• детский возраст (до 13 лет);
• беременность;
• период лактации;
• гиперчувствительность к изониазиду и этамбутолу.

С осторожностью назначать препарат лицам с хронической почечной недостаточностью.

Со стороны нервной системы (особенно у пожилых пациентов): часто - сонливость, повышенная утомляемость, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, атаксия (неустойчивость походки и плохая координация движений, приводящие к потере равновесия), дезориентация, вялость, мышечная атония, притупление эмоций, замедление психических и двигательных реакций; нечасто - головная боль, эйфория, депрессия, тремор, подавленность настроения, каталепсия, амнезия, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела, включая глаза), миастения в течение дня, дизартрия; очень редко - парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, спутанность сознания, галлюцинации, острое возбуждение, раздражительность, тревожность, бессонница).

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (диплопия).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, чрезмерная утомляемость, или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта или слюнотечение; нечасто - изжога, тошнота и/или рвота, снижение аппетита, запоры или диарея; нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, ЛДГ и ЩФ, желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек.

Со стороны половой системы: редко - нарушение или снижение либидо, дисменорея.

Аллергические реакции: кожная сыпь (в т.ч. эритематоз, крапивница), зуд; очень редко - анафилактические реакции.

Влияние на плод: тератогенность, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли лоразепам.

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость, снижение АД; редко - угнетение дыхательного центра, булимия, снижение массы тела, тахикардия; очень редко - ангиоэдема, неадекватная секреция антидиуретического гормона.

При резком снижении дозы или прекращении приема возможно развитие синдрома "отмены" (раздражительность, головная боль, тревожность, волнение, возбуждение, чувство страха, нервозность, нарушения сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, миалгия, деперсонализация, испарина, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, парестезии, светобоязнь, тахикардия, судороги, галлюцинации, редко - острый психоз).

Изониазид

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, редко - необычайная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Этамбутол

Со стороны нервной системы и органов чувств: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд), неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, в основном зеленого и красного цветов, цветовая слепота, скотома).

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции печени - повышение активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы).

Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие: гиперурикемия, обострение подагры.

Анксиолитическое средство (транквилизатор), производное бензодиазепина. Оказывает анксиолитическое, седативное, снотворное, противосудорожное, центральное миорелаксирующее, противорвотное действие. Механизм анксиолитического, седативного и снотворного действия связывают с усилением тормозного влияния GABA в ЦНС. Противосудорожное действие, по-видимому, частично обусловлено усилением пресинаптического торможения; подавляется распространение эпилептогенной активности, возникающей в эпилептогенных очагах в коре, таламусе и лимбических структурах, но не снимается возбужденное состояние очага. Миорелаксирующее действие связано прежде всего с подавлением спинальных полисинаптических афферентных проводящих путей и, по-видимому, торможением моносинаптических афферентных проводящих путей; возможно также и прямое тормозящее влияние на двигательные нервы и функцию мышц.

Протубэтам содержит комбинацию двух противотуберкулезных препаратов.

Изониазид оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколиевых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для микобактерий туберкулеза минимальная подавляющая концентрация препарата составляет 0.025-0.05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерий.

Этамбутол. Бактериостатический препарат, эффективен в отношении типичных и атипичных микобактерий туберкулеза. Механизм действия препарата связан с нарушением синтеза РНК в бактериальных клетках, он подавляет синтез клеточной стенки, блокируя включение в нее миколиевых кислот. Этамбутол активен в отношении быстро- и медленнорастущих атипичных, микобактерий. Минимальная подавляющая концентрация этамбутола составляет - 0.78-2.0 мг/л. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы этамбутол не действует.

При приеме внутрь лоразепам хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность - около 90 %. Связывание с белками плазмы - около 85%. C_max достигается приблизительно через 2 ч. V_d - 1.3 л/кг. Лоразепам метаболизируется в печени путем конъюгации с образованием неактивных метаболитов. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком. T_1/2 составляет около 12 ч. Выводится главным образом почками.

Изоназид

Изониазид быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пиша снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект "первого прохождения" через печень. ТC_max - 1-2 ч, C_max после приема внутрь однократной дозы 300 мг - 3-7 мкг/мл. Связь с белками незначительная - до 10%. Объем распределения - 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N -ацетилтрансферазой с образованием N -ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования смешанной оксидазной системой цитохрома Р450 при N -гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с "медленным" ацетилированием мало N- ацетилтрансферазы. Является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2E1 в печени. T_1/2 для "быстрых ацетиляторов" - 0.5-1.6 ч; для "медленных" - 2-5 ч. При почечной недостаточности T_1/2 может возрастать до 6.7 ч. T_1/2 для детей в возрасте от 1.5 до 15 лет - 2.3-4.9 ч, а у новорожденных - 7.8-19.8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у новорожденных). Несмотря на то, что показатель T_1/2 значительно варьирует в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение T_1/2 составляет 3 ч (прием внутрь 600 мг) и 5.1 ч (900 мг). При повторных назначениях T_1/2 укорачивается до 2-3 ч.

Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов - N -ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у "быстрых ацетиляторов" содержание N - ацетилизониазида составляет 93%, а у "медленных" - не более 63%. Небольшие количества выводятся с фекалиями. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73% препарата.

Этамбутол

Абсорбция - высокая; биодоступность - 75-80%, После приема внутрь дозы 25 мг время достижения максимальной концентрации препарата в крови ТC_max - 2-4 ч, максимальная концентрация препарата в крови C_max - 1-5 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 20-30%.

Хорошо проникает в ткани и органы, а также в биологические жидкости, за исключением асцитической и плевральной (в спиномозговой жидкости только при менингите). Наибольшие концентрации создаются в почках, легких, слюне, моче. Проникает в грудное молоко. Не проходит через неповрежденный гематоэнцефалический барьер.

Частично метабол изируется в печени (15%) с образованием неактивных метаболитов. T_1/2 - 3-4 ч, при нарушении функции почек -8 ч. Выводится почками - 80-90% (50% - в неизмененном виде, 15% - в виде неактивных метаболитов) через ЖКТ - 10-20% (в неизмененном виде). Выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Применение лоразепама у беременных женщин допускается только в том случае, если его применение у матери имеет абсолютные показания, а применение более безопасного, альтернативного средства является невозможным.

Лоразепам выделяется с грудным молоком. В период лечения необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов, в связи с ростом нежелательных явлений в этой возрастной группе, главным образом нарушением ориентации и координации движений, которые могут привести к потере равновесия. При применении лоразепама у пожилых пациентов рекомендуется назначать как можно меньшую эффективную дозу.

Лоразепам следует применять строго по назначению врача во избежание осложнений. Состояния психического напряжения и беспокойства, связанные с будничными проблемами, не являются показанием к применению лоразепама.

Лоразепам необходимо применять под строгим врачебным контролем.

Не рекомендуется применять лоразепам у пациентов с психозами. С особой осторожностью применяют при подозрении на закрытоугольную глаукому, тяжелых хронических обструктивных заболеваниях легких, при коматозном состоянии, шоке, эпилепсии, нарушениях функции почек, гиперкинезах, гипопротеинемии, тяжелой депрессии, органических заболеваниях мозга, порфирии, психозах, при подозрении на апноэ во сне. При нарушениях функции печени наблюдается минимальное увеличение T_1/2 лоразепама.

Если после 7-14 дней применения лоразепама не наблюдается облегчение симптомов заболевания или возникает рецидив, то пациент должен обратиться к врачу.

Развитие побочных реакций более вероятно в начале лечения и в случаях превышения рекомендуемых доз.

При длительном применении лоразепама возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости. В случае развития лекарственной зависимости резкое прекращение применения лоразепама может привести к появлению абстинентного синдрома.

Характерными проявлениями абстинентного синдрома являются: головная боль, повышенная раздражительность, мышечная боль, психомоторное возбуждение и эмоциональное напряжение, двигательное беспокойство, спутанность сознания и дезориентация, нарушение сна. В тяжелых случаях могут появиться: потеря чувства реальности окружающего (дереализация), расстройства личности (деперсонализация), повышенная чувствительность к прикосновению (тактильная гиперестезия), повышенная чувствительность к слуховым и зрительным раздражителям (акустическая и световая гиперестезия), ощущение "ползания мурашек" и онемение конечностей, галлюцинации или приступы судорог. Особенно опасным может оказаться резкое прекращение лечения, проводимого в течение длительного времени, во время которого лоразепам применяется в дозах, превышающих средние. В этом случае, проявления абстинентного синдрома более выражены.

Имеются сведения о том, что при применении бензодиазепинов короткого действия и бензодиазепиноподобных препаратов проявления абстинентного синдрома могут наблюдаться даже в промежутках между приемом отдельных доз, особенно, если препарат применяется в больших дозах.

После окончания лечения может наступить временный рецидив симптомов в более выраженной степени, чем те, которые были причиной первоначального лечения (так называемая бессонница по типу "рикошета"). Этим симптомам часто сопутствуют изменения настроения, страх, беспокойство, повышенная двигательная активность. Вероятность развития абстинентного синдрома или появления бессонницы типа "рикошета" увеличивается при резком прекращении приема лоразепама.

Лоразепам, как бензодиазепины и препараты подобного действия, может вызвать парадоксальные реакции, такие как психомоторное возбуждение, повышенная раздражительность, агрессивность, кошмарные сновидения, галлюцинации, психозы, сомнамбулизм, деперсонализационные расстройства, выраженные нарушением сна и другие поведенческие побочные действия. Эти реакции значительно чаще наблюдаются у пожилых пациентов.

В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить лечение лоразепамом.

Лоразепам следует с большой осторожностью применять у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), в связи с ростом нежелательных явлений в этой возрастной группе, главным образом нарушением ориентации и координации движений, которые могут привести к потере равновесия.

Рекомендуется постепенное уменьшение дозы лоразепама для того, чтобы максимально снизить риск появления таких симптомов.

Лоразепам следует применять с осторожностью у пациентов с хронической дыхательной недостаточностью, так как установлено, что бензодиазепины проявляют угнетающее влияние на дыхательный центр.

Лоразепам следует применять с осторожностью у пациентов с симптомами депрессии. У этих пациентов могут появляться суицидальные мысли. В связи с возможностью умышленной передозировки этим пациентам следует назначать лоразепам в возможно меньших дозах. Также бензодиазепины и препараты подобного действия не следует использовать как единственный препарат для лечения депрессии или тревоги, связанной с депрессией. Монотерапия этими препаратами может усилить суицидальные тенденции. Бензодиазепины и препараты подобного действия необходимо с большой осторожностью применять у пациентов с алкогольной, наркотической или лекарственной зависимостью в анамнезе. Эти пациенты во время приема лоразепама должны находиться под строгим врачебным контролем, т.к. находятся в группе риска развития привыкания, психической и физической зависимости.

Лоразепам следует с осторожностью применять у пациентов с неострой формой порфирии. Применение лоразепама может привести к усилению симптомов этого заболевания.

Во время продолжительной терапии лоразепамом показаны периодические исследования крови (морфологический анализ с мазком) и анализ мочи.

Во время лечения лоразепамом и в течение 3 дней после его завершения нельзя употреблять никакие спиртные напитки.

В случае применения лоразепама для премедикации может потребоваться уменьшение дозы производных фентанила, применяемых для вводного наркоза, при этом возможно уменьшение времени до выключения сознания с помощью индукционных доз.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим лоразепам, следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Во время лечения необходимо воздерживаться от приема этанола. Протубэтам может оказывать гепатотоксическое действие, поэтому применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом а.

Для профилактики и лечения периферической невропатии рекомендуется дополнительное назначение пиридоксина (витамина В₆). В ряде случаев, особенно у пациентов с приступами подагры в анамнезе, рекомендуется периодически контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Необходимо проверять остроту зрения каждого глаза по отдельности и обоих глаз вместе. Остроту зрения проверяют до начала лечения и периодически в процессе лечения. При любом изменении остроты зрения пациентам следует сразу же обращаться к врачу. Если выявлено снижение остроты зрения, препарат отменяют. Зрение обычно нормализуется после своевременной отмены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При приеме в высоких дозах возможно развитие побочных реакций со стороны нервной системы, например, периферической невропатии, что влияет на способность управления автомобилем и на работу со сложным оборудованием.

Угнетающее влияние лоразепама на ЦНС усиливают опиоидные анальгетики, препараты для общей анестезии (анестетики), психотропные препараты, антидепрессанты, антигистаминные препараты, гипотензивные препараты центрального действия.

Употребление алкоголя во время лечения лоразепамом усиливает угнетающее действие на ЦНС и может привести к развитию парадоксальных реакций, таких как психомоторное возбуждение, агрессивное поведение. Кроме того, алкоголь может усиливать седативное действие лоразепама, вплоть до комы.

Лоразепам, при одновременном применении с другими средствами, обладающими миорелаксирующим действием, продлевает и усиливает действие последних. Дисульфирам, циметидин, эритромицин, кетоконазол, являясь ингибиторами изоферментов цитохрома Р450 тормозят процессы биотрансформации производных 1,4-бензодиазепина и усиливают их угнетающее действие на ЦНС. Препараты, индуцирующие активность цитохрома Р450 (например, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) влияют на процессы биотрансформации производных 1,4-бензодиазепина и приводят к ослаблению их фармакологического действия.

Теофиллин и кофеин могут ослаблять снотворное действие бензодиазепинов, в т.ч. лоразепама, т.к. оказывают стимулирующее действие на ЦНС и способны индуцировать печеночные ферменты, ответственные за метаболизм препаратов. Этот эффект, вызванный теофиллином и кофеином, может отсутствовать у курильщиков.

Пероральные контрацептивные средства, применяемые одновременно с лоразепамом, могут усиливать его метаболизм, T_1/2 лоразепама может уменьшиться.

Одновременное применение лоразепама с производными вальпроевой кислоты приводит к увеличению плазменной концентрации и снижению клиренса лоразепама. Влияние вальпроата на лоразепам может быть вызвано ингибированием глюкуронизации лоразепама.

Ингибиторы МАО угнетают метаболизм лоразепама с усилением его действия и развитием тяжелых побочных эффектов.

Зверобой продырявленный снижает фармакологическую активность лоразепама.

Изониазид

При комбинировании с парацетамолом возрастает гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома Р450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови.

Циклосерин и дисульфирам усиливает неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации системы цитохрома Р450.

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.

Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).

Этамбутол

Гидроксид алюминия снижает абсорбцию этамбутола.

Прием этамбутола с аминогликозидами, ципрофлокезцином, имипенемом, карбамазепином, солями лития, хинином усиливает риск нейротоксического действия препарата.

Этамбутол усиливает антимикробную активность других противотуберкулезных препаратов.

Изониазид

Симптомы: головокружение, дизартрия, вялость, дезориентация, гиперрефлексия, периферическая полиневропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1-3 ч после применения препарата), кома.

Лечение: периферическая полиневропатия (витамины: пиридоксин, тиамин, глутаминовая кислота, никотинамид; массаж, физиотерапевтические процедуры); судороги (в/м пиридоксина гидрохлорид - 200-250 мг, в/м 25% раствор магния сульфата - 10 мл, диазепам); нарушение функции печени (метионин, тиоктовая кислота, цианокобаламин).

Этамбутол

Симптомы: тошнота, рвота, галлюцинации, полиневрит.

Лечение: симптоматическое.