Лоразидим и Миглустат-29Ф

• менингит;
• сепсис (септицемия);
• тяжелые гнойно-септические состояния;
• инфекции костей и суставов (септический артрит, остеомиелит, бактериальный бурсит);
• инфекции дыхательных путей (острый и хронический бронхит, инфицированные бронхоэктазии, пневмонии, вызванная грамотрицательными бактериями, абсцесс легких, эмпиема плевры);
• инфекции мочевыводящих путей (острый и хронический пиелонефрит, пиелит, простатит, цистит, уретрит /только бактериальный/, абсцесс почки);
• инфекции кожи и мягких тканей (мастит, раневые инфекции, кожные язвы, флегмона, рожа);
• инфицированные ожоги;
• инфекции ЖКТ, брюшной полости и желчных путей (перитонит, энтероколит, забрюшинные абсцессы, дивертикулит, воспаления органов малого таза, холецистит, холангит, эмпиема желчного пузыря);
• инфекции женских половых органов;
• инфекции уха, горла, носа (средний отит, синусит, мастоидит);
• гонорея (особенно при повышенной чувствительности к антибактериальным препаратам из группы пенициллинов).

Лечение болезни Гоше 1 типа легкого и среднетяжелого течения, в т.ч. при непереносимости или невозможности применения заместительной ферментной терапии.

Лечение прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика С типа.

Препарат применяют только парентерально. Доза препарата устанавливается индивидуально, с учетом тяжести течения заболевания, локализации инфекции и чувствительности возбудителя, возраста, массы тела, функции почек.

Взрослым и подросткам при осложненных инфекциях мочевыводящих путей препарат назначают в/м или в/в по 0.5-1 г каждые 8-12 ч.

При неосложненной пневмонии и инфекциях кожи в/м или в/в по 0.5-1 г каждые 8 ч.

При муковисцидозе, инфекциях легких, вызванных Pseudomonas spp., - 100-150 мг/кг массы тела/сут, кратность введения - 3 раза/сут (применение дозы до 9 г/сут у таких пациентов не вызывало осложнений).

При инфекциях костей и суставов - в/в по 2 г каждые 12 ч.

При крайне тяжелых или угрожающих жизни инфекциях - в/в по 2 г каждые 8 ч.

После начальной нагрузочной дозы 1 г пациентам с нарушением функции почек (включая пациентов, которым проводят диализ), может потребоваться снижение дозы, как указано ниже.

Эти показатели ориентировочны. У таких пациентов рекомендуется контролировать уровень препарата в сыворотке, который не должен превышать 40 мг/л.

Период полувыведения препарата во время гемодиализа составляет 3-5 ч. Соответствующую дозу препарата следует повторять после каждого периода диализа.

При перитонеальном диализе препарат можно включать в диализную жидкость в дозе 125-250 мг на 2 л диализной жидкости.

Коррекции дозы пациентам с нарушениями функции печени не требуется.

Детям в возрасте до 1 мес назначают в виде в/в инфузии в дозе 30 мг/кг массы тела/сут (кратность введения – 2 раза); детям от 2 мес до 12 лет назначают в виде в/в инфузии в дозе 30-50 мг/кг/сут (кратность введения – 3 раза).

Детям со сниженным иммунитетом, муковисцидозом, менингитом препарат назначают в дозе до 150 мг/кг/сут каждые 12 ч.

Максимальная суточная доза для детей - 6 г.

Правила приготовления растворов

Первичное разведение

Вторичное разведение

Для в/в капельного введения полученный вышеописанным способом раствор препарата дополнительно разводят в 50-100 мл одного из следующих растворителей, предназначенных для в/в введения (0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера, 5% или 10% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы с 0.9% раствором натрия хлорида).

Для вторичного разведения следует использовать только свежеприготовленный раствор.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи. Разовая доза составляет 100-200 мг. Частота приема зависит от показаний, возраста и функции почек.

При КК 50-70 мл/мин доза не должна превышать 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 200 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).

При КК 30-50 мл/мин доза составляет 100 мг 1 раз/сут для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).

• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к цефалоспоринам и пенициллинам.

Возраст пациентов с болезнью Гоше до 18 лет и старше 70 лет (недостаточно клинического опыта), возраст пациентов с болезнью Ниманна-Пика младше 4 лет (недостаточно клинического опыта), беременность, период лактации, повышенная чувствительность к миглустату.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, метеоризм, боль в животе, дисбактериоз, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, гиперкреатининемия); редко – стоматит, глоссит, псевдомембранозный энтероколит.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, гипокоагуляция.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек (азотемия, повышение содержания мочевины в крови), олигурия, анурия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Местные реакции: при в/в введении - флебит, болезненность по ходу вены; при в/м введении - болезненность и инфильтрат.

Аллергические реакции: крапивница, озноб или лихорадка, сыпь, зуд; редко – бронхоспазм, эозинофилия, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отек, анафилактический шок.

Прочие: носовые кровотечения, кандидоз, суперинфекция.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, метеоризм, боли в животе; часто - анорексия, снижение аппетита, тошнота, рвота, ощущение дискомфорта и вздутия живота, запор, диспепсия.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто (60%) - снижение массы тела. Максимальное снижение массы тела наблюдалось через 12 месяцев терапии, когда потеря составляла 6-7% от исходной массы тела. В последующем наблюдалась тенденция к восстановлению массы тела до первоначального уровня.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - тремор; часто - бессонница, снижение либидо, периферическая невропатия, головная боль, парестезии, головокружение, атаксия, гипестезия.

Прочие: часто - мышечные спазмы астения, слабость, отклонения от нормы результатов исследования нервно-мышечной проводимости и соматосенсорных вызванных потенциалов головного мозга.

Антибактериальный препарат группы цефалоспоринов III поколения широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Устойчив к действию большинства β-лактамаз.

Препарат активен в отношении грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae (включая штаммы, устойчивые к ампициллину), Neisseria spp. (в т.ч. Neisseria gonorrhoeae), Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae), Morganella spp. (в т.ч. Morganella morganii), Proteus spp. (в т.ч. Proteus mirabilis /в т.ч. индол-положительный/, Proteus vulgaris), Providensia spp. (в т.ч. Providensia rettgeri), Serratia spp., Acinetobacter spp., Pasteurella multocida, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica; грамположительных бактерий: Micrococcus spp., Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus aureus, Streptococcus mitis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes группы A, Streptococcus viridans, за исключением Streptococcus faecalis); штаммов, чувствительных к метициллину (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis); анаэробных бактерий: Bacteroides spp. (большинство штаммов Bacterioides fragilis - резистентны), Clostridium perfmgens, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Propionobacterium spp.

Препарат высокоактивен в отношении Pseudomonas aeruginosa и возбудителей внутригоспитальных инфекций.

Препарат не активен в отношении метициллин-резистентных штаммов Campilobacter spp., Chlamydia spp., Clostridium difficile, Enterococcus spp., Listeria spp. (в т.ч. Listeria monocytogenes), Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis.

Средство для лечения лизосомальных болезней накопления, ингибитор глюкозилцерамидсинтазы, фермента ответственного за первый этап синтеза большинства гликосфинголипидов. В исследованиях in vitro и in vivo показано, что миглустат способен снижать синтез глюкозилцерамида, который является основой гликосфинголипидов.

При болезни Гоше, вследствие наследственных нарушений метаболизма (дефицит фермента глюкоцереброзидазы), не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению его в лизосомах.

Болезнь Ниманна-Пика представляет собой сфингомиелиновый липидоз, который развивается в результате наследственной недостаточности сфингомиелиназы - фермента, гидролизующего сфингомиелин.

Оба заболевания относятся к лизосомальным болезням накопления: в результате недостаточной активности ферментов в клетках накапливаются промежуточные продукты метаболизма, что приводит к развитию нарушений со стороны многих органов. Ингибиторная активность миглустата объясняет целесообразность его применения при болезни Гоше и при болезни Ниманна-Пика в качестве субстратснижающей терапии.

Всасывание

T_max при в/м введении достигается через 1 ч, при в/в введении - к концу инфузии. C_max при в/м введении препарата в дозе 500 мг или 1 г соответственно составляет 17 мкг/мл и 39 мкг/мл, при в/в введении - соответственно 42 мкг/мл и 69 мкг/мл. Концентрация препарата, равная 4 мкг/мл, сохраняется в течение 6-8 ч, терапевтическая концентрация в плазме крови сохраняется в течение 8-12 ч.

Распределение

После введения препарат быстро распределяется в организме человека и достигает терапевтических концентраций в большинстве тканей и жидкостей, включая синовиальную, перикардиальную и перитонеальную жидкость, а также в желчи, мокроте и моче. Распределение также происходит в костях, миокарде, желчном пузыре, коже и мягких тканях в концентрациях, достаточных для лечения инфекционных заболеваний, особенно при воспалительных процессах, усиливающих диффузию препарата. Плохо проникает через неповрежденный ГЭБ, но достигаемый препаратом в спинномозговой жидкости терапевтический уровень достаточен для лечения менингита.

Обратимо связывается с белками плазмы (менее 15%), причем бактерицидным действием обладает только в свободном виде. Степень связывания с белками не зависит от концентрации. V_d составляет 0.21–0.28 л/кг. Препарат накапливается в мягких тканях, почках, легких, костях, суставах, серозных полостях.

Метаболизм и выведение

Препарат не метаболизируется в печени. T_1/2 при нормальной функции почек – 1.8 ч. Выводится в неизмененном виде почками до 80-90% (70% введенной дозы выводится в первые 4 ч) в течение суток путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в равной степени.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 при нарушениях функции почек – 2.2 ч.

При нарушениях функции печени не отмечено изменений фармакокинетики препарата.

Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. Миглустат быстро всасывается после приема препарата внутрь, C_max в плазме крови определяется примерно через 2 ч. V_d миглустата составляет 83 л. Не связывается с белками плазмы крови. Проникает через ГЭБ.

Миглустат выводится преимущественно (70-80% от введенной дозы) почками в неизмененном виде. В ходе биотрансформации миглустата образуется множество метаболитов, которые выводятся почками и через кишечник.

Клиренс миглустата составляет 230±39 мл/мин, T_1/2 - 6-7 ч.

С осторожностью следует назначать препарат новорожденным в возрасте до 1 мес.

Детям в возрасте до 1 мес назначают в виде в/в инфузии в дозе 30 мг/кг массы тела/сут (кратность введения – 2 раза); детям от 2 мес до 12 лет назначают в виде в/в инфузии в дозе 30-50 мг/кг/сут (кратность введения – 3 раза).

Детям со сниженным иммунитетом, муковисцидозом, менингитом препарат назначают в дозе до 150 мг/кг/сут каждые 12 ч.

С осторожностью следует назначать препарат при кровотечениях в анамнезе, заболеваниях ЖКТ в анамнезе (особенно неспецифический язвенный колит).

У пациентов с зарегистрированной в анамнезе реакцией гиперчувствительности к пенициллинам отмечалась неполная перекрестная реакция гиперчувствительности к цефалоспоринам (3-7%). Хотя у многих пациентов с аллергией на пенициллин, проявляющейся в виде сыпи, цефалоспорины применяли без нежелательных последствий, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата Лоразидим данной категории пациентов.

Цефалоспорины могут препятствовать синтезу витамина К вследствие подавления кишечной флоры, что может вызвать снижение уровня зависимых от витамина К факторов свертывания крови и в редких случаях привести к гипопротромбинемии и кровотечению. Назначение витамина К устраняет гипопротромбинемию. У тяжелых, пожилых и ослабленных больных, у пациентов с нарушением функции печени и у лиц с неполноценным питанием риск развития кровотечений наиболее высок.

У некоторых пациентов во время или после применения цефалоспоринов может развиваться псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile. В легких случаях достаточно отмены препарата, в более тяжелых случаях рекомендуется восстановление водно-солевого и белкового баланса, при необходимости следует назначать метронидазол, бацитрацин, ванкомицин внутрь.

Использование в педиатрии

С осторожностью следует назначать препарат новорожденным в возрасте до 1 мес.

С осторожностью следует применять у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью. По мере нарастания почечной недостаточности клиренс миглустата пропорционально снижается. Не рекомендуется применять миглустат у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин).

Эффективность и безопасность миглустата не изучали у пациентов с тяжелым течением болезни Гоше.

Примерно у 38% пациентов с болезнью Гоше и у 58% с болезнью Ниманна-Пика в ходе клинических исследований на фоне приема миглустата отмечался тремор или его усиление. Этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук. Тремор обычно развивается в течение первого месяца терапии и, в большинстве случаев, исчезает через 1-3 месяца на фоне продолжающегося лечения.

Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобаламина (витамина В₁₂) в плазме крови, потому что недостаточность витамина В₁₂ часто встречается при болезни Гоше.

Развитие периферической невропатии наблюдалось у больных с болезнью Гоше, наиболее часто при заболевании 1 типа, независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний как дефицит витамина В₁₂ или моноклональная гаммапатия. Всем больным рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения, а также регулярные повторные осмотры. При возникновении таких симптомов как онемение или покалывание, следует оценить целесообразность продолжения терапии.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ, главным образом, диарея, отмечаются более чем у 80% больных, как в начале лечения, так и эпизодически при последующей терапии. В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в ЖКТ. Большинство эпизодов диареи имеют легкое течение и купируются самостоятельно, не требуя прекращения лечения основного заболевания. При необходимости применения миглустата у пациентов с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями ЖКТ следует оценить ожидаемую пользу и риск терапии. Миглустат не изучен у пациентов с тяжелым поражением ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника.

Мужчины должны использовать надежные методы контрацепции, как во время лечения миглустатом, так и в течение 3 месяцев после его прекращения.

Эффективность лечения миглустатом прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа следует оценивать каждые 6 месяцев, необходимость продолжения терапии следует определять ежегодно. В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика С типа отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно контролировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих миглустат и индивидуально оценивать необходимость продолжения лечения с учетом соотношения пользы и риска.

У пациентов с тромбоцитопенией до начала лечения следует тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом.

Использование в педиатрии

При болезни Гоше безопасность и эффективность миглустата у детей не изучена. Не имеется данных о применении миглустата у детей младше 4 лет при болезни Ниманна-Пика.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения миглустатом, пациенты должны проявлять особую осторожность при управлении автотранспортом и других потенциально опасных видах деятельности.

"Петлевые" диуретики, аминогликозиды, ванкомицин, клиндамицин снижают клиренс цефтазидима, в результате чего возрастает риск нефротоксического действия.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат фармацевтически несовместим с аминогликозидами, гепарином, ванкомицином.

Нельзя использовать раствор натрия бикарбоната в качестве растворителя.

При концентрации от 1 до 40 мг/мл цефтазидим фармацевтически совместим со следующими растворами: натрия хлорид 0.9%, натрия лактат, раствор Хартмана, декстроза 5%, натрия хлорид 0.225% и декстроза 5%, натрия хлорид 0.45% и декстроза 5%, натрия хлорид 0.9% и декстроза 5%, натрия хлорид 0.18% и декстроза 4%, декстроза 10%, декстран 40 (10%) в растворе натрия хлорида 0.9%, декстран 40 (10%) в растворе декстрозы 5%, декстран 70 (6%) в растворе натрия хлорида 0.9%, декстран 70 (6%) в растворе декстрозы 5%.

При концентрации от 0.05 до 0.25 мг/мл цефтазидим совместим с раствором для интраперитонеального диализа (лактат).

Для в/м введения цефтазидим может быть разведен раствором лидокаина гидрохлорида 0.5% или 1%. Оба компонента сохраняют активность, если цефтазидим добавляют к следующим растворам (концентрация цефтазидима 4 мг/мл): гидрокортизон (гидрокортизона натрия фосфат) 1 мг/мл в растворе натрия хлорида 0.9% или растворе декстрозы 5%, цефуроксим (цефуроксим натрия) 3 мг/мл в растворе натрия хлорида 0.9%; клоксациллин (клоксациллин натрия) 4 мг/мл в растворе натрия хлорида 0.9%; калия хлорид 10 мэкв/л или 40 мэкв/л в растворе натрия хлорида 0.9%.

При смешивании раствора цефтазидима (500 мг в 1.5 мл воды для инъекций) и метронидазола (500 мг/100 мл) оба компонента сохраняют свою активность.

Симптомы: головокружение, парестезии, головная боль, судорожные припадки, отклонения в результатах лабораторных анализов.

Лечение: проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. В случае тяжелой передозировки возможно применение гемодиализа. Специфического антидота нет.