Лоразидим и Персантин

• менингит;
• сепсис (септицемия);
• тяжелые гнойно-септические состояния;
• инфекции костей и суставов (септический артрит, остеомиелит, бактериальный бурсит);
• инфекции дыхательных путей (острый и хронический бронхит, инфицированные бронхоэктазии, пневмонии, вызванная грамотрицательными бактериями, абсцесс легких, эмпиема плевры);
• инфекции мочевыводящих путей (острый и хронический пиелонефрит, пиелит, простатит, цистит, уретрит /только бактериальный/, абсцесс почки);
• инфекции кожи и мягких тканей (мастит, раневые инфекции, кожные язвы, флегмона, рожа);
• инфицированные ожоги;
• инфекции ЖКТ, брюшной полости и желчных путей (перитонит, энтероколит, забрюшинные абсцессы, дивертикулит, воспаления органов малого таза, холецистит, холангит, эмпиема желчного пузыря);
• инфекции женских половых органов;
• инфекции уха, горла, носа (средний отит, синусит, мастоидит);
• гонорея (особенно при повышенной чувствительности к антибактериальным препаратам из группы пенициллинов).

Вторичная профилактика ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах или в виде монотерапии при непереносимости ацетилсалициловой кислоты); дисциркуляторная энцефалопатия; первичная и вторичная профилактика ИБС, особенно при непереносимости ацетилсалициловой кислоты (для дозы 75 мг); профилактика артериальных и венозных тромбозов и их осложнений; в качестве дополнения к пероральным антикоагулянтам непрямого действия для профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений после замены сердечного клапана; профилактика плацентарной недостаточности при осложненной беременности; нарушения микроциркуляции любого типа (в составе комплексной терапии); в качестве индуктора интерферона и иммуномодулятора для профилактики и лечения гриппа, ОРВИ (для дозы 25 мг).

Препарат применяют только парентерально. Доза препарата устанавливается индивидуально, с учетом тяжести течения заболевания, локализации инфекции и чувствительности возбудителя, возраста, массы тела, функции почек.

Взрослым и подросткам при осложненных инфекциях мочевыводящих путей препарат назначают в/м или в/в по 0.5-1 г каждые 8-12 ч.

При неосложненной пневмонии и инфекциях кожи в/м или в/в по 0.5-1 г каждые 8 ч.

При муковисцидозе, инфекциях легких, вызванных Pseudomonas spp., - 100-150 мг/кг массы тела/сут, кратность введения - 3 раза/сут (применение дозы до 9 г/сут у таких пациентов не вызывало осложнений).

При инфекциях костей и суставов - в/в по 2 г каждые 12 ч.

При крайне тяжелых или угрожающих жизни инфекциях - в/в по 2 г каждые 8 ч.

После начальной нагрузочной дозы 1 г пациентам с нарушением функции почек (включая пациентов, которым проводят диализ), может потребоваться снижение дозы, как указано ниже.

Эти показатели ориентировочны. У таких пациентов рекомендуется контролировать уровень препарата в сыворотке, который не должен превышать 40 мг/л.

Период полувыведения препарата во время гемодиализа составляет 3-5 ч. Соответствующую дозу препарата следует повторять после каждого периода диализа.

При перитонеальном диализе препарат можно включать в диализную жидкость в дозе 125-250 мг на 2 л диализной жидкости.

Коррекции дозы пациентам с нарушениями функции печени не требуется.

Детям в возрасте до 1 мес назначают в виде в/в инфузии в дозе 30 мг/кг массы тела/сут (кратность введения – 2 раза); детям от 2 мес до 12 лет назначают в виде в/в инфузии в дозе 30-50 мг/кг/сут (кратность введения – 3 раза).

Детям со сниженным иммунитетом, муковисцидозом, менингитом препарат назначают в дозе до 150 мг/кг/сут каждые 12 ч.

Максимальная суточная доза для детей - 6 г.

Правила приготовления растворов

Первичное разведение

Вторичное разведение

Для в/в капельного введения полученный вышеописанным способом раствор препарата дополнительно разводят в 50-100 мл одного из следующих растворителей, предназначенных для в/в введения (0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера, 5% или 10% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы с 0.9% раствором натрия хлорида).

Для вторичного разведения следует использовать только свежеприготовленный раствор.

• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к цефалоспоринам и пенициллинам.

Повышенная чувствительность к дипиридамолу; острый инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия; распространенный стенозирующий атеросклероз коронарных артерий; субаортальный стеноз; декомпенсированная сердечная недостаточность; выраженная артериальная гипотензия; тяжелая артериальная гипертензия; тяжелые нарушения сердечного ритма; ХОБЛ; декомпенсированная почечная недостаточность; печеночная недостаточность; геморрагические диатезы; заболевания со склонностью к кровотечениям (в т.ч. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки); детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Пациенты пожилого возраста (из-за риска развития ортостатической гипотензии).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, метеоризм, боль в животе, дисбактериоз, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, гиперкреатининемия); редко – стоматит, глоссит, псевдомембранозный энтероколит.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, гипокоагуляция.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек (азотемия, повышение содержания мочевины в крови), олигурия, анурия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Местные реакции: при в/в введении - флебит, болезненность по ходу вены; при в/м введении - болезненность и инфильтрат.

Аллергические реакции: крапивница, озноб или лихорадка, сыпь, зуд; редко – бронхоспазм, эозинофилия, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отек, анафилактический шок.

Прочие: носовые кровотечения, кандидоз, суперинфекция.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, рвота, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипотензия, приливы, тахикардия (особенно при одновременном приеме вазодилататоров); синдром коронарного обкрадывания (при применении в дозе более 225 мг/сут); частота неизвестна - усиление симптомов ИБС, таких как стенокардия, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, рвота, диарея, эпигастральная боль.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, изменение функциональных свойств тромбоцитов, кровотечения; очень редко - повышенная кровоточивость после хирургических вмешательств.

Со стороны ЦНС: частота неизвестна - головокружение, головная боль.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: частота неизвестна - слабость, гиперемия кожи лица, артрит, миалгия, ринит.

Антибактериальный препарат группы цефалоспоринов III поколения широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Устойчив к действию большинства β-лактамаз.

Препарат активен в отношении грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae (включая штаммы, устойчивые к ампициллину), Neisseria spp. (в т.ч. Neisseria gonorrhoeae), Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae), Morganella spp. (в т.ч. Morganella morganii), Proteus spp. (в т.ч. Proteus mirabilis /в т.ч. индол-положительный/, Proteus vulgaris), Providensia spp. (в т.ч. Providensia rettgeri), Serratia spp., Acinetobacter spp., Pasteurella multocida, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica; грамположительных бактерий: Micrococcus spp., Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus aureus, Streptococcus mitis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes группы A, Streptococcus viridans, за исключением Streptococcus faecalis); штаммов, чувствительных к метициллину (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis); анаэробных бактерий: Bacteroides spp. (большинство штаммов Bacterioides fragilis - резистентны), Clostridium perfmgens, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Propionobacterium spp.

Препарат высокоактивен в отношении Pseudomonas aeruginosa и возбудителей внутригоспитальных инфекций.

Препарат не активен в отношении метициллин-резистентных штаммов Campilobacter spp., Chlamydia spp., Clostridium difficile, Enterococcus spp., Listeria spp. (в т.ч. Listeria monocytogenes), Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis.

Антиагрегант, ангиопротектор, иммуномодулятор. Оказывает тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию.

Обладает сосудорасширяющим действием, понижает сопротивление резистивных коронарных сосудов (главным образом артериол), увеличивает объемную скорость коронарного кровотока. Способен уменьшать перфузию ишемизированных зон миокарда.

Механизм действия окончательно не выяснен. Полагают, что дипиридамол увеличивает содержание аденозина (нарушая его обратный захват), а также способствует повышению концентрации цАМФ вследствие ингибирования фермента ФДЭ.

Как производное пиримидина, дипиридамол является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, повышает сниженную продукцию интерферона альфа и интерферона гамма лейкоцитами крови in vitro. Повышает неспецифическую резистентность к вирусным инфекциям.

Дипиридамол нормализует венозный отток, снижает частоту возникновения тромбозов глубоких вен в послеоперационном периоде. Улучшает микроциркуляцию в сетчатке глаза и почечных клубочках.

В неврологической практике используются такие фармакодинамические эффекты дипиридамола, как снижение тонуса мозговых сосудов и улучшение мозгового кровообращения. По данным ангиографических исследований, применение дипиридамола в комбинации с ацетилсалициловой кислотой способно замедлять прогрессирование атеросклероза.

В акушерской практике дипиридамол используют для улучшения плацентарного кровотока и предупреждения дистрофических изменений в плаценте, устранения гипоксию тканей плода и накопления в них гликогена.

Всасывание

T_max при в/м введении достигается через 1 ч, при в/в введении - к концу инфузии. C_max при в/м введении препарата в дозе 500 мг или 1 г соответственно составляет 17 мкг/мл и 39 мкг/мл, при в/в введении - соответственно 42 мкг/мл и 69 мкг/мл. Концентрация препарата, равная 4 мкг/мл, сохраняется в течение 6-8 ч, терапевтическая концентрация в плазме крови сохраняется в течение 8-12 ч.

Распределение

После введения препарат быстро распределяется в организме человека и достигает терапевтических концентраций в большинстве тканей и жидкостей, включая синовиальную, перикардиальную и перитонеальную жидкость, а также в желчи, мокроте и моче. Распределение также происходит в костях, миокарде, желчном пузыре, коже и мягких тканях в концентрациях, достаточных для лечения инфекционных заболеваний, особенно при воспалительных процессах, усиливающих диффузию препарата. Плохо проникает через неповрежденный ГЭБ, но достигаемый препаратом в спинномозговой жидкости терапевтический уровень достаточен для лечения менингита.

Обратимо связывается с белками плазмы (менее 15%), причем бактерицидным действием обладает только в свободном виде. Степень связывания с белками не зависит от концентрации. V_d составляет 0.21–0.28 л/кг. Препарат накапливается в мягких тканях, почках, легких, костях, суставах, серозных полостях.

Метаболизм и выведение

Препарат не метаболизируется в печени. T_1/2 при нормальной функции почек – 1.8 ч. Выводится в неизмененном виде почками до 80-90% (70% введенной дозы выводится в первые 4 ч) в течение суток путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в равной степени.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 при нарушениях функции почек – 2.2 ч.

При нарушениях функции печени не отмечено изменений фармакокинетики препарата.

После приема внутрь дипиридамол полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 75 мин. Связывание с белками плазмы высокое.

T_1/2 в терминальной фазе составляет 10-12 ч.

Метаболизируется в печени и выводится с желчью главным образом в виде глюкуронидов. Выведение может замедляться вследствие энтерогепатической рециркуляции. В небольшом количестве выводится с мочой.

При беременности и в период грудного вскармливания следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

С осторожностью следует назначать препарат новорожденным в возрасте до 1 мес.

Детям в возрасте до 1 мес назначают в виде в/в инфузии в дозе 30 мг/кг массы тела/сут (кратность введения – 2 раза); детям от 2 мес до 12 лет назначают в виде в/в инфузии в дозе 30-50 мг/кг/сут (кратность введения – 3 раза).

Детям со сниженным иммунитетом, муковисцидозом, менингитом препарат назначают в дозе до 150 мг/кг/сут каждые 12 ч.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью назначают пациентам пожилого возраста из-за риска развития ортостатической гипотензии.

Коррекция режима дозирования не требуется.

С осторожностью следует назначать препарат при кровотечениях в анамнезе, заболеваниях ЖКТ в анамнезе (особенно неспецифический язвенный колит).

У пациентов с зарегистрированной в анамнезе реакцией гиперчувствительности к пенициллинам отмечалась неполная перекрестная реакция гиперчувствительности к цефалоспоринам (3-7%). Хотя у многих пациентов с аллергией на пенициллин, проявляющейся в виде сыпи, цефалоспорины применяли без нежелательных последствий, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата Лоразидим данной категории пациентов.

Цефалоспорины могут препятствовать синтезу витамина К вследствие подавления кишечной флоры, что может вызвать снижение уровня зависимых от витамина К факторов свертывания крови и в редких случаях привести к гипопротромбинемии и кровотечению. Назначение витамина К устраняет гипопротромбинемию. У тяжелых, пожилых и ослабленных больных, у пациентов с нарушением функции печени и у лиц с неполноценным питанием риск развития кровотечений наиболее высок.

У некоторых пациентов во время или после применения цефалоспоринов может развиваться псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile. В легких случаях достаточно отмены препарата, в более тяжелых случаях рекомендуется восстановление водно-солевого и белкового баланса, при необходимости следует назначать метронидазол, бацитрацин, ванкомицин внутрь.

Использование в педиатрии

С осторожностью следует назначать препарат новорожденным в возрасте до 1 мес.

С осторожностью применять у пациентов с артериальной гипотензией, недавно перенесенным инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью.

Имеются данные о том, что при в/в введении дипиридамола возможно неравномерное перераспределение кровотока в коронарных сосудах и развитие синдрома обкрадывания, сопровождающегося усугублением симптомов стенокардии (в т.ч. депрессией сегмента ST на ЭКГ). В связи с этим пациентам, постоянно принимающим дипиридамол перорально, нельзя дополнительно назначать его внутривенно.

"Петлевые" диуретики, аминогликозиды, ванкомицин, клиндамицин снижают клиренс цефтазидима, в результате чего возрастает риск нефротоксического действия.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат фармацевтически несовместим с аминогликозидами, гепарином, ванкомицином.

Нельзя использовать раствор натрия бикарбоната в качестве растворителя.

При концентрации от 1 до 40 мг/мл цефтазидим фармацевтически совместим со следующими растворами: натрия хлорид 0.9%, натрия лактат, раствор Хартмана, декстроза 5%, натрия хлорид 0.225% и декстроза 5%, натрия хлорид 0.45% и декстроза 5%, натрия хлорид 0.9% и декстроза 5%, натрия хлорид 0.18% и декстроза 4%, декстроза 10%, декстран 40 (10%) в растворе натрия хлорида 0.9%, декстран 40 (10%) в растворе декстрозы 5%, декстран 70 (6%) в растворе натрия хлорида 0.9%, декстран 70 (6%) в растворе декстрозы 5%.

При концентрации от 0.05 до 0.25 мг/мл цефтазидим совместим с раствором для интраперитонеального диализа (лактат).

Для в/м введения цефтазидим может быть разведен раствором лидокаина гидрохлорида 0.5% или 1%. Оба компонента сохраняют активность, если цефтазидим добавляют к следующим растворам (концентрация цефтазидима 4 мг/мл): гидрокортизон (гидрокортизона натрия фосфат) 1 мг/мл в растворе натрия хлорида 0.9% или растворе декстрозы 5%, цефуроксим (цефуроксим натрия) 3 мг/мл в растворе натрия хлорида 0.9%; клоксациллин (клоксациллин натрия) 4 мг/мл в растворе натрия хлорида 0.9%; калия хлорид 10 мэкв/л или 40 мэкв/л в растворе натрия хлорида 0.9%.

При смешивании раствора цефтазидима (500 мг в 1.5 мл воды для инъекций) и метронидазола (500 мг/100 мл) оба компонента сохраняют свою активность.

При одновременном применении средств, которые снижают кислотность содержимого желудка (антацидов, блокаторов гистаминовых H₂-рецепторов (в т.ч. циметидина), ингибиторов протонового насоса (в т.ч. омепразола) может уменьшаться биодоступность дипиридамола.

При одновременном применении с антикоагулянтами, ацетилсалициловой кислотой усиливается антиагрегантное действие дипиридамола.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами описаны случаи брадикардии и асистолии при применении дипиридамола у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы.

При одновременном применении с аденозином усиливается действие аденозина.

При одновременном применении с добутамином возникает риск развития тяжелой артериальной гипотензии.

Ксантиновые производные (кофе, чай, производные теофиллина) могут ослаблять сосудорасширяющее действие дипиридамола.

Дипиридамол усиливает действие гипотензивных препаратов.

Дипиридамол ослабляет свойства ингибиторов холинэстеразы, что может приводить к усугублению течения миастении gravis.

Цефалоспорины усиливают антитромбическое действие дипиридамола.

Симптомы: головокружение, парестезии, головная боль, судорожные припадки, отклонения в результатах лабораторных анализов.

Лечение: проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. В случае тяжелой передозировки возможно применение гемодиализа. Специфического антидота нет.