Лорафен и Цефоперабол

Невротические и неврозоподобные состояния, протекающие с тревогой, раздражительностью, повышенной утомляемостью, нарушением сна, вегетативными нарушениями; алкогольный абстинентный синдром (в составе комплексной терапии); гипертонус скелетных мышц разного генеза; премедикация (подготовка к длительным диагностическим процедурам и операциям).

Лечение бактериальные инфекции:

• инфекции верхних и нижних дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• абдоминальные инфекции (перитонит, холецистит, холангит и др.);
• сепсис;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза (эндометрит, гонорея и др. инфекции половых путей);

Профилактика инфекционных осложнений при абдоминальных, гинекологических, кардиоваскулярных и ортопедических операций.

Внутрь. Дозу, схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, эффективности терапии и возраста пациента.

В/в и в/м.

Взрослым - в средней суточной дозе 2-4 г 2 раза/сут. При тяжелом течении инфекций, доза может быть увеличена до 12 г/сут: 2-4 г каждые 8 ч, или 3-6 г каждые 12 ч.

Лечение может быть начато до получения результатов исследования чувствительности микроорганизмов.

При неосложненном гонококковом уретрите - однократно в/м 500 мг.

Для антибактериальной профилактики послеоперационных осложнений - в/в, по 1 г или 2 г за 30-60 мин до начала операции, с повтором каждые 12 ч. (в большинстве случаев в течение не более 24 ч). При операциях с повышенным риском инфицирования (например, операция в колоректальной области), или если возникшее инфицирование может нанести особенно большой вред (например, при операциях на открытом сердце или протезировании суставов), профилактическое применение препарата может продолжаться в течение 72 ч после завершения операции.

У больных с почечно-печеночной недостаточностью - не более 2 г/сут.

Больным со скоростью клубочковой фильтрации ниже 18 мл/мин или креатинином выше 3.5 мг/дл - не более 4 г/сут.

При изолированной печеночной недостаточности не требуется снижения дозы, если пациент не получает максимальной дозы, т.к. компенсаторно возрастает почечная экскреция препарат до 90% и более.

У детей - суточные дозы от 50 до 200 мг на 1 кг/массы тела; в 2 приема (каждые 12 ч) или больше, если необходимо. Новорожденным (менее 8 дней) -через каждые 12 ч. Суточные дозы, вплоть до 300 мг/кг, применяются без осложнений у детей раннего возраста и детей с тяжелыми инфекциями, включая бактериальный менингит.

В/м введение

Для приготовления растворов для в/м введения могут использоваться следующие растворители: стерильная вода для инъекций; 0.9% раствор натрия хлорида, 0.5% раствор лидокаина гидрохлорида, которые добавляют к 1 г цефоперазона в объеме 3 мл. При в/м введении препарат вводится глубоко в ягодичную мышцу. Свежеприготовленные растворы цефоперазона хранят не более 24 ч при температуре от 5 до 25°С.

В/в введение

При прямой (струйной) в/в инъекции максимальная разовая доза цефоперазона для взрослых составляет 2 г, для детей - 50 мг/кг массы, при этом продолжительность введения должна быть не менее 3-5 минут. Раствор для внутривенного введения готовят ex tempore. В качестве растворителей могут использоваться: глюкоза 5%; 0.9% раствор натрия хлорида; раствор Рингера лактата; стерильная вода для инъекций.

Для капельного в/в введения каждый 1 г цефоперазона растворяют в 5 мл стерильной воды для инъекций, полученный раствор добавляют к инфузионному раствору до концентрации 20-100 мг/мл. Продолжительность введения в зависимости от объема раствора может составлять от 10 до 30 мин и более.

Повышенная чувствительность к лоразепаму и другим производным 1,4-бензодиазепина; тяжелая дыхательная недостаточность, независимо от причины; тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность; миастения; глаукома; острая порфирия; алкогольное отравление; синдром ночного апноэ; детский возраст до 12 лет (безопасность и эффективность не определены).

С осторожностью: печеночная и/или почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести, хроническая дыхательная недостаточность, порфирия, депрессия, суицидальные мысли и попытки в анамнезе, лекарственная, наркотическая или алкогольная зависимость в анамнезе, церебральные и спинальные атаксии, гиперкинезы, органические заболевания головного мозга, гипопротеинемия, пожилой возраст.

• гиперчувствительность (в т.ч. к бета-лактамным антибиотикам).

С осторожностью: почечно-печеночная недостоточность, беременность, период лактации, колит в анамнезе.

Со стороны нервной системы (особенно у пожилых пациентов): часто - сонливость, повышенная утомляемость, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, атаксия (неустойчивость походки и плохая координация движений, приводящие к потере равновесия), дезориентация, вялость, мышечная атония, притупление эмоций, замедление психических и двигательных реакций; нечасто - головная боль, эйфория, депрессия, тремор, подавленность настроения, каталепсия, амнезия, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела, включая глаза), миастения в течение дня, дизартрия; очень редко - парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, спутанность сознания, галлюцинации, острое возбуждение, раздражительность, тревожность, бессонница).

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (диплопия).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, чрезмерная утомляемость, или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта или слюнотечение; нечасто - изжога, тошнота и/или рвота, снижение аппетита, запоры или диарея; нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, ЛДГ и ЩФ, желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек.

Со стороны половой системы: редко - нарушение или снижение либидо, дисменорея.

Аллергические реакции: кожная сыпь (в т.ч. эритематоз, крапивница), зуд; очень редко - анафилактические реакции.

Влияние на плод: тератогенность, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли лоразепам.

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость, снижение АД; редко - угнетение дыхательного центра, булимия, снижение массы тела, тахикардия; очень редко - ангиоэдема, неадекватная секреция антидиуретического гормона.

При резком снижении дозы или прекращении приема возможно развитие синдрома "отмены" (раздражительность, головная боль, тревожность, волнение, возбуждение, чувство страха, нервозность, нарушения сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, миалгия, деперсонализация, испарина, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, парестезии, светобоязнь, тахикардия, судороги, галлюцинации, редко - острый психоз).

Аллергические реакции: крапивница, макуло-папулезная сыпь, лихорадка, эозинофилия, мультиформная эритема, злокачественная экссудативня эритема (синдром Стивенса-Джонсона), положительная реакция Кумбса.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза кровотечения: (дефицит витамина К).

Лабораторные показатели: гипопротромбинемия, увеличение протромбинового времени, повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфотазы, гиперкреатининемия, анемия, нейтропения.

Местные реакции: при в/в введении - флебит; при в/м введении -болезненность в месте введения.

Анксиолитическое средство (транквилизатор), производное бензодиазепина. Оказывает анксиолитическое, седативное, снотворное, противосудорожное, центральное миорелаксирующее, противорвотное действие. Механизм анксиолитического, седативного и снотворного действия связывают с усилением тормозного влияния GABA в ЦНС. Противосудорожное действие, по-видимому, частично обусловлено усилением пресинаптического торможения; подавляется распространение эпилептогенной активности, возникающей в эпилептогенных очагах в коре, таламусе и лимбических структурах, но не снимается возбужденное состояние очага. Миорелаксирующее действие связано прежде всего с подавлением спинальных полисинаптических афферентных проводящих путей и, по-видимому, торможением моносинаптических афферентных проводящих путей; возможно также и прямое тормозящее влияние на двигательные нервы и функцию мышц.

Цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального введения. Действует бактерицидно, нарушая синтеза клеточной стенки микроорганизмов. Обладает широким спектром действия.

Активен в отношении грамположительных микроорганизмов Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический штамм группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический штамм группы В), Enterococcus faecalis, многие др. штаммы бета-гемолитических Streptococcus spp.; грамотрицательных микроорганизмов - Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp, Citrobacter spp, Haemophilus influenzae (штаммы, pneumoniae), Enterobacter spp, Citrobacter spp, Haemophilus influenzae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие бета-лактамазы), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettqeri (ранее Proteus rettqeri), Providencia spp., Serratia spp. (в т. ч. Serratia marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., многих штаммов Pseudomonas aeruginosa и Pseudomonas др. видов, некоторые штаммы Acinetobacter spp., Neisseria gonorrhoeae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие бета-лактамазы), Neisseria meningitides, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica; анаэробных микроорганизмов - грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus, Peptostreptococcus и Veilloneilla spp.), грамположительные споро- и неспорообразующие анаэробы (Clostridium spp., Eubacterium spp., Lactobacillus spp.) и грамотрицательные (включая Fusobacterium spp., многие штаммы Bacteroides fragilis spp., Prevotella spp. и др. представители штаммов Bacteroides spp.).

При приеме внутрь лоразепам хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность - около 90 %. Связывание с белками плазмы - около 85%. C_max достигается приблизительно через 2 ч. V_d - 1.3 л/кг. Лоразепам метаболизируется в печени путем конъюгации с образованием неактивных метаболитов. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком. T_1/2 составляет около 12 ч. Выводится главным образом почками.

Связь с белками плазмы - 82-93%. Т_Cmax после в/м введения - 1 - 2 ч, после в/в - в конце инфузии. С_max после в/м введения 1 г, 2 г - 65-75 мкг/мл, 97 мл соответственно; после однократного в/в введения 1, 2, 3 и 4 г С_max - 153, 252, 340, 506 мкг/мл, соответственно. С_max в моче после в/м и в/в введения 2 г - 1000 и более 2200 мкг/мл, соответственно.

Достигает терапевтических концентраций в тканях и жидкостях организма: перитонеальная, асцитическая жидкость и спинномозговая жидкость (при менингите), моча, желчь, стенки желчного пузыря, легкие, мокрота, небные миндалины и слизистая оболочка синусов, предсердия, почки, мочеточники, предстательная железа, яички, матка, фаллопиевы трубы, кости, кровь пуповины и амниотическая жидкость.

V_{d -} 0.14-2 л/кг. Т_1/2 - 1.62.4 ч, независимо от способа введения, 2.8-4.2 ч при гемодиализе, 2.2 ч - у новорожденных и детей от 2 мес - 11 лет. Выводится с желчью - 70-80%, почками - 20-30% в неизменном виде.

У пациентов с нарушенной функцией печени и обструкцией желчевыводящих путей Т_1/2 - 3-7 ч, выведение с мочой - 90% м более. Даже при тяжелых поражениях печени в желчи достигаются терапевтические концентрации, а Т_1/2 удлиняется только в 2-4 раза.

У пациентов с почечно-печеночной недостаточностью может кумулировать.

Применение лоразепама у беременных женщин допускается только в том случае, если его применение у матери имеет абсолютные показания, а применение более безопасного, альтернативного средства является невозможным.

Лоразепам выделяется с грудным молоком. В период лечения необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

С осторожностью применять во время беременности.

При назначении в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов, в связи с ростом нежелательных явлений в этой возрастной группе, главным образом нарушением ориентации и координации движений, которые могут привести к потере равновесия. При применении лоразепама у пожилых пациентов рекомендуется назначать как можно меньшую эффективную дозу.

Лоразепам следует применять строго по назначению врача во избежание осложнений. Состояния психического напряжения и беспокойства, связанные с будничными проблемами, не являются показанием к применению лоразепама.

Лоразепам необходимо применять под строгим врачебным контролем.

Не рекомендуется применять лоразепам у пациентов с психозами. С особой осторожностью применяют при подозрении на закрытоугольную глаукому, тяжелых хронических обструктивных заболеваниях легких, при коматозном состоянии, шоке, эпилепсии, нарушениях функции почек, гиперкинезах, гипопротеинемии, тяжелой депрессии, органических заболеваниях мозга, порфирии, психозах, при подозрении на апноэ во сне. При нарушениях функции печени наблюдается минимальное увеличение T_1/2 лоразепама.

Если после 7-14 дней применения лоразепама не наблюдается облегчение симптомов заболевания или возникает рецидив, то пациент должен обратиться к врачу.

Развитие побочных реакций более вероятно в начале лечения и в случаях превышения рекомендуемых доз.

При длительном применении лоразепама возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости. В случае развития лекарственной зависимости резкое прекращение применения лоразепама может привести к появлению абстинентного синдрома.

Характерными проявлениями абстинентного синдрома являются: головная боль, повышенная раздражительность, мышечная боль, психомоторное возбуждение и эмоциональное напряжение, двигательное беспокойство, спутанность сознания и дезориентация, нарушение сна. В тяжелых случаях могут появиться: потеря чувства реальности окружающего (дереализация), расстройства личности (деперсонализация), повышенная чувствительность к прикосновению (тактильная гиперестезия), повышенная чувствительность к слуховым и зрительным раздражителям (акустическая и световая гиперестезия), ощущение "ползания мурашек" и онемение конечностей, галлюцинации или приступы судорог. Особенно опасным может оказаться резкое прекращение лечения, проводимого в течение длительного времени, во время которого лоразепам применяется в дозах, превышающих средние. В этом случае, проявления абстинентного синдрома более выражены.

Имеются сведения о том, что при применении бензодиазепинов короткого действия и бензодиазепиноподобных препаратов проявления абстинентного синдрома могут наблюдаться даже в промежутках между приемом отдельных доз, особенно, если препарат применяется в больших дозах.

После окончания лечения может наступить временный рецидив симптомов в более выраженной степени, чем те, которые были причиной первоначального лечения (так называемая бессонница по типу "рикошета"). Этим симптомам часто сопутствуют изменения настроения, страх, беспокойство, повышенная двигательная активность. Вероятность развития абстинентного синдрома или появления бессонницы типа "рикошета" увеличивается при резком прекращении приема лоразепама.

Лоразепам, как бензодиазепины и препараты подобного действия, может вызвать парадоксальные реакции, такие как психомоторное возбуждение, повышенная раздражительность, агрессивность, кошмарные сновидения, галлюцинации, психозы, сомнамбулизм, деперсонализационные расстройства, выраженные нарушением сна и другие поведенческие побочные действия. Эти реакции значительно чаще наблюдаются у пожилых пациентов.

В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить лечение лоразепамом.

Лоразепам следует с большой осторожностью применять у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), в связи с ростом нежелательных явлений в этой возрастной группе, главным образом нарушением ориентации и координации движений, которые могут привести к потере равновесия.

Рекомендуется постепенное уменьшение дозы лоразепама для того, чтобы максимально снизить риск появления таких симптомов.

Лоразепам следует применять с осторожностью у пациентов с хронической дыхательной недостаточностью, так как установлено, что бензодиазепины проявляют угнетающее влияние на дыхательный центр.

Лоразепам следует применять с осторожностью у пациентов с симптомами депрессии. У этих пациентов могут появляться суицидальные мысли. В связи с возможностью умышленной передозировки этим пациентам следует назначать лоразепам в возможно меньших дозах. Также бензодиазепины и препараты подобного действия не следует использовать как единственный препарат для лечения депрессии или тревоги, связанной с депрессией. Монотерапия этими препаратами может усилить суицидальные тенденции. Бензодиазепины и препараты подобного действия необходимо с большой осторожностью применять у пациентов с алкогольной, наркотической или лекарственной зависимостью в анамнезе. Эти пациенты во время приема лоразепама должны находиться под строгим врачебным контролем, т.к. находятся в группе риска развития привыкания, психической и физической зависимости.

Лоразепам следует с осторожностью применять у пациентов с неострой формой порфирии. Применение лоразепама может привести к усилению симптомов этого заболевания.

Во время продолжительной терапии лоразепамом показаны периодические исследования крови (морфологический анализ с мазком) и анализ мочи.

Во время лечения лоразепамом и в течение 3 дней после его завершения нельзя употреблять никакие спиртные напитки.

В случае применения лоразепама для премедикации может потребоваться уменьшение дозы производных фентанила, применяемых для вводного наркоза, при этом возможно уменьшение времени до выключения сознания с помощью индукционных доз.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим лоразепам, следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Может применяться при комбинированной терапии в сочетании с др. антибиотиками.

Больным с повышенной чувствительностью к пенициллину препарат необходимо назначать с большой осторожностью.

В случаях обтурации желчных протоков, тяжелого заболевания печени или сопутствующего нарушения функции почек, может появиться необходимость в изменении режима дозирования (см. раздел «Режим дозирования»).

Длительное применение может привести к развитию устойчивости возбудителя.

В период применения препарата может иметь место ложноположительная реакция на глюкозу в моче с раствором Бенедикта или Фелинга.

Во время лечения следует воздержаться от приема этанола - возможны эффекты, сходные с действием дисульфирама (гиперемия кожи лица, спазм в животе и в области желудка, тошнота, рвота, головная боль, снижение артериального давления, тахикардия, одышка).

У пациентов, придерживающихся неполноценной диеты или имеющих нарушение всасывания пищи (например, страдающих муковисцидозом), а также пациентов, находящихся в течение продолжительного времени на парентеральном питании, может возникнуть дефицит витамина К. Таким больным должен осуществляться контроль за протромбиновым временем, и при необходимости им показано назначение экзогенного витамина К.

Угнетающее влияние лоразепама на ЦНС усиливают опиоидные анальгетики, препараты для общей анестезии (анестетики), психотропные препараты, антидепрессанты, антигистаминные препараты, гипотензивные препараты центрального действия.

Употребление алкоголя во время лечения лоразепамом усиливает угнетающее действие на ЦНС и может привести к развитию парадоксальных реакций, таких как психомоторное возбуждение, агрессивное поведение. Кроме того, алкоголь может усиливать седативное действие лоразепама, вплоть до комы.

Лоразепам, при одновременном применении с другими средствами, обладающими миорелаксирующим действием, продлевает и усиливает действие последних. Дисульфирам, циметидин, эритромицин, кетоконазол, являясь ингибиторами изоферментов цитохрома Р450 тормозят процессы биотрансформации производных 1,4-бензодиазепина и усиливают их угнетающее действие на ЦНС. Препараты, индуцирующие активность цитохрома Р450 (например, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) влияют на процессы биотрансформации производных 1,4-бензодиазепина и приводят к ослаблению их фармакологического действия.

Теофиллин и кофеин могут ослаблять снотворное действие бензодиазепинов, в т.ч. лоразепама, т.к. оказывают стимулирующее действие на ЦНС и способны индуцировать печеночные ферменты, ответственные за метаболизм препаратов. Этот эффект, вызванный теофиллином и кофеином, может отсутствовать у курильщиков.

Пероральные контрацептивные средства, применяемые одновременно с лоразепамом, могут усиливать его метаболизм, T_1/2 лоразепама может уменьшиться.

Одновременное применение лоразепама с производными вальпроевой кислоты приводит к увеличению плазменной концентрации и снижению клиренса лоразепама. Влияние вальпроата на лоразепам может быть вызвано ингибированием глюкуронизации лоразепама.

Ингибиторы МАО угнетают метаболизм лоразепама с усилением его действия и развитием тяжелых побочных эффектов.

Зверобой продырявленный снижает фармакологическую активность лоразепама.

Фармацевтически несовместим с аминогликозидами (при необходимости проведения комбинированной терапии цефоперазоном и аминогликозидом, назначают в виде последовательного дробного в/в введения препаратов, с использованием 2 отдельных в/в катетеров).

С этанолом - дисульфирамоподобные реакции.

Непрямые антикоагулянты, гепарин, тромболитики увеличивают риск возникновения гипопротромбинемии, кровотечения.

Аминогликозиды и "петлевые" диуретики повышают нефротоксичность, особенно у лиц с почечной недостаточностью.

Препараты, снижающие канальцевую секрецию, повышают концентрацию препарата в крови и замедляют его выведение.

Эпилептический припадок.

Лечение: седативная терапия с применением диазепама.