Лорафен и Селемицин

Невротические и неврозоподобные состояния, протекающие с тревогой, раздражительностью, повышенной утомляемостью, нарушением сна, вегетативными нарушениями; алкогольный абстинентный синдром (в составе комплексной терапии); гипертонус скелетных мышц разного генеза; премедикация (подготовка к длительным диагностическим процедурам и операциям).

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные грамотрицательными микроорганизмами (устойчивыми к гентамицину, сизомицину и канамицину) или ассоциациями грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов:

• инфекции дыхательных путей (бронхит, пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легких);
• сепсис;
• септический эндокардит;
• инфекции ЦНС (включая менингит);
• инфекции брюшной полости (в т.ч. перитонит);
• инфекции мочеполовых путей (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит, гонорея);
• гнойные инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. инфицированные ожоги, инфицированные язвы и пролежни различного генеза);
• инфекции желчных путей;
• инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит);
• раневая инфекция;
• послеоперационные инфекции;
• отит.

Внутрь. Дозу, схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, эффективности терапии и возраста пациента.

В/м, в/в (струйно в течение 2 мин или капельно) по 5 мг/кг каждые 8 ч или по 7.5 мг/кг каждые 12 ч. При бактериальных инфекциях мочевых путей (неосложненных) - 250 мг каждые 12 ч; после сеанса гемодиализа может быть назначена дополнительная доза - 3-5 мг/кг. Максимальные дозы для взрослых - до 15 мг/кг/сут, но не более 1.5 г/сут в течение 10 дней.

Продолжительность лечения при в/в введении - 3-7 дней, при в/м - 7-10 дней.

Недоношенным новорожденным начальная доза - 10 мг/кг, затем по 7.5 мг/кг каждые 18-24 ч; новорожденным начальная доза - 10 мг/кг, затем по 7.5 мг/кг каждые 12 ч в течение 7-10 дней.

Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция режима дозирования.

Пациентам с ожогами может потребоваться доза 5-7.5 мг/кг каждые 4-6 ч в связи с более коротким T_1/2 (1-1.5 ч) у этих больных.

Для в/в введения применяют те же растворы, что и для в/м, предварительно разбавив их 200 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида. Концентрация амикацина в растворе для в/в введения не должна превышать 5 мг/мл.

Повышенная чувствительность к лоразепаму и другим производным 1,4-бензодиазепина; тяжелая дыхательная недостаточность, независимо от причины; тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность; миастения; глаукома; острая порфирия; алкогольное отравление; синдром ночного апноэ; детский возраст до 12 лет (безопасность и эффективность не определены).

С осторожностью: печеночная и/или почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести, хроническая дыхательная недостаточность, порфирия, депрессия, суицидальные мысли и попытки в анамнезе, лекарственная, наркотическая или алкогольная зависимость в анамнезе, церебральные и спинальные атаксии, гиперкинезы, органические заболевания головного мозга, гипопротеинемия, пожилой возраст.

• неврит слухового нерва;
• тяжелая почечная недостаточность с азотемией и уремией;
• беременность;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к другим аминогликозидам) в анамнезе.

С осторожностью применяют препарат при миастении, паркинсонизме, ботулизме (аминогликозиды могут вызывать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры), дегидратации, почечной недостаточности, у новорожденных (особенно недоношенных детей), в пожилом возрасте, в период лактации (грудного вскармливания).

Со стороны нервной системы (особенно у пожилых пациентов): часто - сонливость, повышенная утомляемость, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, атаксия (неустойчивость походки и плохая координация движений, приводящие к потере равновесия), дезориентация, вялость, мышечная атония, притупление эмоций, замедление психических и двигательных реакций; нечасто - головная боль, эйфория, депрессия, тремор, подавленность настроения, каталепсия, амнезия, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела, включая глаза), миастения в течение дня, дизартрия; очень редко - парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, спутанность сознания, галлюцинации, острое возбуждение, раздражительность, тревожность, бессонница).

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (диплопия).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, чрезмерная утомляемость, или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта или слюнотечение; нечасто - изжога, тошнота и/или рвота, снижение аппетита, запоры или диарея; нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, ЛДГ и ЩФ, желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек.

Со стороны половой системы: редко - нарушение или снижение либидо, дисменорея.

Аллергические реакции: кожная сыпь (в т.ч. эритематоз, крапивница), зуд; очень редко - анафилактические реакции.

Влияние на плод: тератогенность, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли лоразепам.

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость, снижение АД; редко - угнетение дыхательного центра, булимия, снижение массы тела, тахикардия; очень редко - ангиоэдема, неадекватная секреция антидиуретического гормона.

При резком снижении дозы или прекращении приема возможно развитие синдрома "отмены" (раздражительность, головная боль, тревожность, волнение, возбуждение, чувство страха, нервозность, нарушения сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, миалгия, деперсонализация, испарина, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, парестезии, светобоязнь, тахикардия, судороги, галлюцинации, редко - острый психоз).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, нарушения функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия).

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, сонливость, нейротоксическое действие (подергивание мышц, ощущение онемения, покалывания, эпилептические припадки), нарушение нервно-мышечной передачи (остановка дыхания).

Со стороны органов чувств: ототоксичность (снижение слуха, вестибулярные и лабиринтные нарушения, необратимая глухота), токсическое действие на вестибулярный аппарат (дискоординация движений, головокружение, тошнота, рвота).

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность - нарушение функции почек (олигурия, протеинурия, микрогематурия).

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи, лихорадка, отек Квинке.

Анксиолитическое средство (транквилизатор), производное бензодиазепина. Оказывает анксиолитическое, седативное, снотворное, противосудорожное, центральное миорелаксирующее, противорвотное действие. Механизм анксиолитического, седативного и снотворного действия связывают с усилением тормозного влияния GABA в ЦНС. Противосудорожное действие, по-видимому, частично обусловлено усилением пресинаптического торможения; подавляется распространение эпилептогенной активности, возникающей в эпилептогенных очагах в коре, таламусе и лимбических структурах, но не снимается возбужденное состояние очага. Миорелаксирующее действие связано прежде всего с подавлением спинальных полисинаптических афферентных проводящих путей и, по-видимому, торможением моносинаптических афферентных проводящих путей; возможно также и прямое тормозящее влияние на двигательные нервы и функцию мышц.

Антибиотик группы аминогликозидов. Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, действует бактерицидно. Связываясь с 30S-субъединицей рибосом, препятствует образованию комплекса транспортной и матричной РНК, блокирует синтез белка, а также разрушает цитоплазматические мембраны бактерий. Высокоактивен в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp., Serratia spp., Providencia spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., некоторых грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp. (в т.ч. устойчивых к пенициллину и некоторым цефалоспоринам).

Препарат умеренно активен в отношении Streptococcus spp.

При одновременном назначении с бензилпенициллином проявляет синергизм в отношении штаммов Enterococcus faecalis.

Амикацин не теряет активности под действием ферментов, инактивирующих другие аминогликозиды, и может оставаться активным в отношении штаммов Pseudomonas aeruginosa, устойчивых к тобрамицину, гентамицину и нетилмицину.

Амикацин не активен в отношении анаэробных микроорганизмов.

При приеме внутрь лоразепам хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность - около 90 %. Связывание с белками плазмы - около 85%. C_max достигается приблизительно через 2 ч. V_d - 1.3 л/кг. Лоразепам метаболизируется в печени путем конъюгации с образованием неактивных метаболитов. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком. T_1/2 составляет около 12 ч. Выводится главным образом почками.

Всасывание

После в/м введения всасывается быстро и полностью. C_max в плазме крови при в/м введении препарата в дозе 7.5 мг/кг - 21 мкг/мл, после в/в инфузии в дозе 7.5 мг/кг в течение 30 мин - 38 мкг/мл. Время достижения C_max после в/м введения - около 1.5 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы 4-11%.

Хорошо распределяется во внеклеточной жидкости (содержимое абсцессов, плевральный выпот, асцитическая, перикардиальная, синовиальная, лимфатическая и перитонеальная жидкость); в высоких концентрациях обнаруживается в моче; в низких - в желчи, грудном молоке, водянистой влаге глаза, бронхиальном секрете, мокроте и спинномозговой жидкости. Хорошо проникает во все ткани организма, где накапливается внутриклеточно; высокие концентрации отмечаются в органах с хорошим кровоснабжением - легкие, печень, миокард, селезенка, и особенно в почках, где накапливается в корковом веществе; более низкие концентрации - в мышцах, жировой ткани и костях.

У взрослых при применении в средних терапевтических дозах (в норме) амикацин не проникает через ГЭБ, при воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных достигаются более высокие концентрации в СМЖ, чем у взрослых.

Амикацин проникает через плацентарный барьер - обнаруживается в крови плода и амниотической жидкости.

V_d у взрослых - 0.26 л/кг, у детей - 0.2-0.4 л/кг, у новорожденных в возрасте менее 1 недели и с массой тела менее 1.5 кг - до 0.68 л/кг, в возрасте менее 1 недели и массой тела более 1.5 кг - до 0.58 л/кг, у больных муковисцидозом - 0.3-0.39 л/кг.

Средняя терапевтическая концентрация при в/в или в/м введении сохраняется в течение 10-12 ч.

Метаболизм

Не метаболизируется.

Выведение

T_1/2 в терминальной (β) фазе у взрослых - 2-4 ч, у новорожденных - 5-8 ч, у детей более старшего возраста - 2.5-4 ч. Конечная величина T_1/2 - более 100 ч (высвобождение из внутриклеточных депо).

Выводится почками путем клубочковой фильтрации (65-94%) преимущественно в неизмененном виде. Почечный клиренс - 79-100 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции почек у взрослых T_1/2 варьирует в зависимости от степени нарушения - до 100 ч, у больных с муковисцидозом - 1-2 ч. У больных с ожогами и гипертермией T_1/2 может быть короче по сравнению со средними показателями вследствие повышенного клиренса.

Выводится при гемодиализе (50% за 4-6 ч), перитонеальный диализ менее эффективен (25% за 48-72 ч).

Применение лоразепама у беременных женщин допускается только в том случае, если его применение у матери имеет абсолютные показания, а применение более безопасного, альтернативного средства является невозможным.

Лоразепам выделяется с грудным молоком. В период лечения необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Состорожностью применяют препарат у новорожденных (особенно недоношенных детей).

Недоношенным новорожденным начальная доза - 10 мг/кг, затем по 7.5 мг/кг каждые 18-24 ч; новорожденным начальная доза - 10 мг/кг, затем по 7.5 мг/кг каждые 12 ч в течение 7-10 дней.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов, в связи с ростом нежелательных явлений в этой возрастной группе, главным образом нарушением ориентации и координации движений, которые могут привести к потере равновесия. При применении лоразепама у пожилых пациентов рекомендуется назначать как можно меньшую эффективную дозу.

Лоразепам следует применять строго по назначению врача во избежание осложнений. Состояния психического напряжения и беспокойства, связанные с будничными проблемами, не являются показанием к применению лоразепама.

Лоразепам необходимо применять под строгим врачебным контролем.

Не рекомендуется применять лоразепам у пациентов с психозами. С особой осторожностью применяют при подозрении на закрытоугольную глаукому, тяжелых хронических обструктивных заболеваниях легких, при коматозном состоянии, шоке, эпилепсии, нарушениях функции почек, гиперкинезах, гипопротеинемии, тяжелой депрессии, органических заболеваниях мозга, порфирии, психозах, при подозрении на апноэ во сне. При нарушениях функции печени наблюдается минимальное увеличение T_1/2 лоразепама.

Если после 7-14 дней применения лоразепама не наблюдается облегчение симптомов заболевания или возникает рецидив, то пациент должен обратиться к врачу.

Развитие побочных реакций более вероятно в начале лечения и в случаях превышения рекомендуемых доз.

При длительном применении лоразепама возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости. В случае развития лекарственной зависимости резкое прекращение применения лоразепама может привести к появлению абстинентного синдрома.

Характерными проявлениями абстинентного синдрома являются: головная боль, повышенная раздражительность, мышечная боль, психомоторное возбуждение и эмоциональное напряжение, двигательное беспокойство, спутанность сознания и дезориентация, нарушение сна. В тяжелых случаях могут появиться: потеря чувства реальности окружающего (дереализация), расстройства личности (деперсонализация), повышенная чувствительность к прикосновению (тактильная гиперестезия), повышенная чувствительность к слуховым и зрительным раздражителям (акустическая и световая гиперестезия), ощущение "ползания мурашек" и онемение конечностей, галлюцинации или приступы судорог. Особенно опасным может оказаться резкое прекращение лечения, проводимого в течение длительного времени, во время которого лоразепам применяется в дозах, превышающих средние. В этом случае, проявления абстинентного синдрома более выражены.

Имеются сведения о том, что при применении бензодиазепинов короткого действия и бензодиазепиноподобных препаратов проявления абстинентного синдрома могут наблюдаться даже в промежутках между приемом отдельных доз, особенно, если препарат применяется в больших дозах.

После окончания лечения может наступить временный рецидив симптомов в более выраженной степени, чем те, которые были причиной первоначального лечения (так называемая бессонница по типу "рикошета"). Этим симптомам часто сопутствуют изменения настроения, страх, беспокойство, повышенная двигательная активность. Вероятность развития абстинентного синдрома или появления бессонницы типа "рикошета" увеличивается при резком прекращении приема лоразепама.

Лоразепам, как бензодиазепины и препараты подобного действия, может вызвать парадоксальные реакции, такие как психомоторное возбуждение, повышенная раздражительность, агрессивность, кошмарные сновидения, галлюцинации, психозы, сомнамбулизм, деперсонализационные расстройства, выраженные нарушением сна и другие поведенческие побочные действия. Эти реакции значительно чаще наблюдаются у пожилых пациентов.

В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить лечение лоразепамом.

Лоразепам следует с большой осторожностью применять у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), в связи с ростом нежелательных явлений в этой возрастной группе, главным образом нарушением ориентации и координации движений, которые могут привести к потере равновесия.

Рекомендуется постепенное уменьшение дозы лоразепама для того, чтобы максимально снизить риск появления таких симптомов.

Лоразепам следует применять с осторожностью у пациентов с хронической дыхательной недостаточностью, так как установлено, что бензодиазепины проявляют угнетающее влияние на дыхательный центр.

Лоразепам следует применять с осторожностью у пациентов с симптомами депрессии. У этих пациентов могут появляться суицидальные мысли. В связи с возможностью умышленной передозировки этим пациентам следует назначать лоразепам в возможно меньших дозах. Также бензодиазепины и препараты подобного действия не следует использовать как единственный препарат для лечения депрессии или тревоги, связанной с депрессией. Монотерапия этими препаратами может усилить суицидальные тенденции. Бензодиазепины и препараты подобного действия необходимо с большой осторожностью применять у пациентов с алкогольной, наркотической или лекарственной зависимостью в анамнезе. Эти пациенты во время приема лоразепама должны находиться под строгим врачебным контролем, т.к. находятся в группе риска развития привыкания, психической и физической зависимости.

Лоразепам следует с осторожностью применять у пациентов с неострой формой порфирии. Применение лоразепама может привести к усилению симптомов этого заболевания.

Во время продолжительной терапии лоразепамом показаны периодические исследования крови (морфологический анализ с мазком) и анализ мочи.

Во время лечения лоразепамом и в течение 3 дней после его завершения нельзя употреблять никакие спиртные напитки.

В случае применения лоразепама для премедикации может потребоваться уменьшение дозы производных фентанила, применяемых для вводного наркоза, при этом возможно уменьшение времени до выключения сознания с помощью индукционных доз.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим лоразепам, следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед применением препарата определяют чувствительность выделенных возбудителей, используя диски, содержащие 30 мкг амикацина. При диаметре свободной от роста зоны 17 мм и более микроорганизм считается чувствительным, от 15 до 16 мм - умеренно чувствительным, менее 14 мм - устойчивым.

Концентрация амикацина в плазме не должна превышать 25 мкг/мл (терапевтической является концентрация 15-25 мкг/мл).

В период лечения необходимо не реже 1 раза в неделю контролировать функцию почек, слухового нерва и вестибулярного аппарата.

Вероятность развития нефротоксичности выше у больных с нарушением функции почек, а также при назначении препарата в высоких дозах или в течение длительного времени (у этой категории больных может потребоваться ежедневный контроль функции почек).

При неудовлетворительных аудиометрических тестах дозу препарата снижают или прекращают лечение.

Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей рекомендуется принимать повышенное количество жидкости.

При отсутствии положительной клинической динамики следует помнить о возможности развития резистентных микроорганизмов. В подобных случаях необходимо отменить лечение и начать проведение соответствующей терапии.

Содержащийся в ампулах натрия метабисульфит может обусловливать развитие у больных аллергических осложнений (вплоть до анафилактических реакций), особенно у больных с аллергическим анамнезом.

Угнетающее влияние лоразепама на ЦНС усиливают опиоидные анальгетики, препараты для общей анестезии (анестетики), психотропные препараты, антидепрессанты, антигистаминные препараты, гипотензивные препараты центрального действия.

Употребление алкоголя во время лечения лоразепамом усиливает угнетающее действие на ЦНС и может привести к развитию парадоксальных реакций, таких как психомоторное возбуждение, агрессивное поведение. Кроме того, алкоголь может усиливать седативное действие лоразепама, вплоть до комы.

Лоразепам, при одновременном применении с другими средствами, обладающими миорелаксирующим действием, продлевает и усиливает действие последних. Дисульфирам, циметидин, эритромицин, кетоконазол, являясь ингибиторами изоферментов цитохрома Р450 тормозят процессы биотрансформации производных 1,4-бензодиазепина и усиливают их угнетающее действие на ЦНС. Препараты, индуцирующие активность цитохрома Р450 (например, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) влияют на процессы биотрансформации производных 1,4-бензодиазепина и приводят к ослаблению их фармакологического действия.

Теофиллин и кофеин могут ослаблять снотворное действие бензодиазепинов, в т.ч. лоразепама, т.к. оказывают стимулирующее действие на ЦНС и способны индуцировать печеночные ферменты, ответственные за метаболизм препаратов. Этот эффект, вызванный теофиллином и кофеином, может отсутствовать у курильщиков.

Пероральные контрацептивные средства, применяемые одновременно с лоразепамом, могут усиливать его метаболизм, T_1/2 лоразепама может уменьшиться.

Одновременное применение лоразепама с производными вальпроевой кислоты приводит к увеличению плазменной концентрации и снижению клиренса лоразепама. Влияние вальпроата на лоразепам может быть вызвано ингибированием глюкуронизации лоразепама.

Ингибиторы МАО угнетают метаболизм лоразепама с усилением его действия и развитием тяжелых побочных эффектов.

Зверобой продырявленный снижает фармакологическую активность лоразепама.

Фармацевтически несовместим с пенициллинами, гепарином, цефалоспоринами, капреомицином, амфотерицином В, гидрохлоротиазидом, эритромицином, нитрофурантоином, витаминами группы В и С, калия хлоридом.

Амикацин проявляет синергизм при взаимодействии с карбенициллином, бензилпенициллином, цефалоспоринами (у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью при совместном применении с бета-лактамными антибиотиками возможно снижение эффективности аминогликозидов).

Налидиксовая кислота, полимиксин В, цисплатин и ванкомицин увеличивают риск развития ото- и нефротоксичности.

Диуретики (особенно фуросемид), цефалоспорины, пенициллины, сульфаниламиды и НПВС, конкурируя за активную секрецию в канальцах нефрона блокируют элиминацию аминогликозидов, повышают их концентрацию в сыворотке крови, усиливая нефро- и нейротоксичность.

Усиливает миорелаксирующее действие курареподобных препаратов.

Метоксифлуран, полимиксины для парентерального введения, капреомицин и другие лекарственные средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (галогенизированные углеводороды в качестве препаратов для ингаляционной анестезии, опиоидные анальгетики), переливание большого объема крови с цитратными консервантами - повышают риск остановки дыхания (особенно при внутрибрюшинном введении амикацина).

Парентеральное введение индометацина повышает риск развития токсического действия аминогликозидов (увеличение T_1/2 и снижение клиренса).

Амикацин уменьшает эффективность лекарственных средств для лечения миастении.

Симптомы: токсические реакции (потеря слуха, атаксия, головокружение, расстройства мочеиспускания, жажда, снижение аппетита, тошнота, рвота, звон или ощущение закладывания в ушах, нарушение дыхания).

Лечение: для снятия блокады нервно-мышечной передачи и ее последствий - гемодиализ или перитонеальный диализ; антихолинэстеразные средства, соли кальция, искусственная вентиляция легких, другая симптоматическая и поддерживающая терапия.