Лоринден С и Софбувир

Заболевания кожи, осложненные присоединением бактериальной и/или грибковой инфекции, вызванной чувствительными к клиохинолу микроорганизмами: дерматит (в т.ч. аллергический, контактный, профессиональный, себорейный, солнечный, атопический); почесуха, экзема, многоформная экссудативная эритема, псориаз, красный плоский лишай, эритродермия, дискоидная красная волчанка, крапивница, вторичные инфекции при укусах насекомых, импетиго, инфицированная опрелость, дерматомикоз, актиномикоз, бластомикоз, споротрихоз.

Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов (в комбинации с другими лекарственными препаратами).

Наружно 2-3 раза/сут.

При необходимости применения с повязкой следует использовать повязку, пропускающую воздух. При чрезмерной лихенизации и гиперкератозе средство применяют только под окклюзионной повязкой 1 раз в 24-48 ч.

У детей и подростков старше 10 лет применение средства возможно только в исключительных случаях, на ограниченных участках кожи; избегать нанесения на кожу лица.

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут.

Софосбувир применяют в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. Монотерапия софосбувиром не рекомендуется.

Повышенная чувствительность к компонентам средства; вирусные заболевания кожи (герпес, ветряная оспа); туберкулез кожи, кожные проявления сифилиса; новообразования кожи и предраковые состояния кожи (рак кожи, невус, атерома, эпителиома, меланома, гемангиома, ксантома, саркома); вульгарные и розовые угри; периоральный дерматит, трофические язвы голеней, связанные с варикозным расширением вен, состояние после вакцинации, инфекции кожи (для применения с окклюзионной повязкой); детский возраст до 10 лет.

Повышенная чувствительность к софосбувиру; сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов); почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа; декомпенсированный цирроз печени; одновременное применение мощных индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин); беременность; возраст до 18 лет.

Местные реакции: возможно - жжение, кожный зуд, стероидные угри, стрии, сухость кожи, фолликулит; при длительном применении - атрофия кожи, местный гирсутизм, телеангиоэктазия, пурпура, нарушения пигментации.

Системные реакции: при длительном применении и/или нанесении на обширные участки кожи возможны побочные эффекты, характерные для ГКС.

Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином

Со стороны системы кроветворения: очень часто - снижение концентрации гемоглобина; часто - анемия.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - нарушение внимания.

Со стороны дыхательной системы: часто - назоварингит, одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, повышение концентрации билирубина в крови; часто - дискомфорт в животе, запор, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - алопеция, сухость кожи, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.

Прочие: очень часто - раздражительность, утомляемость; часто - лихорадка, астения.

Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - депрессия, тревожность, возбуждение.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания.

Со стороны органа зрения: часто - неясное зрение.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель; часто - одышка при физической нагрузке.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, повышение концентрации билирубина в крови; часто - запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь, зуд; часто - алопеция, сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия; часто - мышечные спазмы.

Прочие: очень часто - озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка; часто - снижение массы тела, боль в спине, боль в груди, астения.

Комбинированное средство, действие которого обусловлено свойствами компонентов, входящих в его состав. В результате суммарного действия флуметазона и клиохинола (йодхлороксихинолина) подавляет развитие воспалительно-аллергических реакций со стороны кожи, осложненных бактериальной и грибковой инфекцией.

Флуметазон - синтетический двуфторированный ГКС для наружного применения. Оказывает противовоспалительное, антиаллергическое, противозудное, противоотечное и сосудосуживающее действие. При воздействии на кожу предупреждает краевое скопление нейтрофилов, что приводит к уменьшению воспалительного экссудата и продукции лимфокинов, торможению миграции макрофагов, уменьшению процессов инфильтрации и грануляции. Уменьшает продукцию простагландинов и лейкотриенов путем торможения активности фосфолипазы А₂ и снижения высвобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточной мембраны. Вызывает редукцию основного вещества соединительной ткани, ослабляет пролиферативные и экссудативные реакции в коже. Обладает местным сосудосуживающим действием, также уменьшающим экссудативные реакции. Является ингибитором клеточных кининов, обладающих протеолитической активностью.

Клиохинол (йодхлороксихинолин) является производным 8-оксихинолинов. Активен в отношении дерматофитов, дрожжевых грибов (Microsporum spp., Trichophyton spp., Candida albicans) и грамположительных бактерий (Staphylococcus spp., Enterococcus spp.). Усиливает антиэкссудативное действие флуметазона.

Противовирусное средство, пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С. Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК вируса гепатита С и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавляет активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а вируса гепатита С в концентрациях, вызывающих 50% ингибицию (IC₅₀), в диапазоне от 0.7 до 2.6 мкмоль.

Всасывание и распределение

При наружном применении активные компоненты легко проникают через роговой слой.

Флуметазон практически не абсорбируется в кровоток и не оказывает системного действия.

Клиохинол при наружном применении может незначительно абсорбироваться через кожу и связываться с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Флуметазон практически не метаболизируется в коже. После всасывания, препарат главным образом, метаболизируется в печени. Выводится в виде метаболитов и в небольших количествах в неизмененном виде с мочой и с желчью.

Клиохинол частично биотрансформируется в печени и выводится с мочой.

После приема внутрь софосбувир быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 0.5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. С_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 вируса гепатита С, значения AUC_0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии равны 1010 нг×ч/мл и 7200 нг×ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC_0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с хроническим гепатитом С на 57% выше и на 39% ниже соответственно.

Прием софосбувира в однократной дозе с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивается примерно в 1.8 раз, при этом наблюдается незначительное влияние на C_max. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влияет на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007). Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональна дозе.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), степень связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови. После однократного приема [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг здоровыми добровольцами соотношение радиоактивности ¹⁴С в крови/плазме составляло приблизительно 0.7.

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro.

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляла примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение радиоактивной дозы составляло более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3.5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний Т_1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0.4 ч и 27 ч соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин), не инфицированными вирусом гепатита С, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC_0-inf софосбувира была выше соответственно на 61%, 107% и 171%, a AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC_0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC_0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, AUC_0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9% соответственно.

Противопоказано применение в I триместре беременности.

Контролируемых исследований возможного тератогенного действия при местном применении флуметазона и йодхлороксихинолина при беременности не проводилось, поэтому средство можно назначать только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, в какой степени флуметазон и клиохинол при наружном применении выделяются с грудным молоком. Следует соблюдать особую осторожность при назначении средства в период грудного вскармливания. Применение возможно только в исключительных случаях, кратковременно и на ограниченных участках кожи (нельзя наносить на кожу молочных желез).

Противопоказано применение софосбувира во время беременности.

Не следует применять софосбувир в период грудного вскармливания.

В случаях, когда софосбувир применяют в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 10 лет.

У детей и подростков старше 10 лет применение средства возможно только в исключительных случаях, на ограниченных участках кожи; избегать нанесения на кожу лица.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Не следует наносить средство на кожу лица, следует избегать его попадания в глаза.

Не рекомендуется использовать средство продолжительно или применять его длительно на обширных участках кожи. При продолжительном применении средства на большой площади поверхности кожи повышается риск развития системных побочных эффектов ГКС.

При появлении вторичной инфекции на месте применения средства следует использовать лекарственные препараты с более выраженным антибактериальным или противогрибковым действием.

С осторожностью следует применять данное средство при атрофических изменениях кожи, особенно у лиц пожилого возраста.

При длительном применении возможно развитие резистентности микрофлоры к клиохинолу.

При грибковых заболеваниях с вторичными аллергическими реакциями средство применяют в исключительных случаях, под врачебным контролем.

Т.к. софосбувир назначают в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С, при прекращении приема других лекарственных препаратов софосбувир также отменяют.

С осторожностью следует назначать софосбувир пациентам с генотипом 1, 4, 5 и 6 вирусного гепатита С, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имеет место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС аллели генотипа IL28B); пациентам, одновременно принимающим другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир).

Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими ЧСС. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии. В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией софосбувира и даклатасвира.

Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации превышает риск согласно имеющимся данным.

При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин следует смотреть инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.

Во время терапии средством не следует проводить вакцинацию и иммунизацию в связи с его иммунодепрессивным эффектом.

Данное средство не следует назначать в комбинации с другими лекарственными препаратами для наружного применения.

При абсорбции в системный кровоток флуметазон снижает эффективность инсулина, пероральных гипогликемических средств, антигипертензивных препаратов, антикоагулянтов, снижает концентрацию салицилатов и празиквантела в сыворотке крови.

При совместном применении повышается риск развития побочных эффектов андрогенов, эстрогенов, пероральных контрацептивов, анаболических стероидов (гирсутизм, угревая сыпь); антипсихотических средств, букарбана, азатиоприна (катаракта); холиноблокаторов, антигистаминных препаратов, трициклических антидепрессантов, нитратов (глаукома); диуретиков (гипокалиемия), сердечных гликозидов (дигиталисная интоксикация).