Лорния и Пиоглит

Ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, суставной синдром при обострении подагры, бурсит, тендовагинит.

Умеренный и выраженный болевой синдром (в т.ч. артралгия, миалгия, невралгия, люмбаго, ишиалгия, мигрень, зубная и головная боль, альгодисменорея, боль при травмах, ожогах. Лихорадочный синдром (при простудных и инфекционных заболеваниях).

Сахарный диабет типа 2:

• в качестве монотерапии;
• в комбинации с производными сульфонилмочевины, метформином или инсулином в тех случаях, когда диета, физические упражнения и назначение монотерапии одним из указанных выше гипогликемических средств не позволяют достигнуть адекватного гликемического контроля.

При приеме внутрь - по 4 мг 2-3 раза/сут или по 8 мг 2 раза/сут.

В/в или в/м начальная доза - 8-16 мг. При недостаточном анальгезирующем эффекте в дозе 8 мг можно ввести повторно еще 8 мг.

Максимальные суточные дозы: при приеме внутрь - 16 мг; при сопутствующих заболеваниях ЖКТ, нарушениях функции почек или печени, пациентам пожилого возраста (старше 65 лет), при массе тела менее 50 кг, а также после перенесенного обширного оперативного вмешательства - 12 мг в 3 приема.

Препарат назначают внутрь, 1 раз/сут (независимо от приема пищи).

При монотерапии доза составляет 15-30 мг; максимальная суточная доза - 45 мг.

При комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины или с метформином лечение пиоглитазоном начинают с приема 15 мг или 30 мг (при возникновении гипогликемии снижают дозу препаратов сульфонилмочевины или метформина).

При лечении в комбинации с инсулином начальная доза - 15-30 мг/сут. Дозу инсулина оставляют прежней или снижают на 10-25% (в случае, если пациент сообщает о гипогликемии, или концентрация глюкозы в плазме снижается до уровня менее 100 мг/дл).

• сахарный диабет типа 1;
• диабетический кетоацидоз;
• сердечная недостаточность III-IV функционального класса (по классификации NYHA);
• тяжелая печеночная недостаточность (повышение активности ферментов печени в 2.5 раза выше ВГН);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет (клинические исследования безопасности и эффективности применения пиоглитазона у детей не проводились);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при отечном синдроме, анемии, сердечной недостаточности I-II функционального класса, нарушениях функции печени.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, изжога, диарея; редко - метеоризм, сухость во рту, гастрит, эзофагит, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и кишечника, кровотечения из ЖКТ (в т.ч. ректальные), нарушение функции печени.

Со стороны ЦНС: редко - головокружение, головная боль, сонливость, состояние возбуждения, нарушения сна, депрессия, тремор, асептический менингит.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны свертывающей системы крови: при длительном применении в высоких дозах - кровотечения (желудочно-кишечное, десневое, маточное, носовое, ректальное, геморроидальное), анемия.

Со стороны обмена веществ: редко - усиление потоотделения, озноб, изменение массы тела.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - артериальная гипертензия, тахикардия, развитие или усугубление сердечной недостаточности.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - дизурия, снижение клубочковой фильтрации, интерстициальный нефрит, гломерулонефрит, папиллярный некроз, нефротический синдром, периферические отеки, острая почечная недостаточность.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм.

Прочие: отечный синдром, шум в ушах, изменение массы тела.

Со стороны ЦНС и органов чувств: головокружение, головная боль, гипестезия, бессонница.

Со стороны органа зрения: ухудшение зрения, которое отмечается преимущественно в начале терапии и связано с изменением уровня глюкозы в плазме крови, как и при приеме других гипогликемических средств.

Со стороны дыхательной системы: фарингит, синусит.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, гипогликемия, повышение активности КФК; при длительном применении более 1 года в 6-9% случаях наблюдаются отеки, слабо или умеренно выраженные и обычно не требующие отмены терапии.

Со стороны системы кроветворения: клинически незначимое снижение гематокрита и гемоглобина, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: метеоризм, повышение активности АЛТ.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Прочие: редко - сердечная недостаточность.

НПВС, относится к классу оксикамов. Оказывает выраженное противовоспалительное и анальгезирующее действие, а также обладает жаропонижающим и антиагрегантным действием.

Механизм действия связан с подавлением факторов воспаления; угнетением синтеза простагландинов, обусловленным ингибированием ЦОГ₁ и ЦОГ₂, что приводит к нарушению метаболизма арахидоновой кислоты и угнетению синтеза простагландинов как в очаге воспаления, так и в здоровых тканях. Подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспаления.

Гипогликемический препарат для приема внутрь, производное тиазолидиндионового ряда. Селективно стимулирует γ-рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (PPARγ). PPARγ-рецепторы обнаруживаются в тканях, играющих важную роль в механизме действия инсулина (жировой, скелетной мышечной ткани и в печени). Активация ядерных PPARγ-рецепторов модулирует транскрипцию ряда генов, чувствительных к инсулину, участвующих в контроле концентрации глюкозы в крови и в метаболизме липидов. Снижая инсулинорезистентность, увеличивает расход инсулинозависимой глюкозы и снижает выброс глюкозы из печени. Снижает уровень ТГ, увеличивает концентрацию ЛПВП и холестерина.

В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина.

Лорноксикам быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ после приема внутрь и из места введения при в/м инъекции. C_max в плазме достигается примерно через 1-2 ч после приема внутрь и через 15 мин после в/м введения.

Абсолютная биодоступность составляет 90-100%.

Связывание с белками плазмы составляет 99% и не зависит от концентрации активного вещества.

Лорноксикам полностью метаболизируется. В плазме крови присутствует в основном в неизмененном виде и, в меньшей степени, в форме гидроксилированного метаболита, который не обладает фармакологической активностью.

T_1/2 в среднем составляет 4 ч и не зависит от концентрации лорноксикама. Примерно 1/3 его метаболитов выводится из организма почками и 2/3 - через печень.

У лиц пожилого возраста, а также у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не обнаружено значимых изменений фармакокинетических параметров лорноксикама.

Всасывание

После приема внутрь абсорбция высокая. Пиоглитазон обнаруживается в плазме крови через 30 мин. C_max в плазме крови достигается через 2 ч, после приема пищи - через 3-4 ч.

Распределение и метаболизм

V_d составляет 0.22-1.04 л/кг. Связывание с белками плазмы - 99%.

Концентрация в плазме общего пиоглитазона (пиоглитазон с активными метаболитами) достигается через 24 ч при ежедневном однократном применении. C_ss в плазме и пиоглитазона и общего пиоглитазона достигается через 7 дней.

Интенсивно метаболизируется путем гидроксилирования и окисления. Метаболиты также частично превращаются в глюкуронидные или сульфатные конъюгаты. Метаболиты М-II и M-IV (производные пиоглитазона гидроксида) и M-III (кетопроизводные пиоглитазона) проявляют фармакологическую активность. Основные изоферменты цитохрома Р450. участвующие в печеночном метаболизме - CYP2C8 и CYP3A4. Метаболизм осуществляется и с участием множества других изоферментов, включая в основном внепеченочный изофермент CYP1A1.

Выведение

Выводится преимущественно с желчью в неизмененном виде или в виде метаболитов и удаляется с калом: почками - 15-30% в виде метаболитов и их конъюгатов.

T_1/2 пиоглитазона и общего пиоглитазона составляет 3-7 ч и 16-24 ч соответственно.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан к применению у детей до 18 лет (клинические исследования безопасности и эффективности применения пиоглитазона у детей не проводились).

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Пациентам пожилого возраста при применении лорноксикама показан контроль АД.

С осторожностью применять при эрозивно-язвенных поражениях и кровотечениях из ЖКТ (в анамнезе), умеренно выраженной почечной недостаточности, состояниях после хирургических вмешательств, у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), у пациентов с массой тела менее 50 кг.

Лорноксикам следует применять только после тщательной оценки ожидаемой пользы терапии и возможного риска в следующих случаях: небольшая степень нарушения функции почек (уровень сывороточного креатинина 150-300 мкмоль/л); сердечная недостаточность и другие состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК и почечного кровотока; нарушения функции печени; артериальная гипертензия и состояния, сопровождающиеся задержкой жидкости, отеками; пациенты, перенесшие обширное оперативное вмешательство.

У пациентов с нарушениями функции почек в период лечения необходим регулярный контроль функции почек.

Пациентам пожилого возраста, а также больным с артериальной гипертензией при применении лорноксикама показан контроль АД.

При пептической язве желудка и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки терапию следует проводить на фоне одновременного приема блокаторов гистаминовых H₂-рецепторов или омепразола.

При длительном применении необходимо периодически контролировать картину периферической крови, а также показатели функции печени и почек.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку лорноксикам уменьшает скорость психомоторных реакций, в период применения следует соблюдать особую осторожность при управлении автомобилем и других потенциально опасных видах деятельности.

Пациенты, получающие пиоглитазон в комбинации с инсулином или пероральными гипогликемическими средствами, имеют риск развития гипогликемических состояний.

В этом случае может быть необходимо снижение дозы совместно применяемых гипогликемических препаратов.

У пациенток с инсулинорезистентностью и ановуляторным циклом в пременопаузном периоде лечение тиазолидиндионами, включая пиоглитазон, может вызвать возникновение овуляции. Следствием улучшения чувствительности этих больных к инсулину является риск возникновения беременности, если не используются адекватные средства контрацепции. При наступлении или планировании беременности следует прекратить терапию пиоглитазоном.

Применение пиоглитазона может вызвать снижение показателей гемоглобина и гематокрита. Эти изменения могут быть связаны с увеличением объема плазмы и не связаны с другими значительными гематологическими клиническими эффектами.

В доклинических исследованиях тиазолидиндионы, включая пиоглитазон, вызывали увеличение объема плазмы и развитие гипертрофии сердечной мышцы (вследствие преднагрузки). В клинических исследованиях, из которых были исключены пациенты с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса (по классификации NYHA), не было выявлено увеличения частоты серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, потенциально связанных с увеличением объема плазмы (например, хроническая сердечная недостаточность).

Рекомендуется во время терапии пиоглитазоном проводить регулярный контроль активности печеночных ферментов в крови. Содержание АЛТ необходимо определять у всех пациентов до начала терапии пиоглитазоном, каждые 2 месяца в течение первого года лечения и периодически в течение последующих лет приема препарата. Также следует проводить определение функции печени у пациентов при возникновении симптомов, подозрительных на симптомы печеночной недостаточности (тошнота, рвота, боль в животе, слабость, анорексия, темная моча). Решение о возможности дальнейшего применения пиоглитазона должно основываться на показателях лабораторных тестов. При развитии желтухи следует прекратить применение препарата.

Терапию пиоглитазоном не следует начинать у пациентов с активными заболеваниями печени, или при повышении показателей АЛТ более чем в 2.5 раза выше нормы. У пациентов с исходным незначительным повышением АЛТ (в 1-2.5 раз больше нормы) или в любое время при проведении терапии пиоглитазоном следует провести обследование с целью выявления причин повышения активности печеночных ферментов. Начало или продолжение терапии пиоглитазоном у пациентов с незначительным повышением активности печеночных ферментов может проводиться с осторожностью, при этом необходимо более часто проверять активность печеночных трансаминаз. Если произошло повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ > 2.5 раз выше нормы), следует проводить определение активности печеночных ферментов более часто до тех пор, пока показатели не снизятся до нормальных и исходных до терапии. Если уровень АЛТ более чем в 3 раза выше нормальных показателей, следует выполнить определение лабораторных тестов как можно скорее. Если показатели АЛТ остаются более чем в 3 раза выше нормальных или если у пациента возникла желтуха, следует прекратить применение пиоглитазона.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии пиоглитазона на способность к управлению автотранспортом и другими механизмами.

При одновременном применении с антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов возможно увеличение времени кровотечения и повышение риска развития кровотечений.

При одновременном применении уменьшается гипотензивное действие бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ.

При одновременном применении усиливается гипогликемическое действие производных сульфонилмочевины.

При одновременном применении уменьшается мочегонное и гипотензивное действие диуретиков.

При одновременном применении с НПВС повышается риск развития побочных эффектов; с дигоксином - снижается почечный клиренс дигоксина; с метотрексатом - повышается концентрация метотрексата в плазме крови; с циметидином - повышается концентрация лорноксикама в плазме крови; с солями лития - возможно увеличение C_max лития в плазме крови, что приводит к усилению проявлений побочных эффектов препаратов лития.

Фармакокинетических исследований по совместному применению пиоглитазона и пероральных контрацептивов не проводилось.

Применение других тиазолидиндионов совместно с пероральнымим контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или норэтиндрон, сопровождалось снижением на 30% концентрации обоих гормонов в плазме, что может приводить к значительному снижению контрацептивного эффекта.

Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении пиоглитазона и пероральных контрацептивов.

Не отмечается изменений фармакокинетики при одновременном приеме с глипизидом, дигоксином, варфарином, метформином.

В исследованиях in vitro обнаружено, что кетоконазол значительно подавляет метаболизм пиоглитазона. Следует проводить более тщательный контроль уровня глюкозы крови у пациентов, получающих одновременно пиоглитазон и кетоконазол.

В случае передозировки следует проводить соответствующие мероприятия, основываясь на клинической картине и показателях лабораторных тестов.