Лортенза и Оксалиплатин

• артериальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия амлодипином и лозартаном.

• адъювантная терапия колоректального рака III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом;
• диссеминированный колоректальный рак (в качестве монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);
• рак яичников (в качестве второй линии терапии).

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут, независимо от времени приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

Дозу подбирают после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата. Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе фиксированного комбинированного препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

Пациенты, одновременно принимающие лозартан и амлодипин, могут быть переведены на комбинированный препарат, содержащий лозартан и амлодипин в тех же дозах.

Рекомендуемая доза препарата - 1 таб./сут.

Препарат в дозе 5 мг+50 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении амлодипина в дозе 5 мг или лозартана в дозе 50 мг в монотерапии.

Препарат в дозе 5 мг+100 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении лозартана в дозе 100 мг или комбинированного препарата в дозе 5 мг+50 мг.

Препарат в дозе 10 мг+50 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении амлодипина в дозе 10 мг или комбинированного препарата в дозе 5 мг+50 мг.

Препарат в дозе 10 мг+100 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении комбинированного препарата в дозе 5 мг+100 мг или 10 мг+50 мг.

Максимальная суточная доза составляет 10 мг+100 мг.

У пациентов с почечной недостаточностью при КК от 50 до 20 мл/мин коррекция дозы не требуется. Препарат противопоказан пациентам с КК <20 мл/мин и пациентам, находящимся на гемодиализе.

Применение данной комбинации возможно у пациентов с нарушением функции печени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), которым по решению врача рекомендовано применение лозартана в дозе 50 мг.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется, однако увеличивать дозу следует осторожно.

Препарат не следует назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, т.к. отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов.

У пациентов со сниженным ОЦК (например, вследствие лечения высокими дозами диуретиков) начальную дозу лозартана следует снизить до 25 мг 1 раз/сут. В связи с отсутствием у данной комбинации дозировки, содержащей 25 мг лозартана, данную дозу следует назначать в монотерапии лозартаном. Перед применением препарата необходимо восстановление ОЦК и содержания натрия в плазме крови.

Внутривенно в виде 2-6 ч инфузий. Гипергидратации при применении оксалиплатина не требуется.

Применяется только у взрослых.

Препарат должен применяться сразу же после приготовления раствора. При комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Адъювантная терапия колоректального рака: по 85 мг/м 1 раз в 2 недели в течение 12 циклов (6 мес).

Диссеминированный колоректальный рак: по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом.

Повторное введение оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов более 1500/мкл и тромбоцитов более 50000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина.

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <50000/мкл) назначение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов <50000/мкл) доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена с 85 мг/м² до 65 мг/м² при терапии диссеминированного колоректального рака и до 75 мг/м² при адъювантной терапии в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила в случае их комбинированного применения.

Больным, у которых в ходе инфузий или в течение нескольких часов после 2-х часовой инфузий развивается острая гортанно-глоточная парестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 ч.

Рекомендации по корректировке дозы оксалиплатина при развитиии нейротоксичности:

• при симптомах нейротоксичности, вызывающих боль, продолжительностью более, чем 7 дней, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 мг/м² до 65 мг/м² при терапии диссеминированного колоректального рака и до 75 мг/м² при адъювантной терапии.
• при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 мг/м" до 65

мг/м при терапии метастазирующего колоректального рака и до 75 мг/м при адъювантной терапии;

• при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменен;
• при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения. При развитии стоматита и/или мукозитов 2-ой и более степени токсичности, лечение оксалиплатином должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1 степени.

Больные с почечной недостаточностью. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек нет. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умереной степенью нарушения функции почек, перед применением препарата следует взвесить отношение польза/риск для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.

Больные с недостаточностью функции печени. Изменение дозировки у больных со слабой или умеренной формой недостаточности функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Пожилые пациенты. Профиль безопасности оксалиплатина как средства монотерапии или при комбинации с 5-фторурацилом у больных старшее 65 лет аналогичен тому, что наблюдается у пациентов до 65 лет.

Инструкции по приготовлению раствора препарата.

При приготовлении растворов и введении оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Препарат перед применением растворяют в воде для инъекций или в 5 % растворе декстрозы, получая раствор с концентрацией 5 мг/мл оксалиплатина (во флакон 50 мг вводят 10 мл растворителя, во флакон 100 мг 20 мл, во флакон 150 мг - 30 мл растворителя). Восстановленный таким образом препарат тут же разбавляют 250 - 500 мл 5 % раствора декстрозы. Концентрация полученного раствора оксалиплатина должна составлять от 0,2 до 0,7 мг/мл; при этом 0,7 мг/мл - наиболее высокая концентрация, применяемая в клинической практике при дозе 85 мг/м².

Для приготовления раствора препарата должны применяться только рекомендованные растворители.

Нельзя применять препарат неразбавленным.

Не использовать для растворения препарата или разведения раствора препарата (для приготовления инфузионного раствора) солевые растворы (раствор натрия хлорида). Не смешивать в одной емкости, не назначать одновременно в одной инфузионной системе с другими препаратами (в особенности с 5-фторурацилом, основными растворами, трометамолом и препаратами фолиниевой кислоты, содержащими трометамол в своем составе).

Оксалиплатин может назначаться совместно с инфузиями фолиниевой кислоты. В этом случае препараты не следует смешивать в одной емкости для инфузий. Фолиниевую кислоту для проведения инфузий следует разводить с использованием 5 % раствора глюкозы, но ни в коем случае не следует использовать растворы, содержащие натрия хлорид, или щелочные растворы.

Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенных частиц. В противном случае раствор препарата применять нельзя. Раствор препарата применяют сразу же после приготовления.

Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата должен быть уничтожен.

Препарат следует вводить в центральную венозную линию или в периферическую вену в течение 2-6 часов.

В случае экстравазации введение препарата должно быть немедленно прекращено.

Материалы, использованные для приготовления раствора и его введения, должны быть уничтожены в соответствии с правилами использования цитотоксических препаратов.

• печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелые нарушения функции почек (КК <20 мл/мин), применение у пациентов, находящихся на гемодиализе;
• гемодинамически выраженный стеноз устья аорты;
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• шок (включая кардиогенный шок);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД <90 мм рт. ст.);
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (КК <60 мл/мин);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к активным действующим веществам и/или вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью: двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); ИБС; нестабильная стенокардия; сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями; СССУ (выраженная брадикардия, тахикардия); хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии (II-IV ФК по классификации NYHA); аортальный и/или митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после инфаркта); артериальная гипотензия; цереброваскулярные заболевания; первичный гиперальдостеронизм; ангионевротический отек в анамнезе; гиперкалиемия; печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); применение у пациентов с низким ОЦК (например, при применении диуретиков в высоких дозах, выраженной диарее, рвоте и других состояниях, приводящих к гиповолемии); у пациентов, находящихся на диете с ограничением поваренной соли; у пациентов пожилого возраста.

• миелосупрессия до начала первого курса терапии при уровне нейтрофилов менее 2×10⁹/л и/или тромбоцитов менее 100×10⁹/л;
• периферическая сенсорная невропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии;
• выраженное нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к оксалиплатину, другим производным платины или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции почек, тяжелых нарушениях функции печени.

Определение частоты побочных реакций в соответствии с ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - запор, дискомфорт в области живота, диспепсия, рвота, эзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожный зуд.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже лица, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - системное головокружение.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышенная частота мочеиспускания.

Общие расстройства: нечасто - астения, дискомфорт или боль в груди, чувство переполнения в животе, периферические отеки.

Побочные эффекты, отмечавшиеся при приеме компонентов препарата (амлодипина и лозартана), также могут являться потенциальными побочными эффектами при применении комбинированного препарата.

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль (особенно в начале лечения), головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто - гиперестезии, парестезии, периферическая невропатия, тремор, повышенная возбудимость; очень редко - мигрень, атаксия, амнезия.

Со стороны психики: нечасто - бессонница, необычные сновидения, лабильность настроения (включая тревожность), депрессия; редко - спутанность сознания; очень редко - апатия, ажитация.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже лица; нечасто - чрезмерное снижение АД; очень редко - обморок, одышка, васкулит, ортостатическая гипотензия, развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе; нечасто - рвота, запор или диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость во рту, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - панкреатит, гастрит, желтуха (обусловленные холестазом), гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия, импотенция.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги, миалгия, артралгия, артроз; редко - миастения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона; очень редко - кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная, макуло-папулезная сыпь), алопеция, ксеродермия, повышенное потоотделение, холодный пот, нарушение пигментации кожи, многоформная эритема, реакции фоточувствительности.

Аллергические реакции: очень редко - крапивница, отек Квинке.

Прочие: нечасто - общее недомогание, снижение массы тела, увеличение массы тела, боль в спине; очень редко - астения, паросмия, боль в грудной клетке, отеки нижних конечностей.

Лозартан

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия; редко - тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: нечасто - подагра.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - нарушение мозгового кровообращения, сонливость, расстройство памяти, периферическая невропатия, парестезии, гиперестезии, тремор, атаксия, системное головокружение, ухудшение памяти, мигрень, нервозность.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - нарушения сна, беспокойство, тревожное расстройство, спутанность сознания, депрессия, необычные сновидения, паническое расстройство.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, чувство жжения/укола в глазу, конъюнктивит, снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - инфаркт миокарда, стенокардия, нарушения ритма сердца (мерцательная аритмия, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия, синкопе, артериальная гипотензия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, бронхит, сухой кашель, дискомфорт в области глотки, носовое кровотечение, ринит, ларингит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, диспепсия, боль в животе; нечасто - анорексия, нарушение вкуса, запор, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, гепатит, нарушение функции печени, панкреатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение частоты мочеиспускания, никтурия, инфекция мочевыводящих путей; очень редко - почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение либидо, импотенция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - судороги, скелетно-мышечная боль, припухлость суставов, ригидность суставов; нечасто - артралгия, артрит, фибромиалгия; редко - рабдомиолиз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - алопеция, сухость кожи, кожная сыпь, покраснение кожи, пурпура Шенлейн-Геноха, фотосенсибилизация, зуд, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница, ангионевротический отек.

Общие расстройства: часто - астения, повышенная утомляемость, слабость, боль в груди; отек лица, лихорадка, астения, повышенная слабость; частота неизвестна - гриппоподобные симптомы.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: очень часто (>1/10); часто (>1/100, ≤1/10); нечасто (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10 000, ≤1/1000); очень редко (≤1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко - гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит/мукозит, боли в области живота, запор, потеря аппетита; часто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, кишечное кровотечение, икота, метаболический ацидоз, панкреатит; нечасто - паралитический илеус, кишечная непроходимость; редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко синусоидальная обструкция портального кровотока, пелиоз печени, нодулярная регенеративная гиперплазия печеночной ткани, перисинусоидальный фиброз; клинически осложнения проявляются портальной гипертензией и/или повышением активности печеночных трансаминаз.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная невропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения; часто - головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; нечасто - повышенная нервозность; редко - дизартрия, судороги. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Часто симптомы сенсорной невропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения в виде затруднения выполнения точных движений являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений при суммарной дозе около 850 мг/м² (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м² (12 циклов). После прекращения лечения в большинстве случаев степень тяжести неврологических симптомов уменьшается или они полностью купируются. У 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локальные парестезии умеренной интенсивности (2.3%), или парестезии, влияющие на функциональную активность (0.5%). На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались воздействием холода. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1-2%) - острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм мышц челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхолитических средств. Увеличение продолжительности инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяет уменьшить частоту этого синдрома.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей, боль в области грудной клетки; редко - интерстициальная пневмония, фиброз легких.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, дизурия, гемолитико-уремический синдром, острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Дерматологические реакции: очень часто - алопеция, кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Со стороны органов зрения и слуха: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; редко - транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, неврит зрительного нерва, снижение слуха, неврит слухового нерва.

Аллергические реакции: редко (при применении в виде монотерапии) или часто (в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение АД, анафилактический шок. Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.

Местные реакции: при экстравазации препарата - покраснение, боль и воспалительные реакции в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, активности печеночных ферментов, содержания билирубина, ЛДГ; часто - повышение уровня креатинина.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная усталость, повышение массы тела, нарушения вкуса, носовое кровотечение.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий активные компоненты с дополняющим друг друга гипотензивным действием: амлодипин (блокаторов кальциевых каналов) и лозартан (антагонист рецепторов ангиотензина II). Активные компоненты препарата обладают разным механизмом гипотензивного действия: амлодипин - за счет вазодилатации снижает ОПСС, лозартан - за счет воздействия на РААС ингибирует эффекты ангиотензина II, что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.

Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Механизм антиангинального действия амлодипина до конца не изучен, предположительно он связан со следующими эффектами: вызывает расширение периферических артериол, снижая ОПСС - постнагрузку, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде; вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в интактных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард, в т.ч. у пациентов со стенокардией Принцметала. Амлодипин уменьшает выраженность гипертрофии левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием.

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД (в положении лежа и стоя) в течение 24 ч. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно. У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз/сут повышает толерантность к физической нагрузке, время до развития приступа стенокардии и до ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина (короткодействующие формы). Амлодипин не оказывает нежелательного влияния на липидный обмен и не вызывает изменения липидного профиля плазмы крови. Амлодипин можно применять у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

При однократном приеме внутрь эффект амлодипина начинается через 2-4 ч и сохраняется в течение 24 ч. Максимальный гипотензивный эффект достигается не ранее 4 недель от начала приема препарата. Гемодинамические эффекты препарата сохраняются неизменными при долгосрочном применении.

Лозартан - антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT₁) для приема внутрь. Ангиотензин II, мощный вазоконстриктор, является главным гормоном РААС и важным определяющим фактором патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецепторами AT₁, имеющимися во многих тканях организма (гладкая мускулатура сосудов, надпочечники, почки и сердце) и опосредует такие важные эффекты как вазоконстрикция и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Лозартан селективно блокирует AT₁-рецепторы. Как in vitro, так и in vivo лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит Е-3174 блокируют все физиологически связанные действия ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза в организме.

Лозартан не обладает агонистическим действием и не блокирует рецепторы других гормонов или ионных каналов, участвующих в регуляции сердечно-сосудистой деятельности. Помимо этого, лозартан не ингибирует АПФ, расщепляющий брадикинин. Соответственно, при приеме лозартана не наблюдается потенцирования опосредованных брадикинином нежелательных эффектов.

При приеме лозартана устранение отрицательной обратной связи ангиотензина II и секреции ренина приводит к повышению активности ренина плазмы, что, в свою очередь, повышает концентрацию ангиотензина в плазме крови. Несмотря на данные изменения, гипотензивное действие и снижение концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, указывая на эффективную блокаду AT₁-рецепторов. Через 3 дня после прекращения приема лозартана, активность ренина плазмы и концентрация ангиотензина в плазме крови снижаются до исходных значений.

Противоопухолевый препарат. Относится к новому классу соединений на основе платины, в которых атом платины образует комплексную связь с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой.

Оксалиплатин обладает противоопухолевой активностью при различных видах опухолей, включая колоректальный рак. Эффективен также при лечении опухолей, устойчивых к цисплатину. Действие проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. Механизм противоопухолевого эффекта оксалиплатина основан на цитотоксическом действии и до конца не изучен. Предположительно, оксалиплатин образует меж- и внутритяжевые связи с ДНК, ингибируя тем самым фазы ее репликации и транскрипции.

При применении с 5-фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия.

Препарат может оказывать эмбриотоксическое, тератогенное, кардиотоксическое и нейротоксическое действие. Возможны проявления нефротоксичности при применении препарата в высоких дозах.

Амлодипин

После приема внутрь амлодипин медленно и почти полностью абсорбируется из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. С_max в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97.5%), связывается с белками плазмы крови. C_ss в плазме крови достигаются через 7-8 дней постоянного приема амлодипина. Амлодипин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

После однократного приема амлодипина Т_1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном применении составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг). Амлодипин не удаляется при гемодиализе.

Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше (увеличивается до 60 ч).

Лозартан

После приема внутрь лозартан хорошо всасывается. Системная биодоступность лозартана при приеме внутрь составляет примерно 33%. C_max лозартана и его активного метаболита в плазме крови достигаются через 1 ч и через 3-4 ч, соответственно. Лозартан и его активный метаболит на 99% связываются с белками плазмы крови (в основном, с альбумином). V_d лозартана составляет 34 л. Фармакокинетика лозартана и его активного метаболита линейна при приеме внутрь в дозах до 200 мг. При применении в дозе 100 мг 1 раз/сут ни лозартан, ни его активный метаболит не кумулируют в плазме крови.

Лозартан подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита (Е-3174) и других неактивных метаболитов. Примерно 14% дозы лозартана, введенной в/в или принятой внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения меченого радиоактивным углеродом лозартана калия (¹⁴С лозартан), большая часть радиоактивной метки в кровотоке соответствовала лозартану и его активному метаболиту. Минимальный уровень биотрансформации лозартана в его активный метаболит наблюдался примерно у 1% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях.

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита -74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита.

При приеме внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально с конечным Т_1/2 около 2 ч и 6-9 ч соответственно. Лозартан и его метаболиты выводятся почками и через кишечник с желчью. При приеме внутрь и в/в введении ¹⁴С лозартана у человека около 35% и 43% радиоактивности соответственно лозартана и его активного метаболита выводилось почками и 58% и 50% соответственно через кишечник.

Концентрации лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с АГ. У пациентов с легким и среднетяжелым алкогольным циррозом печени при приеме лозартана внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови увеличились в 5 и 1.7 раз соответственно по сравнению с аналогичными показателями у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза выше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной функцией почек. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Фармакокинетика оксалиплатина после 2-часовой инфузии в дозе 130 мг/м² с 3-недельным интервалом для плазмы, ультрафильтрата плазмы и эритроцитов представлена в таблице.

C_кон - концентрация оксалиплатина в конце инфузии;

NA — не применимо

Распределение

В организме оксалиплатин распределяется следующим образом: в виде платины, связанной с белками плазмы, в виде свободной платины в плазме, а также в виде платины, связанной с эритроцитами. Связывание платины с белками плазмы к концу 2-часовой инфузии составляет 70%, через 5 дней возрастает до 95%. Около 37% введенной платины проникает в эритроциты. В результате необратимого связывания платины эритроцитами и белками плазмы, длительность T_1/2 платины из крови приближается к естественной скорости обновления эритроцитов и белков сыворотки.

Значительной кумуляции оксалиплатина не отмечали даже после 7 циклов химиотерапии.

Метаболизм

Основными метаболитами оксалиплатина являются (транс-1,2-диаминоциклогексан) дихлороплатина, (транс-1,2-диаминоциклогексан) монохлоромоноакваплатина и глутатион (транс-1,2-диаминоциклогексан) платина. Эти метаболиты выводятся из организма с мочой.

Выведение

Процесс элиминации длительный: 33% оксалиплатина выводится в течение 48 ч после 2-часовой инфузии в дозе 130 мг/м²; около половины общей дозы выводится с мочой в течение 3 дней, незначительное количество выводится с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс платины у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучен.

Противопоказано назначение препарата при беременности и в период лактации.

Женщинам и мужчинам детородного возраста во время лечения Оксалиплатином-Тева и в течение 6 мес после окончания терапии Оксалиплатином-Тева следует использовать надежные способы контрацепции.

Не требуется коррекции режима дозирования при назначении оксалиплатина пожилым пациентам в возрасте старше 65 лет (в т.ч. при применении в комбинации с фторурацилом).

У пациентов со сниженным ОЦК (например, при приеме диуретиков в высоких дозах, выраженной диарее, рвоте и других состояниях, приводящих к гиповолемии) в начале терапии препаратом может развиться симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением данной комбинации следует устранить дефицит ОЦК. Для пациентов, у которых суточная доза лозартана составляет 25 мг, применение данной комбинации не рекомендуется.

Благодаря длительному Т_1/2 амлодипина вазодилатация, развившаяся в результате приема препарата, может сохраняться и после его отмены. Таким образом, применение другого вазодилататора после отмены амлодипина следует проводить с осторожностью, необходимы индивидуальная оценка дозы, интервала дозирования и активный контроль состояния пациента.

В период лечения необходим контроль массы тела и потребления поваренной соли, назначение соответствующей диеты. Необходимо поддержание гигиены зубов и частое посещение стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Гиперкалиемия (содержание калия в плазме крови >5.5 ммоль/л) отмечалась у 1.5% пациентов, принимавших лозартан в виде монотерапии. Ни в одном из этих случаев не требовалась отмена препарата. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия, калийсодержащих заменителей соли, а также препаратов, прием которых может приводить к повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин), с лозартаном должно быть обосновано (особенно у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек), а содержание калия в плазме крови следует регулярно контролировать.

Прием лозартана может приводить к транзиторной артериальной гипотензии, сопровождаемой шоком, обмороком и одышкой.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек гортани, голосовых связок, лица, губ, глотки и/или языка) необходим контроль применения препарата.

Как и при применении других препаратов, оказывающих действие на РААС, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с или без нарушения функции почек существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии или острого нарушения функции почек.

Т.к. отсутствует достаточный опыт применения лозартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сопутствующим тяжелым нарушением функции почек, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (IV ФК по классификации NYHA), а также у пациентов с сердечной недостаточностью и симптоматическими угрожающими жизни аритмиями, препарат следует применять с осторожностью.

Как и все препараты, обладающие вазодилатирующим действием, антагонисты рецепторов ангиотензина II следует применять с осторожностью у пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД у данной группы пациентов может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Т.к. у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительный ответ на терапию гипотензивными средствами, которые действуют путем ингибирования РААС, применение данной комбинации не рекомендуется.

Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что у пациентов с циррозом печени наблюдается значительное повышение концентрации лозартана в плазме крови. Применение препарата не рекомендуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), а также у пациентов с печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), которым рекомендовано снижение дозы лозартана до 25 мг/сут.

Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов, принимавших лозартан, отмечались обратимые при отмене препарата изменения функции почек.

У пациентов, функция почек которых может зависеть от активности РААС (например, при хронической сердечной недостаточности III-IV ФК по классификации NYHA), применение ингибиторов АПФ сопровождалось олигурией и/или нарастающей азотемией и, редко, острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Схожая картина наблюдалась и при применении лозартана у таких пациентов.

В клинических исследованиях применение ингибиторов АПФ у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии, приводило к увеличению концентрации креатинина и остаточного азота мочевины в плазме крови. Подобный эффект наблюдался и при приеме лозартана у данной группы пациентов, но был обратим при отмене препарата, поэтому данную комбинацию следует принимать с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, учитывая риск развития головокружения.

Оксалиплатин-Тева должен применяться только под наблюдением врача-онколога, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением препарата следует проводить контроль форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени.

Перед началом каждого введения и в ходе лечения следует проводить неврологическое обследование пациентов на предмет выявления признаков нейротоксичности, особенно в случае применения Оксалиплатина-Тева с другими препаратами, оказывающими специфическое токсическое влияние на нервную систему. Больных следует проинформировать о возможности сохранения симптомов периферической сенсорной невропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут сохраняться до 3 лет после окончания применения препарата в целях адъювантной терапии.

При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение Оксалиплатином-Тева следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.

Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении Оксалиплатина-Тева в комбинации с фторурацилом.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на Оксалиплатин-Тева, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение Оксалиплатина-Тева в случае развития аллергических реакций противопоказано.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену.

В случае попадания препарата в глаза их необходимо немедленно промыть большим количеством воды или раствора хлорида натрия. В случае попадания препарата на кожу необходимо немедленно промыть место соприкосновения с препаратом большим количеством воды. В случае вдыхания препарата или попадания его в рот необходимо немедленно обратиться к врачу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований по влиянию оксалиплатина на скорость психомоторных реакций не проводилось. Но т.к. на фоне применения оксалиплатина могут развиться тошнота, рвота, головокружение и другие неврологические симптомы, влияющие на общее состояние, от вождения автомобиля и работы с другими механизмами на этот период рекомендуется воздержаться.

Антигипертензивный эффект препарата может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными средствами. Поэтому одновременное применение различных гипотензивных средств должно быть обосновано.

Амлодипин

Одновременное применение амлодипина с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ считается безопасным.

Возможно усиление антигипертензивного действия блокаторов кальциевых каналов при одновременном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ и нитратами, а также при одновременном применении с альфа₁-адреноблокаторами, нейролептиками.

Одновременное применение амлодипина с ингибиторами изофермента CYP3A4 требует тщательного контроля симптомов артериальной гипотензии и периферических отеков. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг/сут и амлодипина в дозе 5 мг/сут у пациентов пожилого возраста системная экспозиция амлодипина повышается на 60%. Эритромицин при одновременном применении повышает С_max амлодипина в плазме крови у молодых пациентов на 22%, а у пациентов пожилого возраста - на 50%. В то же время, сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать концентрацию амлодипина в плазме крови в еще большей степени.

Несмотря на то, что точной количественной оценки взаимодействия амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, зверобоя продырявленного) не получено, на фоне их одновременного применения рекомендуется регулярный контроль АД.

Бета-адреноблокаторы при одновременном применении с амлодипином могут вызывать обострение течения хронической сердечной недостаточности.

Некоторые блокаторы кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина.

При в/в введении дантролена на фоне терапии амлодипином возможны коллапс, аритмии, снижение силы сердечных сокращений и гиперкалиемия.

Препараты кальция могут снижать антигипертензивное действие блокаторов кальциевых каналов.

При одновременном применении амлодипина с препаратами лития возможно усиление проявления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Лозартан

Как и при применении других средств, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия и калийсодержащих заменителей соли может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Как и при применении других препаратов, влияющих на выведение натрия, лозартан может снижать выведение лития, поэтому при одновременном применении препаратов лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.

У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, которые получали лечение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременное применение ингибиторов АПФ и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая лозартан, может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности. Обычно данный эффект обратим. НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая лозартан. Поэтому антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может быть ослаблен при одновременном применении НПВП, в частности, селективных ингибиторов ЦОГ-2. Таким образом, одновременное применение комбинации амлодипин/лозартан с НПВП необходимо проводить с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

Двойная блокада РААС (одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II) у пациентов с атеросклерозом, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением препарата одной из перечисленных групп. Двойная блокада РААС возможна только в отдельных случаях под тщательным контролем функции почек.

Прием рифампицина, индуктора лекарственного метаболизма, снижает концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови.

Флуконазол, ингибитор изофермента CYP2C9, снижает концентрацию активного метаболита лозартана и повышает концентрацию лозартана в плазме крови, однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента CYP2C9 не установлена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента CYP2C9. Эти данные свидетельствуют о том, что метаболизм лозартана до активного метаболита опосредуется преимущественно изоферментом CYP2C9, а не изоферментом CYP3A4.

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтически несовместим с 0.9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Симптомы: усиление побочных эффектов препарата, таких как периферическая невропатия, миелосупрессия, диарея и мукозит.

Лечение: проведение симптоматической терапии, регулярный контроль картины крови. Специфического антидота нет.