Лортенза и Ренитек

• артериальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия амлодипином и лозартаном.

• эссенциальная гипертензия;
• реноваскулярная гипертензия;
• сердечная недостаточность любой стадии.

У пациентов с наличием клинических проявлений сердечной недостаточности препарата также показан для:

• повышения выживаемости пациентов;
• замедления прогрессирования сердечной недостаточности;
• снижения частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Профилактика развития клинически выраженной сердечной недостаточности

У пациентов без клинических симптомов сердечной недостаточности с нарушением функции левого желудочка препарат показан для:

• замедления развития клинических проявлений сердечной недостаточности;
• снижения частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Профилактика коронарной ишемии

У пациентов с дисфункцией левого желудочка препарат показан для:

• уменьшения частоты развития инфаркта миокарда;
• снижения частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут, независимо от времени приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

Дозу подбирают после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата. Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе фиксированного комбинированного препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

Пациенты, одновременно принимающие лозартан и амлодипин, могут быть переведены на комбинированный препарат, содержащий лозартан и амлодипин в тех же дозах.

Рекомендуемая доза препарата - 1 таб./сут.

Препарат в дозе 5 мг+50 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении амлодипина в дозе 5 мг или лозартана в дозе 50 мг в монотерапии.

Препарат в дозе 5 мг+100 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении лозартана в дозе 100 мг или комбинированного препарата в дозе 5 мг+50 мг.

Препарат в дозе 10 мг+50 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении амлодипина в дозе 10 мг или комбинированного препарата в дозе 5 мг+50 мг.

Препарат в дозе 10 мг+100 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении комбинированного препарата в дозе 5 мг+100 мг или 10 мг+50 мг.

Максимальная суточная доза составляет 10 мг+100 мг.

У пациентов с почечной недостаточностью при КК от 50 до 20 мл/мин коррекция дозы не требуется. Препарат противопоказан пациентам с КК <20 мл/мин и пациентам, находящимся на гемодиализе.

Применение данной комбинации возможно у пациентов с нарушением функции печени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), которым по решению врача рекомендовано применение лозартана в дозе 50 мг.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется, однако увеличивать дозу следует осторожно.

Препарат не следует назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, т.к. отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов.

У пациентов со сниженным ОЦК (например, вследствие лечения высокими дозами диуретиков) начальную дозу лозартана следует снизить до 25 мг 1 раз/сут. В связи с отсутствием у данной комбинации дозировки, содержащей 25 мг лозартана, данную дозу следует назначать в монотерапии лозартаном. Перед применением препарата необходимо восстановление ОЦК и содержания натрия в плазме крови.

Внутрь, независимо от приема пищи, поскольку абсорбция таблеток yе зависит от приема пищи.

Артериальная гипертензия

Начальная доза составляет 10-20 мг в зависимости от степени тяжести артериальной гипертензии и назначается 1 раз/сут. При мягкой степени артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/сут. При других степенях артериальной гипертензии начальная доза составляет 20 мг/сут при однократном приеме. Поддерживающая доза - 1 таб. 20 мг 1 раз/сут. Дозировка подбирается индивидуально для каждого пациента, но доза не должна превышать 40 мг/сут.

Реноваскулярная гипертензия

Поскольку у пациентов этой группы АД и почечная функция могут быть особенно чувствительны к ингибированию АПФ, терапию начинают с низкой начальной дозы - 5 мг и менее. Затем доза подбирается в соответствии с потребностями пациента. Обычно эффективна доза 20 мг/сут при ежедневном приеме. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые незадолго до этого получали лечение диуретиками.

Сопутствующее лечение артериальной гипертензии диуретиками

После 1-го приема Ренитека может развиться артериальная гипотензия. Такой эффект наиболее вероятен у пациентов, которые получают лечение диуретиками. Препарат рекомендуется назначать с осторожностью, т.к. у таких пациентов может наблюдаться дефицит жидкости или натрия. Лечение диуретиками следует прекратить за 2-3 дня до начала лечения Ренитеком. Если это невозможно, то начальную дозу Ренитека следует снизить (до 5 мг или менее), для определения первичного эффекта препарата. Далее дозировку следует подбирать с учетом состояния пациента.

Дозировка при почечной недостаточности

Должен быть увеличен интервал между приемами Ренитека и/или уменьшена доза.

*Эналаприл подвергается гемодиализу. Коррекция дозы в дни, когда гемодиализ не проводится, должна осуществляться в зависимости от уровня АД.

Сердечная недостаточность/бессимптомная дисфункция левого желудочка

Начальная доза Ренитека у пациентов с сердечной недостаточностью или с бессимптомной дисфункцией левого желудочка составляет 2.5 мг, при этом назначение препарата должно проводиться под тщательным врачебным контролем для установления первичного эффекта препарата на АД. Ренитек может использоваться для лечения сердечной недостаточности с выраженными клиническими проявлениями обычно совместно с диуретиками и, когда необходимо, с сердечными гликозидами. В случае отсутствия симптоматической гипотензии (возникшей в результате лечения Ренитеком) или после соответствующей ее коррекции, дозу следует постепенно повышать до обычной поддерживающей дозы 20 мг, которая назначается либо однократно, либо делится на 2 приема в зависимости от переносимости препарата пациентом. Подбор дозы может проводиться в течение 2-4 недель или в более короткие сроки, если имеются остаточные признаки и симптомы сердечной недостаточности. Такой терапевтический режим эффективно снижает показатели смертности пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточности.

Как до, так и после начала лечения Ренитеком следует проводить тщательный контроль АД и функции почек у больных сердечной недостаточности, поскольку имелись сообщения о развитии в результате приема препарата артериальной гипотензии с последующим (что наблюдается гораздо реже) возникновением почечной недостаточности. У пациентов, получающих диуретики, доза диуретиков по возможности должна быть уменьшена до начала лечения Ренитеком. Развитие артериальной гипотензии после приема первой дозы Ренитека не означает, что артериальная гипотензия сохранится при длительном лечении, и не указывает на необходимость прекращения приема препарата. При лечении Ренитеком следует также контролировать уровень калия в сыворотке крови.

• печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелые нарушения функции почек (КК <20 мл/мин), применение у пациентов, находящихся на гемодиализе;
• гемодинамически выраженный стеноз устья аорты;
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• шок (включая кардиогенный шок);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД <90 мм рт. ст.);
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (КК <60 мл/мин);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к активным действующим веществам и/или вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью: двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); ИБС; нестабильная стенокардия; сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями; СССУ (выраженная брадикардия, тахикардия); хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии (II-IV ФК по классификации NYHA); аортальный и/или митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после инфаркта); артериальная гипотензия; цереброваскулярные заболевания; первичный гиперальдостеронизм; ангионевротический отек в анамнезе; гиперкалиемия; печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); применение у пациентов с низким ОЦК (например, при применении диуретиков в высоких дозах, выраженной диарее, рвоте и других состояниях, приводящих к гиповолемии); у пациентов, находящихся на диете с ограничением поваренной соли; у пациентов пожилого возраста.

• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с назначением ранее ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Определение частоты побочных реакций в соответствии с ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - запор, дискомфорт в области живота, диспепсия, рвота, эзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожный зуд.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже лица, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - системное головокружение.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышенная частота мочеиспускания.

Общие расстройства: нечасто - астения, дискомфорт или боль в груди, чувство переполнения в животе, периферические отеки.

Побочные эффекты, отмечавшиеся при приеме компонентов препарата (амлодипина и лозартана), также могут являться потенциальными побочными эффектами при применении комбинированного препарата.

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль (особенно в начале лечения), головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто - гиперестезии, парестезии, периферическая невропатия, тремор, повышенная возбудимость; очень редко - мигрень, атаксия, амнезия.

Со стороны психики: нечасто - бессонница, необычные сновидения, лабильность настроения (включая тревожность), депрессия; редко - спутанность сознания; очень редко - апатия, ажитация.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже лица; нечасто - чрезмерное снижение АД; очень редко - обморок, одышка, васкулит, ортостатическая гипотензия, развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе; нечасто - рвота, запор или диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость во рту, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - панкреатит, гастрит, желтуха (обусловленные холестазом), гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия, импотенция.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги, миалгия, артралгия, артроз; редко - миастения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона; очень редко - кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная, макуло-папулезная сыпь), алопеция, ксеродермия, повышенное потоотделение, холодный пот, нарушение пигментации кожи, многоформная эритема, реакции фоточувствительности.

Аллергические реакции: очень редко - крапивница, отек Квинке.

Прочие: нечасто - общее недомогание, снижение массы тела, увеличение массы тела, боль в спине; очень редко - астения, паросмия, боль в грудной клетке, отеки нижних конечностей.

Лозартан

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия; редко - тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: нечасто - подагра.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - нарушение мозгового кровообращения, сонливость, расстройство памяти, периферическая невропатия, парестезии, гиперестезии, тремор, атаксия, системное головокружение, ухудшение памяти, мигрень, нервозность.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - нарушения сна, беспокойство, тревожное расстройство, спутанность сознания, депрессия, необычные сновидения, паническое расстройство.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, чувство жжения/укола в глазу, конъюнктивит, снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - инфаркт миокарда, стенокардия, нарушения ритма сердца (мерцательная аритмия, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия, синкопе, артериальная гипотензия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, бронхит, сухой кашель, дискомфорт в области глотки, носовое кровотечение, ринит, ларингит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, диспепсия, боль в животе; нечасто - анорексия, нарушение вкуса, запор, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, гепатит, нарушение функции печени, панкреатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение частоты мочеиспускания, никтурия, инфекция мочевыводящих путей; очень редко - почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение либидо, импотенция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - судороги, скелетно-мышечная боль, припухлость суставов, ригидность суставов; нечасто - артралгия, артрит, фибромиалгия; редко - рабдомиолиз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - алопеция, сухость кожи, кожная сыпь, покраснение кожи, пурпура Шенлейн-Геноха, фотосенсибилизация, зуд, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница, ангионевротический отек.

Общие расстройства: часто - астения, повышенная утомляемость, слабость, боль в груди; отек лица, лихорадка, астения, повышенная слабость; частота неизвестна - гриппоподобные симптомы.

В целом, препарат хорошо переносится. Суммарная частота побочных эффектов при использовании Ренитека не превышает таковую при назначении плацебо. В большинстве случаев побочные эффекты незначительны, носят временный характер и не требуют отмены терапии.

При назначении препарата наблюдаются следующие побочные эффекты: головокружение и головная боль встречаются наиболее часто. Повышенная утомляемость и астения наблюдаются у 2-3 % пациентов. Другие побочные эффекты (артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, обморок, тошнота, диарея, мышечные судороги, кожная сыпь и кашель) встречаются менее чем у 2% пациентов. Есть редкие сообщения о нарушениях функций почек, почечной недостаточности, олигурии и протеинурии.

Повышенная чувствительность/Ангионевротический отек

В редких случаях наблюдался ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, очень редко - интестинальный ангионевротический отек.

В очень редких случаях встречаются следующие побочные эффекты:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда или инсульт, возможно, вторичные по отношению к выраженной артериальной гипотензии у пациентов, относящихся к группе риска, боли в груди, сильное сердцебиение, нарушение ритма, стенокардия, синдром Рейно.

Со стороны пищеварительной системы: кишечная непроходимость, панкреатит, печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, боли в области живота, рвота, диспепсия, запор, анорексия, стоматит, сухость во рту.

Метаболические расстройства: гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин.

Со стороны ЦНС: депрессия, спутанность сознания, сонливость, бессонница, повышенная нервозность, парестезии, головокружение, нарушения сна, тревожность.

Со стороны дыхательной системы: легочные инфильтраты, бронхоспазм/бронхиальная астма, одышка, ринорея, боль в горле, охриплость голоса.

Кожные покровы: повышенное потоотделение, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, пемфигус, кожный зуд, крапивница, облысение.

Другие: импотенция, покраснение кожи лица, нарушение вкуса, шум в ушах, глоссит, нечеткость зрения.

Сообщалось о развитии сложного симптомокомплекса, который может включать все или некоторые из следующих симптомов: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, атралгия/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз. В качестве побочных эффектов могут также возникать сыпь, фотосенсибилизация и другие кожные реакции.

Лабораторные показатели: клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей редко связаны с применением Ренитека. Возможно повышение уровня мочевины в крови, сывороточного креатинина, повышение активности ферментов печени и/или билирубина в сыворотке крови. Эти изменения обычно носят обратимый характер и нормализуются после прекращения приема Ренитека. Иногда встречаются гиперкалиемия и гипонатриемия.

Имеются сообщения о снижении концентрации гемоглобина и гематокрита. Есть сообщения об отдельных случаях нейтропении, тромбоцитопении, подавлении функции костного мозга и агранулоцитозе, в которых нельзя исключить связи с применением Ренитека.

Перечисленные ниже побочные эффекты выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения, однако причинноследственной связи с приемом препарата Ренитек не установлено: пневмония, урологическая инфекция, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, остановка сердца, фибрилляция предсердий, опоясывающий герпес, мелена, атаксия, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, гемолитическая анемия, включая случаи гемолиза у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий активные компоненты с дополняющим друг друга гипотензивным действием: амлодипин (блокаторов кальциевых каналов) и лозартан (антагонист рецепторов ангиотензина II). Активные компоненты препарата обладают разным механизмом гипотензивного действия: амлодипин - за счет вазодилатации снижает ОПСС, лозартан - за счет воздействия на РААС ингибирует эффекты ангиотензина II, что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.

Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Механизм антиангинального действия амлодипина до конца не изучен, предположительно он связан со следующими эффектами: вызывает расширение периферических артериол, снижая ОПСС - постнагрузку, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде; вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в интактных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард, в т.ч. у пациентов со стенокардией Принцметала. Амлодипин уменьшает выраженность гипертрофии левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием.

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД (в положении лежа и стоя) в течение 24 ч. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно. У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз/сут повышает толерантность к физической нагрузке, время до развития приступа стенокардии и до ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина (короткодействующие формы). Амлодипин не оказывает нежелательного влияния на липидный обмен и не вызывает изменения липидного профиля плазмы крови. Амлодипин можно применять у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

При однократном приеме внутрь эффект амлодипина начинается через 2-4 ч и сохраняется в течение 24 ч. Максимальный гипотензивный эффект достигается не ранее 4 недель от начала приема препарата. Гемодинамические эффекты препарата сохраняются неизменными при долгосрочном применении.

Лозартан - антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT₁) для приема внутрь. Ангиотензин II, мощный вазоконстриктор, является главным гормоном РААС и важным определяющим фактором патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецепторами AT₁, имеющимися во многих тканях организма (гладкая мускулатура сосудов, надпочечники, почки и сердце) и опосредует такие важные эффекты как вазоконстрикция и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Лозартан селективно блокирует AT₁-рецепторы. Как in vitro, так и in vivo лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит Е-3174 блокируют все физиологически связанные действия ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза в организме.

Лозартан не обладает агонистическим действием и не блокирует рецепторы других гормонов или ионных каналов, участвующих в регуляции сердечно-сосудистой деятельности. Помимо этого, лозартан не ингибирует АПФ, расщепляющий брадикинин. Соответственно, при приеме лозартана не наблюдается потенцирования опосредованных брадикинином нежелательных эффектов.

При приеме лозартана устранение отрицательной обратной связи ангиотензина II и секреции ренина приводит к повышению активности ренина плазмы, что, в свою очередь, повышает концентрацию ангиотензина в плазме крови. Несмотря на данные изменения, гипотензивное действие и снижение концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, указывая на эффективную блокаду AT₁-рецепторов. Через 3 дня после прекращения приема лозартана, активность ренина плазмы и концентрация ангиотензина в плазме крови снижаются до исходных значений.

Ренитек (эналаприла малеат) относится к средствам, влияющим на ренин-ангиотензиновую систему - ингибиторам АПФ и является высокоспецифичным, длительно действующим, не содержащим сульфгидрильную группу ингибитором АПФ.

Ренитек ⁽эналаприла малеат) является производным двух аминокислот: L-аланина и L-пролина. Эналаприл - ингибитор АПФ, катализирующего превращение ангиотензина I в прессорную субстанцию ангиотензин II. После всасывания принятый внутрь эналаприл превращается путем гидролиза в эналаприлат, который ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что влечет за собой увеличение активности ренина плазмы крови (вследствие устранения обратной отрицательной реакции на изменение продукции ренина) и уменьшение секреции альдостерона.

АПФ идентичен ферменту кининаза II, поэтому эналаприл также может блокировать разрушение брадикинина, пептида, обладающего вазодилатирующим действием. Значение этого эффекта в терапевтическом действии эналаприла требует уточнения. В настоящее время считается, что механизмом, при помощи которого эналаприл снижает АД, является подавление ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющей важную роль в регулировании АД. Эналаприл проявляет антигипертензивное действие даже у пациентов со сниженной концентрацией ренина. Снижение АД сопровождается снижением общего периферического сосудистого сопротивления, увеличением сердечного выброса и отсутствием изменений или незначительными изменениями частоты сердечных сокращений. В результате приема эналаприла увеличивается почечный кровоток, но уровень клубочковой фильтрации остается неизмененным. Однако у пациентов с исходно сниженной клубочковой фильтрацией, ее уровень обычно повышается.

Антигипертензивная терапия эналаприлом ведет к значительной регрессии гипертрофии левого желудочка и сохранению его систолической функции.

Терапия эналаприлом сопровождается благоприятным воздействием на соотношение фракций липопротеинов и отсутствием влияния или благоприятным действием на концентрацию общего холестерина.

Прием эналаприла пациентами с артериальной гипертензией приводит к снижению АД независимо от положения тела: как в положении стоя, так и в положении лежа без значимого увеличения ЧСС.

Симптоматическая постуральная гипотензия развивается редко. У некоторых пациентов достижение оптимального снижения АД может потребовать нескольких недель терапии. Прерывание терапии эналаприлом не вызывает резкого подъема АД.

Эффективное ингибирование активности АПФ обычно развивается через 2-4 ч после однократного приема дозы эналаприла внутрь. Начало гипотензивного действия наступает в течение 1 ч, максимальное снижение АД наблюдается через 4-6 ч после приема препарата. Продолжительность действия зависит от дозы. Однако при использовании рекомендованных доз антигипертензивное действие и гемодинамические эффекты поддерживаются в течение 24 ч.

Эналаприл уменьшает потерю ионов калия, вызываемую применением гидрохлоротиазида.

Амлодипин

После приема внутрь амлодипин медленно и почти полностью абсорбируется из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. С_max в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97.5%), связывается с белками плазмы крови. C_ss в плазме крови достигаются через 7-8 дней постоянного приема амлодипина. Амлодипин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

После однократного приема амлодипина Т_1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном применении составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг). Амлодипин не удаляется при гемодиализе.

Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше (увеличивается до 60 ч).

Лозартан

После приема внутрь лозартан хорошо всасывается. Системная биодоступность лозартана при приеме внутрь составляет примерно 33%. C_max лозартана и его активного метаболита в плазме крови достигаются через 1 ч и через 3-4 ч, соответственно. Лозартан и его активный метаболит на 99% связываются с белками плазмы крови (в основном, с альбумином). V_d лозартана составляет 34 л. Фармакокинетика лозартана и его активного метаболита линейна при приеме внутрь в дозах до 200 мг. При применении в дозе 100 мг 1 раз/сут ни лозартан, ни его активный метаболит не кумулируют в плазме крови.

Лозартан подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита (Е-3174) и других неактивных метаболитов. Примерно 14% дозы лозартана, введенной в/в или принятой внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения меченого радиоактивным углеродом лозартана калия (¹⁴С лозартан), большая часть радиоактивной метки в кровотоке соответствовала лозартану и его активному метаболиту. Минимальный уровень биотрансформации лозартана в его активный метаболит наблюдался примерно у 1% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях.

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита -74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита.

При приеме внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально с конечным Т_1/2 около 2 ч и 6-9 ч соответственно. Лозартан и его метаболиты выводятся почками и через кишечник с желчью. При приеме внутрь и в/в введении ¹⁴С лозартана у человека около 35% и 43% радиоактивности соответственно лозартана и его активного метаболита выводилось почками и 58% и 50% соответственно через кишечник.

Концентрации лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с АГ. У пациентов с легким и среднетяжелым алкогольным циррозом печени при приеме лозартана внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови увеличились в 5 и 1.7 раз соответственно по сравнению с аналогичными показателями у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза выше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной функцией почек. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

После приема внутрь эналаприл быстро всасывается, C_max эналаприла в сыворотке крови достигается в течение 1 ч после приема внутрь. Степень всасывания эналаприла малеата при приеме внутрь составляет приблизительно 60%. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание эналаприла.

После всасывания эналаприл быстро гидролизуется с образованием активного вещества эналаприлата, мощного ингибитора АПФ. C_max эналаприлата в сыворотке крови наблюдается через 3-4 ч после приема дозы эналаприла внутрь. Продолжительность всасывания и гидролиза эналаприла сходна для различных рекомендованных терапевтических доз.

Выведение эналаприла осуществляется преимущественно через почки. Основными метаболитами, определяемыми в моче, являются эналаприлат, составляющий приблизительно 40% дозы и неизмененный эналаприл. Данных о других метаболитах эналаприла нет. Профиль концентрации эналаприлата в плазме крови имеет длительную конечную фазу, по-видимому, обусловленную высвобождением связанного с АПФ эналаприлата. У лиц с нормальной функцией почек стабильная концентрация эналаприлата достигается на 4-й день с начала приема эналаприла. Т_1/2 эналаприла при курсовом применении препарата внутрь составляет 11 ч.

Использование препарата при беременности не рекомендуется. При наступлении беременности прием Ренитека должен быть немедленно прекращен. Ингибиторы АПФ могут вызывать заболевание или гибель плода или новорожденного при назначении их беременным во время II и III триместров беременности. Использование ингибиторов АПФ во время этих периодов сопровождалось отрицательным воздействием на плод и новорожденного, включая развитие артериальной гипотензии, почечной недостаточности, гиперкалиемии и/или гипоплазии черепа у новорожденного. Возможно развитие олигогидрамниона, по-видимому, вследствие снижения функции почек плода. Это осложнение может приводить к контрактуре конечностей, деформации черепа, включая его лицевую часть, гипоплазии легких. При назначении Ренитека необходимо информировать пациентку относительно потенциального риска для плода.

Эти нежелательные явления на эмбрион и плод, по-видимому, не являются результатом внутриутробного воздействия ингибиторов АПФ во время I триместра беременности.

Новорожденные, чьи матери принимали Ренитек , должны тщательно наблюдаться в отношении выявления снижения АД, олигурии и гиперкалиемии. Эналаприл, который проникает через плаценту, может быть частично удален из кровообращения новорожденного с помощью перитонеального диализа; теоретически он может быть удален посредством обменного переливания крови.

Эналаприл и эналаприлат определяются в материнском молоке в следовых концентрациях. В случае если использование препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью.

У пациентов со сниженным ОЦК (например, при приеме диуретиков в высоких дозах, выраженной диарее, рвоте и других состояниях, приводящих к гиповолемии) в начале терапии препаратом может развиться симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением данной комбинации следует устранить дефицит ОЦК. Для пациентов, у которых суточная доза лозартана составляет 25 мг, применение данной комбинации не рекомендуется.

Благодаря длительному Т_1/2 амлодипина вазодилатация, развившаяся в результате приема препарата, может сохраняться и после его отмены. Таким образом, применение другого вазодилататора после отмены амлодипина следует проводить с осторожностью, необходимы индивидуальная оценка дозы, интервала дозирования и активный контроль состояния пациента.

В период лечения необходим контроль массы тела и потребления поваренной соли, назначение соответствующей диеты. Необходимо поддержание гигиены зубов и частое посещение стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Гиперкалиемия (содержание калия в плазме крови >5.5 ммоль/л) отмечалась у 1.5% пациентов, принимавших лозартан в виде монотерапии. Ни в одном из этих случаев не требовалась отмена препарата. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия, калийсодержащих заменителей соли, а также препаратов, прием которых может приводить к повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин), с лозартаном должно быть обосновано (особенно у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек), а содержание калия в плазме крови следует регулярно контролировать.

Прием лозартана может приводить к транзиторной артериальной гипотензии, сопровождаемой шоком, обмороком и одышкой.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек гортани, голосовых связок, лица, губ, глотки и/или языка) необходим контроль применения препарата.

Как и при применении других препаратов, оказывающих действие на РААС, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с или без нарушения функции почек существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии или острого нарушения функции почек.

Т.к. отсутствует достаточный опыт применения лозартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сопутствующим тяжелым нарушением функции почек, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (IV ФК по классификации NYHA), а также у пациентов с сердечной недостаточностью и симптоматическими угрожающими жизни аритмиями, препарат следует применять с осторожностью.

Как и все препараты, обладающие вазодилатирующим действием, антагонисты рецепторов ангиотензина II следует применять с осторожностью у пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД у данной группы пациентов может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Т.к. у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительный ответ на терапию гипотензивными средствами, которые действуют путем ингибирования РААС, применение данной комбинации не рекомендуется.

Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что у пациентов с циррозом печени наблюдается значительное повышение концентрации лозартана в плазме крови. Применение препарата не рекомендуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), а также у пациентов с печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), которым рекомендовано снижение дозы лозартана до 25 мг/сут.

Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов, принимавших лозартан, отмечались обратимые при отмене препарата изменения функции почек.

У пациентов, функция почек которых может зависеть от активности РААС (например, при хронической сердечной недостаточности III-IV ФК по классификации NYHA), применение ингибиторов АПФ сопровождалось олигурией и/или нарастающей азотемией и, редко, острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Схожая картина наблюдалась и при применении лозартана у таких пациентов.

В клинических исследованиях применение ингибиторов АПФ у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии, приводило к увеличению концентрации креатинина и остаточного азота мочевины в плазме крови. Подобный эффект наблюдался и при приеме лозартана у данной группы пациентов, но был обратим при отмене препарата, поэтому данную комбинацию следует принимать с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, учитывая риск развития головокружения.

Ренитек следует применять с осторожностью при лечении пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, при первичном гиперальдостеронизме, гиперкалиемии, состоянии после трансплантации почки; аортальном стенозе, митральном стенозе (с нарушениями показателей гемодинамики), идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе; системных заболеваниях соединительной ткани; ишемической болезни сердца; цереброваскулярных заболеваниях; сахарном диабете; почечной недостаточности (протеинурия - более 1 г/сут); печеночной недостаточности; у пациентов, соблюдающих диету с ограничением соли или находящихся на гемодиализе; при одновременном приеме с иммунодепрессантами и диуретиками, пожилых пациентов (старше 65 лет), угнетении костномозгового кроветворения; состояниях, сопровождающихся снижением объема циркулирующей крови (в т.ч. диарея, рвота).

Клинически выраженная артериальная гипотензия

Клинически выраженная артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с не осложненной артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией, получающих Ренитек , артериальная гипотензия развивается чаще на фоне гиповолемии, возникающей, например, в результате терапии диуретиками, ограничения потребления соли, у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также страдающих от диареи или рвоты. Клинически выраженная артериальная гипотензия наблюдалась и у пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождающейся или не сопровождающейся почечной недостаточностью. Артериальная гипотензия наблюдается чаще у пациентов с более тяжелыми формами сердечной недостаточности, у которых используются более высокие дозы петлевых диуретиков, с гипонатриемией или нарушениями функции почек. У таких пациентов лечение Ренитеком следует начинать под врачебным контролем, которое должно быть особенно тщательным при изменении дозы Ренитека и/или диуретика. Аналогичным образом следует наблюдать за пациентами с ишемической болезнью сердца, а также с заболеваниями сосудов мозга, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту. При развитии артериальной гипотензии больного следует уложить и, в случае необходимости, ввести внутривенно физиологический раствор натрия хлорида.

Транзиторная артериальная гипотензия при приеме Ренитека не является противопоказанием к дальнейшему лечению препаратом, которое может быть продолжено после восполнения объема жидкости и нормализации АД. Унекоторых пациентов с сердечной недостаточностью и с нормальным или сниженным АД Ренитек может вызвать дополнительное снижение АД. Такую реакцию на прием препарата можно ожидать, и ее не следует расценивать как основание для прекращения лечения. В тех случаях, когда артериальная гипотензия принимает стабильный характер, следует снизить дозу и/или прекратить лечение диуретиком и/или Ренитеком.

Аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все вазодилататоры, пациентам с обструкцией аортального отверстия левого желудочка ингибиторы АПФ должны назначаться с осторожностью.

Нарушение функции почек

У некоторых пациентов артериальная гипотензия, развивающаяся после начала лечения ингибиторами АПФ, может привести к ухудшению функции почек. В некоторых случаях сообщалось о развитии острой почечной недостаточности, обычно обратимого характера.

У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость снижения дозы и/или частоты приема препарата. У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки наблюдалось повышение содержания мочевины в крови и сывороточного креатинина. Изменения обычно носили обратимый характер и показатели возвращались к норме после прекращения лечения. Такой характер изменений наиболее вероятен у пациентов с почечной недостаточностью. Унекоторых пациентов, у которых не обнаруживалось заболеваний почек до начала лечения, Ренитек в сочетании с диуретиками вызывал обычно незначительное и преходящее повышение содержания мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. В таких случаях может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или Ренитека.

Повышенная чувствительность/Ангионевротический отек

При назначении ингибиторов АПФ, включая Ренитек, описывались редкие случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, возникавшие в разные периоды лечения. В таких случаях следует немедленно прекратить лечение Ренитеком и установить постоянное наблюдение за пациентом, чтобы убедиться в полном исчезновении симптомов. Даже в тех случаях, когда возникает только затруднение глотания без нарушения дыхания, пациенты должны длительное время находиться под медицинским наблюдением, поскольку терапия антигистаминными средствами и кортикостероидами может оказаться недостаточной. Ангионевротический отек гортани или языка может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек локализуется в области языка, голосовой щели или гортани и может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует быстро начинать соответствующую терапию, которая может включать подкожное введение раствора эпинефрина (адреналина) 0.1%(0.3-0.5 мл) и/или срочные меры для обеспечения проходимости дыхательных путей.

Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с использованием ингибиторов АПФ, могут иметь повышенный риск его возникновения и при лечении ингибитором АПФ. У пациентов негроидной расы частота развития ангионевротического отека при приеме ингибиторов АПФ выше, чем у представителей других рас.

Анафилактические реакции во время проведения гипосенсибилюации аллергеном из яда перепончатокрылых

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время проведения гипосенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых, развивались анафилактические реакции, представляющие угрозу для жизни пациентов. Подобных реакций можно избежать, если до начала гипосенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

У пациентов, находившихся на диализе с использованием мембран высокой пропускной способности (например, AN69 ) и получавших одновременно ингибитор АПФ, в некоторых случаях развивались анафилактические реакции. Поэтому для таких пациентов рекомендуется применение диализных мембран другого типа или гипотензивного средства другой группы.

Кашель

Имеются сообщения о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный, постоянный характер и прекращается после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ должен учитываться при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургия/Общая анестезия

Во время больших хирургических операций или во время проведения общей анестезии с использованием средств, вызывающих гипотензивный эффект, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично по отношению к компенсаторному высвобождению ренина. Если при этом развивается выраженное снижение АД, объясняемое подобным механизмом, его можно корректировать увеличением объема вводимой жидкости.

Гиперкалиемия

Факторами риска для развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, сахарный диабет, одновременное назначение калийсберегающих диуретиков (спиронолактона, триамтерена или амилорида), а также использование калийсодержащих добавок и солей.

Использование калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солей, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, может привести к значительному возрастанию содержания калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать серьезные, в ряде случаев фатальные, нарушения ритма сердца.

При необходимости сопутствующего назначения перечисленных выше калийсодержащих или повышающих содержание калия препаратов, следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Гипогликемия

Пациенты с сахарным диабетом, получающие гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, перед началом применения ингибиторов АПФ должны быть проинформированы о необходимости тщательного контроля уровня глюкозы крови (гипогликемии), особенно в течение первого месяца совместного применения этих препаратов.

Использование у пожилых пациентов

Клинические исследования эффективности и переносимости эналаприла были сходными у пожилых и более молодых пациентов.

Воздействие на способность управлять автомобилем и/или работать с механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение, особенно после приема начальной дозы ингибитора АПФ у больных, принимающих диуретические лекарственные средства).

Антигипертензивный эффект препарата может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными средствами. Поэтому одновременное применение различных гипотензивных средств должно быть обосновано.

Амлодипин

Одновременное применение амлодипина с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ считается безопасным.

Возможно усиление антигипертензивного действия блокаторов кальциевых каналов при одновременном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ и нитратами, а также при одновременном применении с альфа₁-адреноблокаторами, нейролептиками.

Одновременное применение амлодипина с ингибиторами изофермента CYP3A4 требует тщательного контроля симптомов артериальной гипотензии и периферических отеков. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг/сут и амлодипина в дозе 5 мг/сут у пациентов пожилого возраста системная экспозиция амлодипина повышается на 60%. Эритромицин при одновременном применении повышает С_max амлодипина в плазме крови у молодых пациентов на 22%, а у пациентов пожилого возраста - на 50%. В то же время, сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать концентрацию амлодипина в плазме крови в еще большей степени.

Несмотря на то, что точной количественной оценки взаимодействия амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, зверобоя продырявленного) не получено, на фоне их одновременного применения рекомендуется регулярный контроль АД.

Бета-адреноблокаторы при одновременном применении с амлодипином могут вызывать обострение течения хронической сердечной недостаточности.

Некоторые блокаторы кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина.

При в/в введении дантролена на фоне терапии амлодипином возможны коллапс, аритмии, снижение силы сердечных сокращений и гиперкалиемия.

Препараты кальция могут снижать антигипертензивное действие блокаторов кальциевых каналов.

При одновременном применении амлодипина с препаратами лития возможно усиление проявления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Лозартан

Как и при применении других средств, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия и калийсодержащих заменителей соли может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Как и при применении других препаратов, влияющих на выведение натрия, лозартан может снижать выведение лития, поэтому при одновременном применении препаратов лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.

У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, которые получали лечение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременное применение ингибиторов АПФ и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая лозартан, может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности. Обычно данный эффект обратим. НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая лозартан. Поэтому антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может быть ослаблен при одновременном применении НПВП, в частности, селективных ингибиторов ЦОГ-2. Таким образом, одновременное применение комбинации амлодипин/лозартан с НПВП необходимо проводить с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

Двойная блокада РААС (одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II) у пациентов с атеросклерозом, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением препарата одной из перечисленных групп. Двойная блокада РААС возможна только в отдельных случаях под тщательным контролем функции почек.

Прием рифампицина, индуктора лекарственного метаболизма, снижает концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови.

Флуконазол, ингибитор изофермента CYP2C9, снижает концентрацию активного метаболита лозартана и повышает концентрацию лозартана в плазме крови, однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента CYP2C9 не установлена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента CYP2C9. Эти данные свидетельствуют о том, что метаболизм лозартана до активного метаболита опосредуется преимущественно изоферментом CYP2C9, а не изоферментом CYP3A4.

При назначении Ренитека в сочетании с другими гипотензивными средствами может наблюдаться суммация эффекта.

Концентрация калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы. У пациентов с артериальной гипертензией, леченных Ренитеком более 48 недель, наблюдается увеличение калия сыворотки крови до 0.2 мэкв/л.

При совместном применении Ренитека с диуретиками, вызывающими потерю калия, гипокалиемия, вызванная действием диуретиков как правило, ослабляется благодаря эффекту эналаприла.

Факторами риска для развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, сахарный диабет, одновременное назначение калийсберегающих диуретиков (спиронолактона, триамтерена или амилорида), а также использование калийсодержащих добавок и солей. Использование калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солей, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, может привести к значительному возрастанию содержания калия в сыворотке крови. При необходимости сопутствующего назначения перечисленных выше калийсодержащих или повышающих содержание калия препаратов, следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулина, гипогликемических средств для приема внутрь) может усилить гипогликемический эффект последних с риском развития гипогликемии. Этот феномен как правило наиболее часто отмечался в течение первых недель их совместного применения, а также у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, следует тщательно контролировать уровень глюкозы крови, особенно в течение первого месяца совместного применения с ингибиторами АПФ.

Ингибиторы АПФ уменьшают выведение лития почками, и усиливают риск развития литиевой интоксикации. При необходимости назначения солей лития необходимо контролировать уровень лития в сыворотке крови.

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2,могут уменьшать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Таким образом, антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ может быть ослаблен НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек, и принимающих НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, сопутствующее применение ингибиторов АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Эти изменения как правило обратимы.

Симптомокомплекс, включающий покраснение лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию, описан в редких случаях при совместном применении препаратов золота для парентерального использования (натрия ауротиомалат) и ингибиторов АПФ (эналаприл).

Сведения о передозировке ограничены.

Симптомы: выраженное снижение АД, начинающееся приблизительно через 6 ч после приема препарата, и ступор. Концентрация эналаприлата в плазме крови, превышающая в 100-200 раз концентрации, наблюдающиеся при назначении терапевтических доз, возникали после приема соответственно 300 и 440 мг эналаприла.

Лечение: в/в инфузия изотонического раствора натрия хлорида, при возможности - инфузия ангиотензина II; провоцирование рвоты. Возможно выведение эналаприлата с помощью гемодиализа.