Лосакор и Эзетимиб

Артериальная гипертензия.

Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся снижением совокупно частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда.

Защита почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией - замедление прогрессирования почечной недостаточности, проявляющееся снижением частоты гиперкреатининемии, частоты развития терминальной стадии ХПН, требующей проведения гемодиализа или трансплантации почек, показателей смертности, а также снижение протеинурии.

Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, при непереносимости или неэффективности терапии ингибиторами АПФ).

Первичная гиперхолестеринемия

• в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) или в монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС-ЛПНП, апо-В, ТГ и ХС-не-ЛПВП, а также для повышения концентрации ХС- ЛПВП у взрослых и подростков (10-17 лет) с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией;
• в комбинации с фенофибратом в дополнение к диете для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС-ЛПНП, апо-В и ХС-не-ЛПВП у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

• в комбинации со статинами для снижения риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или при потребности проведения реваскуляризации) у пациентов с ИБС;

Профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической болезнью почек

• в комбинации с симвастатином для снижения риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий (нефатальный инфаркт миокарда или сердечная смерть, инсульт или любая процедура реваскуляризации) у пациентов с хронической болезнью почек.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

• в комбинации со статином показан для снижения повышенной концентрации ОХС и ХС-ЛПНП у взрослых и подростков (10-17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Пациенты могут также получать вспомогательное лечение (например, ЛПНП-аферез).

Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия)

• для снижения повышенной концентрации ситостерола и кампестерола у пациентов с гомозиготной семейной ситостеролемией.

Внутрь, независимо от приема пищи, таблетки проглатывают, не разжевывая, запивая водой. Кратность приема - 1 раз/сут.

При артериальной гипертензии средняя суточная доза составляет 50 мг 1 раз/сут. В отдельных случаях для достижения большего эффекта дозу увеличивают до 100 мг в 2 приема или 1 раз/сут. Максимальная доза составляет 100 мг/сут. При назначении препарата пациентам, получающим диуретики в высоких дозах, начальную дозу препарата следует снизить до 25 мг (1/2 таб.по 50 мг) 1 раз/сут.

Нет необходимости в подборе начальной дозы у пациентов пожилого возраста и у пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов, находящихся на диализе.

Пациентам с печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), а также пациентам старше 75 лет рекомендуется более низкая начальная доза препарата - 25 мг (1/2 таб. по 50 мг) 1 раз/сут.

Недостаточно опыта применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому препарат не рекомендован у данной категории больных.

Для снижения риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка обычно начальная доза составляет 50 мг 1 раз/сут. В дальнейшем может быть добавлен гидрохлоротиазид в низких дозах и/или увеличена доза препарата Лосакор до 100 мг в сутки в 1 или 2 приема.

Для защиты функции почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и протеинурией обычно начальная доза составляет 50 мг 1 раз/сут. В дальнейшем рекомендуется увеличить дозу до 100 мг 1 раз/сут с учетом степени снижения АД.

Начальная доза для пациентов с сердечной недостаточностью составляет 12.5 мг 1 раз/сут. Как правило, доза увеличивается с недельным интервалом (т.е. 12.5 мг/сут, 25 мг/сут, 50 мг/сут) до средней поддерживающей дозы 50 мг 1 раз/сут в зависимости от переносимости пациентом.

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Эзетимиб-СЗ.

Препарат принимают внутрь в любое время суток независимо от приема пищи.

Применение у пациентов с первичной гиперхолестеринемией

Доза препарата Эзетимиб-СЗ при монотерапии или в комбинации со статином или фенофибратом составляет 10 мг 1 раз/сут. Доза фенофибрата не должна превышать 160 мг 1 раз/сут при одновременном применении с препаратом Эзетимиб-СЗ.

Применение у пациентов с ИБС

Комбинированная терапия со статинами. Для дополнительного снижения сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС препарат Эзетимиб-СЗ в дозе 10 мг может применяться со статином с доказанным эффектом по снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Комбинированная терапия с секвестрантами желчных кислот

Препарат Эзетимиб-СЗ следует принимать в дозе 10 мг 1 раз/сут по меньшей мере за 2 ч до или через 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот.

Применение у пациентов с нарушением функции почек/хронической болезнью почек

Монотерапия. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов").

Комбинированная терапия с симвастатином. Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (СКФ не менее 60 мл/мин/1.73 м²) подбор дозы препарата Эзетимиб-СЗ или симвастатина не требуется. Пациентам с нарушением функции почек и СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² препарат Эзетимиб-СЗ назначают в дозе 10 мг и симвастатин в дозе 20 мг 1 раз/сут вечером. У этих пациентов применение симвастатина в более высокой дозе необходимо тщательно контролировать (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов").

Применение у пожилых пациентов

Для пациентов пожилого возраста подбор дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов").

Применение препарата у детей и подростков

Для детей и подростков от 6 лет коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов"). Применение препарата Эзетимиб-СЗ у детей в возрасте до 6 лет не рекомендуется.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) подбор дозы препарата не требуется. Применение препарата Эзетимиб-СЗ не рекомендуется пациентам с умеренным (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью) нарушением функции печени (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов", раздел "Особые указания").

• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: артериальная гипотензия, сниженный ОЦК, нарушения водно-электролитного баланса, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, почечная недостаточность, печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); при одновременном применении со следующими лекарственными препаратами (бета-адреноблокаторы, симпатолитики, диуретики, гидрохлоротиазид, дигоксин, варфарин, циметидин, фенобарбитал, кетоконазол, эритромицин, рифампин, флуконазол, лития карбоната, калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), калиевые добавки и соли, содержащих калий, НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2).

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (7-9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
• детский возраст до 6 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

При назначении препарата Эзетимиб-СЗ одновременно со статином или фенофибратом необходимо следовать инструкции по применению дополнительно назначенных препаратов.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ с фибратами, циклоспорином и непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион). Пациенты, одновременно принимающие препарат Эзетимиб-СЗ и фенофибрат, должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря.

Побочные эффекты по частоте возникновения распределены следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные сообщения.

У пациентов с эссенциальной гипертензией единственным побочным эффектом, связанным с приемом препарата, было головокружение, которое наблюдалось чаще, чем при назначении плацебо и возникало более чем у 1% пациентов, получавших Лосакор. Кроме этого, менее чем у 1% пациентов отмечались ортостатические реакции, зависящие от дозы препарата. Редко сообщалось о возникновении сыпи, но частота ее возникновения была меньше, чем при приеме плацебо.

Лосакор в основном хорошо переносится пациентами с гипертрофией левого желудочка, пациентами с сахарным диабетом 2 типа и протеинурией. Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом препарата, были системное и несистемное головокружение, астения/слабость, выраженное снижение АД, гиперкалиемия.

Побочные эффекты, встречающиеся с частотой развития более 1%

Со стороны организма в целом: боль в области желудка 1.7% (плацебо 1.7%), слабость и повышенная утомляемость 3.8% (плацебо 3.9%), боль в груди 1.1% (плацебо 2.6%), периферические отеки 1.7% (плацебо 1.9%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения 1% (плацебо 0.4%), тахикардия 1% (плацебо 1.7%).

Со стороны пищеварительной системы: диарея 1.9% (плацебо 1.9%), диспепсия 1.1% (плацебо 1.5%), тошнота 1.8% (плацебо 2.8%).

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине 1.6% (плацебо 1.1%), мышечные судороги 1% (плацебо 1.1%).

Со стороны центральной нервной системы: головокружение 4.1% (плацебо 2.4%), головная боль 14.1% (плацебо 17.2%), бессонница 1.1% (плацебо 0.7%).

Со стороны дыхательной системы: кашель 3.1 (плацебо 2.6%), отек слизистой оболочки носа 1.3% (плацебо 1.1%), фарингит 1.5% (плацебо 2.6%), синусит 1% (плацебо 1.3%), инфекции верхних отделов дыхательных путей 6.5% (плацебо 5.6%).

Побочные эффекты, встречающиеся с частотой развития менее 1%

Аллергические реакции: ангионевротический отек, включая отек гортани, голосовой щели, вызывающие обструкцию дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка.

Со стороны центральной нервной системы: мигрень.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны кожных покровов: крапивница, кожный зуд.

Со стороны пищеварительной системы: гепатит, нарушение функции печени.

Со стороны органов кроветворения: анемия, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Лабораторные показатели: часто - гиперкалиемия (концентрация калия в плазме крови более 5.5 мэкв/л); иногда - повышение концентрации мочевины и остаточного азота или креатинина в сыворотке крови; очень редко - умеренное повышение активности печеночных трансаминаз (ACT и АЛТ, гипербилирубинемия.

У пациентов с дегидратацией (например, получающих лечение диуретиками в высоких дозах) в начале лечения лозартаном может возникать симптоматическая артериальная гипертензия. При циррозе.печени концентрация лозартана в плазме крови значительно увеличивается.

В целом препарат переносится хорошо, побочные эффекты носят легкий и преходящий характер и не требуют отмены препарата. Суммарная частота побочных эффектов Лосакора сравнима с данным показателем при приеме плацебо.

В клинических исследованиях, в которых пациенты принимали эзетимиб в дозе 10 мг/сут в монотерапии, или в комбинации со статином или в комбинации с фенофибратом, нежелательные реакции обычно были легкими и преходящими; общая частота нежелательных эффектов и частота случаев отмены лечения в связи с нежелательными эффектами при приеме эзетимиба не отличались с данными показателями при приеме плацебо.

Следующие частые (≥1/100 и <1/10) или нечастые (≥1/1000 и <1/100) нежелательные реакции наблюдались при приеме эзетимиба в монотерапии или при одновременном приеме эзетимиба со статином.

При применении препарата Эзетимиб-СЗ в монотерапии

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - "приливы" крови к коже лица, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, метеоризм; нечасто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, мышечные спазмы, боль в шее.

Прочие: часто - утомляемость; нечасто - боль в груди, боль.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АЛТ и/или ACT, повышение активности КФК сыворотки крови, повышение активности ГГТ, нарушение показателей функции печени.

При применении препарата Эзетимиб-СЗ одновременно с фенофибратом

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе.

В многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании длительностью до 1 года с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией частота последовательных клинически значимых повышений (более чем в 3 раза выше ВГН) активности печеночных трансаминаз сыворотки крови составила 4.5% в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 2.7% в группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с фенофибратом. Частота холецистэктомии составила 0.6% в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 1.7% в группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с фенофибратом (см. раздел "Особые указания"). Не наблюдалось повышения активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) ни в одной из групп лечения в данном исследовании.

Пациенты с ИБС

В клиническом исследовании IMPROVE-IT (исследовании снижения риска развития сердечно-сосудистых событий) 18144 пациентов с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг (n=9067; из которых 6% пациентов была проведена титрация дозы до 80 мг + 10 мг) или симвастатин в дозе 40 мг (n=9077; из которых 27% пациентов была проведена титрация дозы до 80 мг). Профиль безопасности препаратов в двух группах был сходным за весь период наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота прекращения приема препарата из-за нежелательных явлений составила 10.6% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 10.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин. Частота развития миопатии составила 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек. Частота последовательных повышений активности печеночных трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) была 2.5% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2.3% в группе пациентов, принимавших симвастатин (см. раздел "Особые указания"). Нежелательные явления со стороны желчного пузыря наблюдались у 3.1% пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб и 3.5% пациентов, принимавших симвастатин. Частота госпитализации с холецистэктомией была 1.5% в обеих группах. Рак (определялся как любое новое злокачественное новообразование) диагностировался в течение исследования у 9.4% пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 9.5%пациентов, принимавших симвастатин.

Пациенты с хронической болезнью почек

В клиническом исследовании SHARP (исследование кардио- и нефропротекторного действия) с участием 4650 пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами лекарственного эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз/сут, и 4620 пациентов, принимавших плацебо, профили безопасности были сопоставимы в течение всего периода наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 4.9 года). В данном клиническом исследовании регистрировались только серьезные нежелательные явления и прекращение приема препарата по причине развития нежелательных явлений. Частота прекращения приема препарата была сопоставима в обеих группах (10.4% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9.8% в группе пациентов, принимавших плацебо). Частота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0.2% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 0.1% в группе пациентов, принимавших плацебо.

Последовательные повышения активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза выше ВГН) наблюдалось у 0.7% пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и у 0.6% пациентов, принимавших плацебо. В данном клиническом исследовании не наблюдалось статистически достоверного увеличения частоты таких нежелательных явлений, как злокачественные новообразования (9.4% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9.5% в группе пациентов, принимавших плацебо), гепатит, холецистэктомия или осложнения желчнокаменной болезни или панкреатита.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет

В контролируемом клиническом исследовании длительностью 12 недель с участием детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или не семейной гиперхолестеринемией (n=138) профиль безопасности и переносимости эзетимиба был сопоставим с профилем у взрослых пациентов, получавших эзетимиб.

В контролируемом клиническом исследовании с участием детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=248), принимавших комбинированную терапию эзетимибом и симвастатином, профиль безопасности и переносимости был сопоставим с профилем безопасности у взрослых пациентов, получавших комбинированное лечение эзетимибом и симвастатином.

Лабораторные показатели

В контролируемых клинических исследованиях частота последовательных клинически значимых повышений активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (активность АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающая ВГН) была сопоставима при применении эзетимиба в монотерапии (0.5%) и при приеме плацебо (0.3%). При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови составила 1.3% у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно со статином и 0.4% у пациентов, принимавших статин в монотерапии. Повышение активности трансаминаз в сыворотке крови обычно протекало бессимптомно, не сопровождалось развитием холестаза и возвращалось на исходный уровень как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.

Частота возникновения клинически значимого повышения активности КФК (в 10 и более раз выше ВГН) у пациентов, принимавших эзетимиб в монотерапии, была схожей с данным показателем у пациентов, принимавших плацебо или статин в монотерапии.

Пострегистрационные наблюдения

При применении эзетимиба в пострегистраинонном периоде сообщалось о следующих нежелательных реакциях без указания причинно-следственной связи.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу.

Психические нарушения: депрессия.

Со стороны нервной системы: головокружение, парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, холелитиаз, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миопатия/рабдомиолиз (см. раздел "Особые указания").

Прочие: астения.

Гипотензивный препарат, является специфическим антагонистом рецепторов, ангиотензина II (тип АТ1). Ангиотензин II избирательно связывается с AT1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает эффектами агониста. Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ, который способствует деградации брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой АТ1-рецепторов, в частности, усиление эффектов, связанных с воздействием брадикинина или ангионевротический отек (лозартан 1.7%, плацебо 1.9%), не имеют отношение к действию лозартана.

При длительном (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2-3-кратное, увеличение активности ангиотензина II в момент достижения максимальной плазменной концентрации препарата в плазме крови; у некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентраций лозартана, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Однако антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана активность ренина плазмы крови и активность ангиотензина II через 3 сут снижались до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема препарата.

Исследование, в котором сравнивались эффекты 20 мг и 100 мг лозартана с эффектами ингибитора АПФ в отношении реакции на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина, что обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Напротив, ингибиторы АПФ, блокируют ответ ангиотензина I и повышают выраженность ответа на брадикинин, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Т.к. лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, они оба обуславливают антигипертензивный эффект. В исследовании с однократным приемом 100 мг лозартана здоровыми добровольцами (мужчинами) применение препарата как пациентами, соблюдающими диету с ограниченным содержанием поваренной соли, так и пациентами, потребляющими много поваренной соли, не влияло на скорость клубочковой фильтрации, эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладает натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.

После однократного приема внутрь гипотензивное действие (снижается систолическое и диастолическое артериальное давление) достигает максимума через 6 ч, затем в течение 24 ч постепенно снижается. Максимальный гипотензивный эффект развивается через 3-6 недель после начала приема препарата. Стабилизирует концентрацию мочевины в плазме крови. Не влияет на вегетативные рефлексы, и не оказывает длительного воздействия на концентрацию норадреналина в плазме крови. У больных с артериальной гипертензией без сопутствующего сахарного диабета с протеинурией (более 2 г/сут), применение препарата достоверно снижает протеинурию, экскрецию альбумина и иммуноглобулина G.

Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стиролов в кишечнике.

Фармакодинамика

Препарат Эзетимиб-СЗ эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-PickCl-Like, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, приводя к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы ХС в печени и усиливается выведение ХС из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов).

Статины снижают синтез ХС в печени. При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации ХС. Препарат Эзетимиб-СЗ принимаемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В), холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС-не-ЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХС и концентрацией ХС-ЛПВП) и триглицеридов (ТГ), а также повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, принимаемые в монотерапии. Одновременное применение препарата Эзетимиб-СЗ с фенофибратом снижает концентрацию ОХС, ХС-ЛПНП, апо-В, ТГ и ХС-не-ЛПВП, а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.

Клинические исследования показали, что повышенные концентрации ОХС, ХС-ЛПНП и апо-В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженная концентрация ХС-ЛПВП также ассоциируется с развитием атеросклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций ОХС и ХС-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые ХС и ТГ, включая липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛПНП) и ремнанты также могут способствовать развитию атеросклероза.

Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания ХС была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание [¹⁴С]-холестерина и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо абсорбируется из ЖКТ и подвергается эффекту "первичного прохождения" через печень, в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33%. Средние C_max лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. При приеме лозартана во время обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) более чем на 99%. V_d лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Примерно 14% дозы лозартана (при приеме внутрь и в/в введении) 'превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения лозартана, меченого ¹⁴С, радиоактивность циркулирующей плазмы крови, прежде всего, связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Образуются также биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных, образующихся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится в неизмененном виде почками и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь в дозах до 200 мг.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T_1/2 приблизительно 2 ч и 6-9 ч соответственно. При однократном приеме препарата в дозе 100 мг ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в плазме.

Выведение лозартана и его метаболитов происходит через кишечник и почками. После приема внутрь лозартана, меченого. ¹⁴С, около 35% радиоактивной метки обнаруживается в моче и 58% - в кале. После в/в введения лозартана, меченого ¹⁴С,
примерно 43% радиоактивной метки выявляется в моче и 50% в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией значимо не различаются от данных показателей у более молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Концентрации лозартана в плазме крови были в 2 раза выше у женщин с артериальной гипертензией по сравнению с мужчинами с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие не имеет клинического значения.

При приеме лозартана внутрь у пациентов с циррозом печени алкогольного генеза легкой и умеренной степенью тяжести концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались в 5 и 1.7 раза (соответственно) больше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина (КК) выше 10 мл/мин не отличались от таковых у лиц с нормальной функцией почек. У пациентов, которые нуждаются в гемодиализе, значение AUC приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Плазменные концентрации активного . метаболита не изменяются у пациентов с нарушением функции почек или у больных, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не могут быть удалены с помощью гемодиализа.

Всасывание

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). C_max эзетимиб-
глюкуронида в плазме крови наблюдается через 1-2 ч, эзетимиба - через 4-12 ч. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций. Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь препарата Эзетимиб-СЗ в форме таблеток по 10 мг. Препарат Эзетимиб-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99.7% и 88-92% соответственно.

Метаболизм

Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Т_1/2 для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.

Выведение

После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного ¹⁴С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78% принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11% - через почки. Через 48 ч радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют.

У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у более молодых пациентов (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, получавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1.7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг/сут с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности (см. раздел "С осторожностью").

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n=8; КК не более 30 мл/мин/1/73 м²), значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1.5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется. У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз.

Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20%), чем у мужчин. Степень снижения ХС-ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому для пациентов мужского или женского пола подбор дозы препарата не требуется.

Лосакор противопоказан к применению при беременности и в период лактации. Известно, что препараты, воздействующие непосредственно на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), при применении во II и III триместрах беременности, могут вызывать дефекты развития или даже смерть развивающегося плода. Поэтому при диагностировании беременности, прием препарата Лосакор следует немедленно прекратить.

Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Не рекомендуется принимать Лосакор в период лактации. Если прием препарата Лосакор необходим в период лактации, то грудное вскармливание необходимо прекратить.

Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастагином тератогенных эффектов не наблюдаюсь. При введении беременным крольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развития скелета у плода.

Клинических данных по применению препарата Эзетимиб-СЗ при беременности нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам. В случае наступления беременности прием препарата Эзетимиб-СЗ должен быть прекращен.

При одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ и статина необходимо следовать инструкции по применению данного статина.

В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с молоком. Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет. В связи с этим препарат Эзетимиб-СЗ не рекомендуется применять в период грудного вскармливания, в случае если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для ребенка. Если применение препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью.

Безопасность и эффективность применения лозартана у детей не установлены.

Нет необходимости в подборе начальной дозы у пациентов пожилого возраста.

Пациентам пациентам старше 75 лет рекомендуется более низкая начальная доза препарата - 25 мг (1/2 таб. по 50 мг) 1 раз/сут.

Для пациентов пожилого возраста подбор дозы препарата не требуется.

Возможно проявление такого симптома повышенной чувствительности как ангионевротический отек.

У пациентов со сниженным осмотически активным экстрацеллюлярным катионом (ОЦК) (например, получающих лечение большими дозами диуретиков) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких, состояний необходимо проводить до назначения Лосакора или начинать лечение с более низкой дозы.

В период лечения следует регулярно контролировать содержание калия в крови; особенно у пациентов пожилого возраста, при нарушениях функции почек.

Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с почечной недостаточностью с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому при назначении препарата этой категории пациентов, следует соблюдать особую осторожность.

У больных с циррозом печени концентрация лозартана в плазме крови значительно увеличивается, в связи с чем при наличии заболеваний печени в анамнезе препарат следует назначать в более низких дозах.

Препараты, оказывающие воздействие на РААС, могут увеличивать концентрацию мочевины в крови и креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

В период лечения следует регулярно контролировать содержание калия в крови, особенно у пациентов пожилого возраста, при нарушении функции почек.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось специальных клинических исследований по оценке влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой. Следует иметь в виду возможность появления сонливости и головокружения, поэтому необходимо соблюдать осторожность при выполнении работ, требующих повышенного внимания, особенно в начале лечения, при повышении дозы препарата и при управлении транспортными средствами.

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Эзетимиб-СЗ.

Если препарат Эзетимиб-СЗ назначается в комбинации со статином или фенофибратом, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по применению назначаемого дополнительно препарата.

Ферменты печени

В контролируемых клинических исследованиях с одновременным применением эзетимиба и статина у пациентов наблюдались последовательные повышения активности печеночных трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН). Если препарат Эзетимиб-СЗ назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина (см. раздел "Побочное действие").

В клиническом исследовании IMPROVE-IT 18144 пациентов с ИБС были рандомизированы и принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг ежедневно (n=9067) или симвастатин в дозе 40 мг ежедневно (n=9077) (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота последовательных повышений активности печеночных трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) была 2.5% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2.3% в группе пациентов, принимавших симвастатин (см. раздел "Побочное действие").

В контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек частота последовательных повышений активности печеночных трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН) составила 0.7% в группе пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз/сут, и 0.6% в группе пациентов, принимавших плацебо (см. раздел "Побочное действие").

Скелетная мускулатура

В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением эзетимиба, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапии статином), однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других липидснижающих средств. В клинических исследованиях частота повышения активности КФК (более чем в 10 раз превышающая ВГН) составила 0.2% в группе эзетимиба в сравнении с 0.1% в группе плацебо и 0.1% в группе одновременного применения эзетимиба и статина в сравнении с 0.4% в группе монотерапии статином.

В пострегистрационном периоде применения эзетимиба были получены сообщения о случаях развития миопатии и рабдомиолиза независимо от причины их развития. Большинство пациентов, у которых развивался рабдомиолиз, принимали статины до начала эзетимиба. Тем не менее, очень редко сообщалось о развитии рабдомиолиза при применении эзетимиба в монотерапии и при одновременном применении эзетимиба и лекарственных препаратов, применение которых, как известно, ассоциировано с повышенным риском развития рабдомиолиза.

Все пациенты, которым назначается препарат Эзетимиб-СЗ, должны быть предупреждены о риске развития миопатии и рабдомиолиза и должны сообщать врачу о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости. Если миопатия диагностирована или подозревается, применение препарата Эзетимиб-СЗ и любого статина, принимаемого одновременно с препаратом Эзетимиб-СЗ, должно быть немедленно прекращено. Наличие данных симптомов и повышение активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) указывает на развитие миопатии.

В клиническом исследовании IMPROVE-IT 18144 пациентов с ИБС были рандомизированы и принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг ежедневно (n=9067) или симвастатин в дозе 40 мг ежедневно (n=9077) (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота развития миопатии составила 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек (см. раздел "Побочное действие").

В клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек частота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0.2% в группе пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) ежедневно, и 0.1% в группе пациентов, принимавших плацебо (см. раздел "Побочное действие").

Дети в возрасте от 6 до 17 лет

Безопасность и эффективность эзетимиба у детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или не семейной гиперхолестеринемией были изучены в контролируемом клиническом исследовании длительностью 12 недель. Профиль побочных явлений у детей, получавших эзетимиб, был сопоставим с профилем побочных явлений у взрослых пациентов, получавших эзетимиб. В данном клиническом исследовании не наблюдалось явного воздействия на рост или половое созревания мальчиков или девочек. Однако воздействия эзетимиба на рост и половое созревание не были изучены при лечении длительностью более 12 недель (см. разделы "Режим дозирования", "Побочное действие").

Безопасность и эффективность эзетимиба, принимаемого одновременно с симвастатином, у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были изучены в контролируемом клиническом исследовании у мальчиков-подростков и девочек, которые были как минимум один год после менархе. Профиль побочных явлений у подростков, получавших эзетимиб и до 40 мг/сут симвастатина, был сопоставим с профилем побочных явлений у взрослых пациентов, получавших эзетимиб и симвастатин. В данном клиническом исследовании не наблюдалось явного воздействия на рост или половое созревания у мальчиков или девочек подростков или какого-либо влияния на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы "Режим дозирования", "Побочное действие").

Печеночная недостаточность

Поскольку последствия увеличенного значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, препарат Эзетимиб-СЗ не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов", раздел "Противопоказания").

Фибраты

Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фибратами (за исключением фенофибрата) не установлена. Одновременное применение препарата Эзетимиб-СЗ с фибратами (за исключением фенофибрата) не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Фенофибрат

Пациенты, принимающие фенофибрат одновременно с препаратом Эзетимиб-СЗ, должны быть предупреждены о возможном риске возникновения желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. Если врач предполагает возможное развитие указанных выше заболеваний у пациента, необходимо провести исследования желчного пузыря и назначить альтернативную липидснижающую терапию (см. раздел "Побочное действие" и инструкцию по применению фенофибрата).

Циклоспорин

При назначении эзетимиба пациентам, принимающим циклоспорин, следует соблюдать меры предосторожности. Необходим регулярный контроль концентрации циклоспорина в плазме крови при одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ и циклоспорина (см. разделы "С осторожностью" и "Лекарственное взаимодействие").

Антикоагулянты

При одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ с непрямыми антикоагулянтами, включая варфарин или флуиндион, необходимо контролировать значения показателя МНО (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако некоторые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся при применении препарата Эзетимиб-СЗ, могут влиять на способность некоторых пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. раздел "Побочное действие").

Взаимно усиливает эффект бета-адреноблокаторов и симпатолитиков.

Совместное применение лозартана с диуретиками оказывает аддитивный эффект.

Не отмечалось клинически значимого взаимодействия препарата с такими лекарственными средствами, как гидрохлоротиазид, дигоксин, варфарин, циметидин, фенобарбитал, кетоконазол и эритромицин.

Рифампин и флуконазол уменьшают концентрацию активного метаболита. Клиническое значение данных взаимодействий не изучено.

Имеется сообщение о развитии интоксикации литием при одновременном применении с лития карбонатом. При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и лития возможно увеличение концентрации лития в плазме крови. Учитывая это, необходимо взвешивать пользу и риск совместного применения лозартана с препаратами лития. В случае необходимости совместного применения препаратов, надо регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Как и при использовании других препаратов, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, сопутствующее назначение калййсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), калиевых добавок и солей, содержащих калий, может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных препаратов. Поэтому антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может быть ослаблен при одновременном применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, которые получали лечение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек. Обычно данный эффект обратим.

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Между эзетимибом и средствами, метаболизирующимися под действием изоферментов 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 и 3А4 цитохрома Р450 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

При одновременном применении эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама. Одновременное применение циметидина и эзетимиба не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба.

Антациды: одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Это снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое.

Колестирамин: одновременный прием колестирамина уменьшает среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) приблизительно на 55%. Эффект дополнительного снижения концентрации ХС-ЛПНП за счет одновременного применения эзетимиба и колестирамина может быть уменьшен данным взаимодействием.

Циклоспорин: у пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК более 50 мл/мин, принимавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению значения AUC суммарного эзетимиба в среднем в 3.4 раза (от 2.3 до 7.9 раз) по сравнению с данным показателем у здоровых добровольцев. У одного пациента после трансплантации почки и с тяжелой почечной недостаточностью (КК 13.2 мл/мин/1.73 м²), принимавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, наблюдалось 12-кратное увеличение концентрации суммарного эзетимиба по сравнению с контрольной группой. В перекрестном исследовании с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев, принимавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг 1 раз/сут с приемом однократной дозы 100 мг циклоспорина на 7 день терапии эзетимибом, было выявлено увеличение значения AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до увеличения на 51%) в сравнении с данным показателем у здоровых добровольцев, принявших циклоспорин однократно в дозе 100 мг в монотерапии (см. раздел "С осторожностью").

Фибраты: безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фенофибратом были оценены в клинических исследованиях (см. раздел "Побочное действие"). Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с другими фибратами не изучены. Фибраты могут повышать выделение ХС с желчью, что может привести к желчнокаменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал концентрацию ХС в желчи. Хотя значение этих данных для человека пока неизвестно, одновременное применение эзетимиба с фибратами (за исключением фенофибрата) до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется. Одновременный прием эзетимиба и фенофибрата или гемфиброзила повышает концентрацию суммарного эзетимиба приблизительно в 1.5 и 1.7 раза соответственно, однако эти повышения не рассматриваются как клинически значимые.

Статины: при одновременном приеме эзетимиба с аторвастатином, ловастатином, правастатином, симвастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Непрямые антикоагулянты: одновременное применение эзетимиба в дозе 10 мг 1 раз/сут и варфарина не оказывало значимого влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев. В пострегистрационном периоде были получены сообщения об увеличении МНО у пациентов, принимавших одновременно эзетимиб с варфарином или флуиндионом. Данные пациенты также принимали другие лекарственные средства (см. раздел "Особые указания").

Сведения о передозировке ограничены.

Симптомы: наиболее вероятные симптомы передозировки - выраженное снижение АД и тахикардия. Брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической стимуляции.

Лечение: симптоматическая терапия. Лозартан и его активный метаболит не удаляются из кровотока при гемодиализе.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных явлений, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьезными.

В клинических исследованиях, в которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней, 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней или 27 пациентам с гомозиготной ситостеролемией в дозе 40 мг/сут в течение 26 недель, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.

Лечение: в случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.