Лосакор и Эриведж

Артериальная гипертензия.

Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся снижением совокупно частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда.

Защита почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией - замедление прогрессирования почечной недостаточности, проявляющееся снижением частоты гиперкреатининемии, частоты развития терминальной стадии ХПН, требующей проведения гемодиализа или трансплантации почек, показателей смертности, а также снижение протеинурии.

Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, при непереносимости или неэффективности терапии ингибиторами АПФ).

Метастатическая или местно-распространенная базальноклеточная карцинома у взрослых:

• при рецидиве после хирургического лечения;
• при нецелесообразности хирургического лечения или лучевой терапии.

Внутрь, независимо от приема пищи, таблетки проглатывают, не разжевывая, запивая водой. Кратность приема - 1 раз/сут.

При артериальной гипертензии средняя суточная доза составляет 50 мг 1 раз/сут. В отдельных случаях для достижения большего эффекта дозу увеличивают до 100 мг в 2 приема или 1 раз/сут. Максимальная доза составляет 100 мг/сут. При назначении препарата пациентам, получающим диуретики в высоких дозах, начальную дозу препарата следует снизить до 25 мг (1/2 таб.по 50 мг) 1 раз/сут.

Нет необходимости в подборе начальной дозы у пациентов пожилого возраста и у пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов, находящихся на диализе.

Пациентам с печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), а также пациентам старше 75 лет рекомендуется более низкая начальная доза препарата - 25 мг (1/2 таб. по 50 мг) 1 раз/сут.

Недостаточно опыта применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому препарат не рекомендован у данной категории больных.

Для снижения риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка обычно начальная доза составляет 50 мг 1 раз/сут. В дальнейшем может быть добавлен гидрохлоротиазид в низких дозах и/или увеличена доза препарата Лосакор до 100 мг в сутки в 1 или 2 приема.

Для защиты функции почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и протеинурией обычно начальная доза составляет 50 мг 1 раз/сут. В дальнейшем рекомендуется увеличить дозу до 100 мг 1 раз/сут с учетом степени снижения АД.

Начальная доза для пациентов с сердечной недостаточностью составляет 12.5 мг 1 раз/сут. Как правило, доза увеличивается с недельным интервалом (т.е. 12.5 мг/сут, 25 мг/сут, 50 мг/сут) до средней поддерживающей дозы 50 мг 1 раз/сут в зависимости от переносимости пациентом.

Эриведж назначается и применяется только под наблюдением специалиста, обладающего достаточным опытом и знаниями в области лечения данной нозологии.

Принимают внутрь по 150 мг 1 раз/сут, вне зависимости от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой. Вскрывать капсулу нельзя.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности терапию препаратом Эриведж следует прекратить.

Если прием препарата Эриведж был пропущен, то следует возобновить его прием в обычное время; не следует принимать пропущенную дозу или ее увеличивать.

Дозирование в особых случаях

У пациентов пожилого возраста ≥65 лет коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность препарата Эриведж у детей и подростков не установлена. Пациентам детского возраста и подросткам не следует принимать препарат.

Препарат выводится почками в незначительных количествах. Безопасность и эффективность препарата Эриведж у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести не влияют на экспозицию висмодегиба. Данных о пациентах с тяжелым нарушением функции почек недостаточно.

Безопасность и эффективность препарата Эриведж для пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Согласно ограниченным данным у пациентов с нарушением функции печени экспозиция висмодегиба не повышается, однако в отношении пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени требуется тщательное наблюдение на предмет возникновения побочных реакций.

• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: артериальная гипотензия, сниженный ОЦК, нарушения водно-электролитного баланса, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, почечная недостаточность, печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); при одновременном применении со следующими лекарственными препаратами (бета-адреноблокаторы, симпатолитики, диуретики, гидрохлоротиазид, дигоксин, варфарин, циметидин, фенобарбитал, кетоконазол, эритромицин, рифампин, флуконазол, лития карбоната, калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), калиевые добавки и соли, содержащих калий, НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2).

• повышенная чувствительность к висмодегибу и другим компонентам препарата;
• тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин);
• одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой продырявленный;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: нарушения функции печени от средней степени тяжести до тяжелых форм (сумма баллов ≥7 по шкале Чайлд-Пью); пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Побочные эффекты по частоте возникновения распределены следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные сообщения.

У пациентов с эссенциальной гипертензией единственным побочным эффектом, связанным с приемом препарата, было головокружение, которое наблюдалось чаще, чем при назначении плацебо и возникало более чем у 1% пациентов, получавших Лосакор. Кроме этого, менее чем у 1% пациентов отмечались ортостатические реакции, зависящие от дозы препарата. Редко сообщалось о возникновении сыпи, но частота ее возникновения была меньше, чем при приеме плацебо.

Лосакор в основном хорошо переносится пациентами с гипертрофией левого желудочка, пациентами с сахарным диабетом 2 типа и протеинурией. Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом препарата, были системное и несистемное головокружение, астения/слабость, выраженное снижение АД, гиперкалиемия.

Побочные эффекты, встречающиеся с частотой развития более 1%

Со стороны организма в целом: боль в области желудка 1.7% (плацебо 1.7%), слабость и повышенная утомляемость 3.8% (плацебо 3.9%), боль в груди 1.1% (плацебо 2.6%), периферические отеки 1.7% (плацебо 1.9%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения 1% (плацебо 0.4%), тахикардия 1% (плацебо 1.7%).

Со стороны пищеварительной системы: диарея 1.9% (плацебо 1.9%), диспепсия 1.1% (плацебо 1.5%), тошнота 1.8% (плацебо 2.8%).

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине 1.6% (плацебо 1.1%), мышечные судороги 1% (плацебо 1.1%).

Со стороны центральной нервной системы: головокружение 4.1% (плацебо 2.4%), головная боль 14.1% (плацебо 17.2%), бессонница 1.1% (плацебо 0.7%).

Со стороны дыхательной системы: кашель 3.1 (плацебо 2.6%), отек слизистой оболочки носа 1.3% (плацебо 1.1%), фарингит 1.5% (плацебо 2.6%), синусит 1% (плацебо 1.3%), инфекции верхних отделов дыхательных путей 6.5% (плацебо 5.6%).

Побочные эффекты, встречающиеся с частотой развития менее 1%

Аллергические реакции: ангионевротический отек, включая отек гортани, голосовой щели, вызывающие обструкцию дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка.

Со стороны центральной нервной системы: мигрень.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны кожных покровов: крапивница, кожный зуд.

Со стороны пищеварительной системы: гепатит, нарушение функции печени.

Со стороны органов кроветворения: анемия, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Лабораторные показатели: часто - гиперкалиемия (концентрация калия в плазме крови более 5.5 мэкв/л); иногда - повышение концентрации мочевины и остаточного азота или креатинина в сыворотке крови; очень редко - умеренное повышение активности печеночных трансаминаз (ACT и АЛТ, гипербилирубинемия.

У пациентов с дегидратацией (например, получающих лечение диуретиками в высоких дозах) в начале лечения лозартаном может возникать симптоматическая артериальная гипертензия. При циррозе.печени концентрация лозартана в плазме крови значительно увеличивается.

В целом препарат переносится хорошо, побочные эффекты носят легкий и преходящий характер и не требуют отмены препарата. Суммарная частота побочных эффектов Лосакора сравнима с данным показателем при приеме плацебо.

Наиболее часто (≥30%): мышечные спазмы, алопеция, дисгевзия, снижение массы тела, повышенная утомляемость и тошнота.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

В целом у пациентов с метастатической и местно-распространенной базальноклеточной карциномой профиль безопасности не отличался.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), агевзия; часто - гипогевзия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, запор, рвота; часто - боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - выпадение бровей и ресниц, нарушение роста волос, сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы; часто - артралгия, костно-мышечная боль, боль в конечностях, боль в спине, боль в груди, миалгия, боль в боку.

Со стороны репродуктивной системы: очень часто - аменорея (наблюдалась у 3 из 10 пациенток, находящихся в пременопаузном периоде).

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гипокалиемия, гипонатриемия и азотемия (3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI-CTCAE) версия 3.0), повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, снижение массы тела; часто - слабость, боли.

Гипотензивный препарат, является специфическим антагонистом рецепторов, ангиотензина II (тип АТ1). Ангиотензин II избирательно связывается с AT1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает эффектами агониста. Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ, который способствует деградации брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой АТ1-рецепторов, в частности, усиление эффектов, связанных с воздействием брадикинина или ангионевротический отек (лозартан 1.7%, плацебо 1.9%), не имеют отношение к действию лозартана.

При длительном (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2-3-кратное, увеличение активности ангиотензина II в момент достижения максимальной плазменной концентрации препарата в плазме крови; у некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентраций лозартана, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Однако антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана активность ренина плазмы крови и активность ангиотензина II через 3 сут снижались до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема препарата.

Исследование, в котором сравнивались эффекты 20 мг и 100 мг лозартана с эффектами ингибитора АПФ в отношении реакции на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина, что обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Напротив, ингибиторы АПФ, блокируют ответ ангиотензина I и повышают выраженность ответа на брадикинин, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Т.к. лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, они оба обуславливают антигипертензивный эффект. В исследовании с однократным приемом 100 мг лозартана здоровыми добровольцами (мужчинами) применение препарата как пациентами, соблюдающими диету с ограниченным содержанием поваренной соли, так и пациентами, потребляющими много поваренной соли, не влияло на скорость клубочковой фильтрации, эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладает натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.

После однократного приема внутрь гипотензивное действие (снижается систолическое и диастолическое артериальное давление) достигает максимума через 6 ч, затем в течение 24 ч постепенно снижается. Максимальный гипотензивный эффект развивается через 3-6 недель после начала приема препарата. Стабилизирует концентрацию мочевины в плазме крови. Не влияет на вегетативные рефлексы, и не оказывает длительного воздействия на концентрацию норадреналина в плазме крови. У больных с артериальной гипертензией без сопутствующего сахарного диабета с протеинурией (более 2 г/сут), применение препарата достоверно снижает протеинурию, экскрецию альбумина и иммуноглобулина G.

Противоопухолевое средство. Висмодегиб - это низкомолекулярный пероральный ингибитор сигнального пути Hedgehog через белок SMO (Smoothened transmembrane protein, трансмембранный белок Smoothened) приводит к активации и внутриядерной локализации факторов транскрипции GLI (glioma-associated oncogene, онкоген, ассоциированный с глиомой) и индукции генов-мишеней сигнального пути Hedgehog. Многие из этих генов вовлечены в пролиферацию, выживание и дифференцировку клеток. Висмодегиб связывается с трансмембранным белком SMO и препятствует передаче сигнала по пути Hedgehog.

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо абсорбируется из ЖКТ и подвергается эффекту "первичного прохождения" через печень, в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33%. Средние C_max лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. При приеме лозартана во время обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) более чем на 99%. V_d лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Примерно 14% дозы лозартана (при приеме внутрь и в/в введении) 'превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения лозартана, меченого ¹⁴С, радиоактивность циркулирующей плазмы крови, прежде всего, связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Образуются также биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных, образующихся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится в неизмененном виде почками и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь в дозах до 200 мг.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T_1/2 приблизительно 2 ч и 6-9 ч соответственно. При однократном приеме препарата в дозе 100 мг ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в плазме.

Выведение лозартана и его метаболитов происходит через кишечник и почками. После приема внутрь лозартана, меченого. ¹⁴С, около 35% радиоактивной метки обнаруживается в моче и 58% - в кале. После в/в введения лозартана, меченого ¹⁴С,
примерно 43% радиоактивной метки выявляется в моче и 50% в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией значимо не различаются от данных показателей у более молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Концентрации лозартана в плазме крови были в 2 раза выше у женщин с артериальной гипертензией по сравнению с мужчинами с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие не имеет клинического значения.

При приеме лозартана внутрь у пациентов с циррозом печени алкогольного генеза легкой и умеренной степенью тяжести концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались в 5 и 1.7 раза (соответственно) больше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина (КК) выше 10 мл/мин не отличались от таковых у лиц с нормальной функцией почек. У пациентов, которые нуждаются в гемодиализе, значение AUC приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Плазменные концентрации активного . метаболита не изменяются у пациентов с нарушением функции почек или у больных, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не могут быть удалены с помощью гемодиализа.

Всасывание

Висмодегиб - это вещество с высокой проницаемостью и низкой растворимостью в воде (класс 2 по системе биофармацевтической классификации (BCS)). Абсолютная биодоступность висмодегиба после приема одной дозы составляет 31.8% (коэффициент вариации 14.5%). Процесс абсорбции насыщаем, о чем свидетельствует отсутствие пропорционального дозе увеличения экспозиции препарата после однократного приема висмодегиба в дозе 270 мг и в дозе 540 мг. В клинически значимых условиях (равновесное состояние) фармакокинетические параметры висмодегиба не изменяются под воздействием пищи. Таким образом, висмодегиб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

V_d висмодегиба - от 16.4 до 26.6 л. В клинически значимых концентрациях связывание висмодегиба с белками плазмы крови человека in vitro высокое - 97%. Висмодегиб связывается как с альбумином плазмы, так и с альфа1-кислым гликопротеином. Процесс связывания с альфа1-кислым гликопротеином in vitro насыщаем в клинически значимых концентрациях. Связывание с белками плазмы у пациентов ex vivo составляет >99%. Концентрация висмодегиба в значительной степени коррелирует с концентрацией альфа1-кислого гликопротеина в плазме: изменения концентрации альфа1-кислого гликопротеина и общего количества висмодегиба в плазме происходят параллельно, а концентрация несвязанного висмодегиба в плазме неизменно низка.

Метаболизм

Висмодегиб медленно выводится путем биотрансформации, а также экскреции неизмененного препарата.

В плазме висмодегиб преобладает в неизмененном виде, его концентрация составляет более 98% от всех циркулирующих компонентов (висмодегиб в неизмененном виде и его метаболиты).

Пути метаболизма висмодегиба в организме человека включают окисление, глюкуронизацию и в незначительной степени расщепление пиридинового кольца. Два наиболее распространенных метаболита окислительного процесса, обнаруживаемых в каловых массах, образуются in vitro с участием рекомбинантных изоферментов CYP2С9 и CYP3A4/5.

Выведение

После перорального приема в однократной дозе висмодегиба наблюдается следующий фармакокинетический профиль: концентрация висмодегиба в плазме крови поддерживается на постоянном уровне, а рассчитанный конечный T_1/2 составляет 12 сут.

При продолжительном приеме висмодегиба 1 раз/сут его фармакокинетика, по-видимому, нелинейна. При приеме в однократной дозе C_ss достигаются у пациентов быстрее (обычно в течение примерно 7 дней непрерывного ежедневного приема препарата), чем теоретически ожидается, учитывая T_1/2. При этом кумуляция препарата оказывается ниже ожидаемой. Подсчитано, что при непрерывном ежедневном приеме T_1/2 висмодегиба в равновесном состоянии составляет 4 дня.

После перорального приема препарата с радиоактивной меткой висмодегиб абсорбируется и медленно выводится как путем биотрансформации, так и в неизмененном виде, при этом 82% введенной дозы определяется в кале и 4.4% - в моче. Висмодегиб и связанные продукты метаболизма выводятся главным образом с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Данные по фармакокинетике у детей и подростков отсутствуют.

Имеются ограниченные данные о фармакокинетике у пациентов пожилого возраста. Данные популяционного анализа фармакокинетических параметров позволяют предположить, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на C_ss висмодегиба.

Препарат выводится почками в незначительных количествах. На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров установлено, что функция почек (КК) не влияет на фармакокинетику висмодегиба. В связи с этим не ожидается влияния на экспозицию висмодегиба нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести. Данных о пациентах с тяжелым нарушением функции почек недостаточно.

На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров установлено, что функция печени (активность АЛТ, ACT, концентрация общего белка или общего билирубина) не влияет на фармакокинетику висмодегиба. Согласно ограниченным данным у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести экспозиция висмодегиба не повышается.

На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров установлено, что пол не влияет на фармакокинетику висмодегиба.

Данные по фармакокинетике у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, ограничены.

Лосакор противопоказан к применению при беременности и в период лактации. Известно, что препараты, воздействующие непосредственно на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), при применении во II и III триместрах беременности, могут вызывать дефекты развития или даже смерть развивающегося плода. Поэтому при диагностировании беременности, прием препарата Лосакор следует немедленно прекратить.

Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Не рекомендуется принимать Лосакор в период лактации. Если прием препарата Лосакор необходим в период лактации, то грудное вскармливание необходимо прекратить.

Препарат Эриведж противопоказан при беременности, т.к. обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Препарат Эриведж при приеме беременными женщинами может вызывать гибель эмбриона или плода, а также тяжелые врожденные пороки развития.

Доклинические исследования показали, что ингибиторы сигнального пути Hedgehog, такие как висмодегиб, являются эмбриотоксичными и/или тератогенными у различных видов животных и могут вызывать тяжелые пороки развития, в т.ч. кранио-фасциальные аномалии, дефекты срединных структур, дефекты конечностей; доклинические данные свидетельствуют о наличии потенциального риска задержки роста и деформации зубов у новорожденных и детей.

Женщины репродуктивного возраста в период лечения и в течение 24 месяцев после завершения лечения препаратом Эриведж, а также в случае отсутствия менструаций или их нерегулярности, должны использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный метод контрацепции + барьерный метод).

Пациенты мужского пола. Висмодегиб проникает в семенную жидкость. Для предотвращения потенциального воздействия висмодегиба на плод, пациенты мужского пола (даже после вазэктомии) должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством) при половом акте в период терапии препаратом Эриведж и в течение 2 месяцев после последнего приема препарата.

Рекомендуемые высокоэффективные методы контрацепции (с учетом медицинской целесообразности): комбинированные гормональные контрацептивы; подкожные гормональные импланты; гормональные пластыри; гормональные контрацептивы (левоноргестрел-высвобождаюшая внутриматочная система, депо-медроксипрогестерона ацетат); трубная стерилизация, вазэктомия; внутриматочная спираль (ВМС).

Рекомендуемые методы барьерной контрацепции: презерватив (по возможности со спермицидным средством); диафрагма (по возможности со спермицидным средством).

Эриведж противопоказан в период грудного вскармливания, т.к. способен вызывать серьезные пороки развития у детей. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Грудное вскармливание противопоказано и в течение 24 месяцев после последнего приема препарата Эриведж.

Специальные исследования по изучению возможного негативного влияния препарата Эриведж на фертильность не проводились. Однако данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют о том, что фертильность у самок и самцов может быть необратимо нарушена в результате терапии препаратом Эриведж. Кроме того, у женщин репродуктивного возраста в клинических исследованиях наблюдалась аменорея.

Вследствие возможности развития необратимой потери фертильности в результате лечения висмодегибом, пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы и яйцеклеток до начала лечения препаратом Эриведж.

Согласно разработанной компанией Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. Программе по предотвращению беременности при терапии препаратом Эриведж женщина, обладающая репродуктивным потенциалом, определяется как половозрелая женщина при следующих условиях:

• возраст до 50 лет;
• наличие менструаций в предыдущие 12 последовательных месяцев;
• отсутствие гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или отсутствие медицински подтвержденного стойкого синдрома преждевременного истощения яичников;
• отсутствие XY генотипа, синдрома Тернера или агенезии матки;
• отсутствие менструаций вследствие проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендации для женщин, обладающих репродуктивным потенциалом

Препарат Эриведж противопоказан пациенткам, которые не способны выполнять рекомендации Программы по предотвращению беременности при терапии препаратом Эриведж. Женщина, обладающая репродуктивным потенциалом:

• должна понимать, что существует риск тератогенного воздействия препарата Эриведж на еще не родившегося ребенка;
• не должна принимать препарат Эриведж при существующей или планируемой беременности;
• должна иметь отрицательный результат достоверного теста на беременность, проведенного под руководством медицинского специалиста в пределах 7 дней до начала терапии препаратом Эриведж и ежемесячно в течение терапии;
• должна избегать беременности во время терапии препаратом Эриведж и в течение 24 месяцев после приема последней дозы;
• должна быть способна следовать рекомендациям по использованию эффективных методов контрацепции;
• должна использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции во время терапии препаратом Эриведж при сохранении половой жизни;
• должна сообщить врачу, если нижеперечисленное произойдет в период терапии или в течение 24 месяцев после приема последней дозы препарата Эриведж:
• если наступила беременность или если есть подозрение на наступление беременности;
• если отсутствует ожидаемая менструация;
• если имел место половой контакт без применения контрацепции, что может привести к беременности;
• если пациентка нуждается в изменении контрацепции;
• должна отказаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом Эриведж и в течение 24 месяцев после приема последней дозы.

Рекомендации для мужчин

Висмодегиб проникает в семенную жидкость. Для предотвращения потенциального воздействия висмодегиба па плод пациент мужского пола:

• должен понимать, что существует риск тератогенного воздействия препарата Эриведж на еще не родившегося ребенка при незащищенном половом контакте с беременной женщиной;
• должен всегда использовать рекомендуемые методы контрацепции;
• должен сообщить врачу в случае наступления беременности у его партнерши во время его терапии препаратом Эриведж или в течение 2 месяцев после приема последней дозы.

Рекомендации для медицинских специалистов

Специалист должен обучить пациентов, чтобы они понимали все вышеперечисленные положения Программы по предотвращению беременности при терапии препаратом Эриведж.

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста в период лечения и в течение 24 месяцев после завершения лечения препаратом Эриведж, а также в случае отсутствия менструаций или их нерегулярности, должны использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный метод контрацепции + барьерный метод).

Мужчины должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством), даже после вазэктомии, при половом контакте во время терапии препаратом Эриведж и в течение 2 месяцев после приема последней дозы.

Тест на беременность

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, в пределах 7 дней до начала терапии и ежемесячно во время проведения терапии должны проводить тест на беременность. Тест на беременность должен обладать чувствительностью как минимум 50 мМЕ/мл и проводиться под руководством медицинского специалиста. При возникновении аменореи во время приема препарата Эриведж пациентки должны продолжать проводить тест на беременность.

Ограничения в назначении и отпуске препарата женщинам, обладающим репродуктивным потенциалом

Первичное назначение и отпуск препарата Эриведж должны проходить в течение 7 дней после отрицательного результата на беременность. Рецепт на препарат Эриведж может быть выписан только на 28 дней лечения, продолжение терапии требует нового назначения препарата врачом.

Безопасность и эффективность применения лозартана у детей не установлены.

Безопасность и эффективность препарата Эриведж у детей и подростков не установлена. Пациентам детского возраста и подросткам не следует принимать препарат Эриведж .

Нет необходимости в подборе начальной дозы у пациентов пожилого возраста.

Пациентам пациентам старше 75 лет рекомендуется более низкая начальная доза препарата - 25 мг (1/2 таб. по 50 мг) 1 раз/сут.

Коррекции дозы у пациентов в возрасте >65 лет не требуется.

Возможно проявление такого симптома повышенной чувствительности как ангионевротический отек.

У пациентов со сниженным осмотически активным экстрацеллюлярным катионом (ОЦК) (например, получающих лечение большими дозами диуретиков) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких, состояний необходимо проводить до назначения Лосакора или начинать лечение с более низкой дозы.

В период лечения следует регулярно контролировать содержание калия в крови; особенно у пациентов пожилого возраста, при нарушениях функции почек.

Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с почечной недостаточностью с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому при назначении препарата этой категории пациентов, следует соблюдать особую осторожность.

У больных с циррозом печени концентрация лозартана в плазме крови значительно увеличивается, в связи с чем при наличии заболеваний печени в анамнезе препарат следует назначать в более низких дозах.

Препараты, оказывающие воздействие на РААС, могут увеличивать концентрацию мочевины в крови и креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

В период лечения следует регулярно контролировать содержание калия в крови, особенно у пациентов пожилого возраста, при нарушении функции почек.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось специальных клинических исследований по оценке влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой. Следует иметь в виду возможность появления сонливости и головокружения, поэтому необходимо соблюдать осторожность при выполнении работ, требующих повышенного внимания, особенно в начале лечения, при повышении дозы препарата и при управлении транспортными средствами.

Пациентам не следует сдавать кровь или ее компоненты в период лечения и в течение 24 месяцев после последнего приема препарата Эриведж.

Донорство спермы запрещено в период лечения и в течение 2 месяцев после последнего приема препарата Эриведж.

Эриведж в терапевтической дозе не влияет на QT_c.

Поскольку в капсулах препарата Эриведж содержится вспомогательное вещество лактоза, пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, следует принимать препарат с осторожностью.

Препарат содержит менее чем 1 ммоль (23 мг) натрия в расчете на одну дозу, т.е. может быть отнесен к препаратам, не содержащим натрий.

Утилизация неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должна проводиться в соответствии с местными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата не влияет на способность к управлению транспортными средствами и другим потенциально опасными видам деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.

Взаимно усиливает эффект бета-адреноблокаторов и симпатолитиков.

Совместное применение лозартана с диуретиками оказывает аддитивный эффект.

Не отмечалось клинически значимого взаимодействия препарата с такими лекарственными средствами, как гидрохлоротиазид, дигоксин, варфарин, циметидин, фенобарбитал, кетоконазол и эритромицин.

Рифампин и флуконазол уменьшают концентрацию активного метаболита. Клиническое значение данных взаимодействий не изучено.

Имеется сообщение о развитии интоксикации литием при одновременном применении с лития карбонатом. При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и лития возможно увеличение концентрации лития в плазме крови. Учитывая это, необходимо взвешивать пользу и риск совместного применения лозартана с препаратами лития. В случае необходимости совместного применения препаратов, надо регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Как и при использовании других препаратов, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, сопутствующее назначение калййсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), калиевых добавок и солей, содержащих калий, может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных препаратов. Поэтому антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может быть ослаблен при одновременном применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, которые получали лечение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек. Обычно данный эффект обратим.

Влияние лекарственных препаратов на висмодегиб

Препараты, которые изменяют кислотность (рН) в верхних отделах ЖКТ (например, ингибиторы протонового насоса, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или антациды), могут изменять растворимость висмодегиба и снижать его биодоступность. Однако специальные клинические исследования для изучения эффекта препаратов, изменяющих рН в желудке, на системную экспозицию висмодегиба не проводились. Маловероятно, что увеличение дозы висмодегиба при одновременном приеме с такими препаратами компенсирует снижение его экспозиции. При одновременном применении висмодегиба с ингибиторами протонового насоса, блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов или антацидами системная экспозиция висмодегиба может снижаться; влияние на эффективность висмодегиба неизвестно. Подобный эффект может также наблюдаться у пациентов с ахлоргидрией.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что висмодегиб является субстратом эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (P-gp) и изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Системная экспозиция и частота побочных реакций висмодегиба могут увеличиваться при его одновременном применении с препаратами, способными ингибировать P-gp (например, кларитромицин, эритромицин, азитромицин, верапамил, циклоспорин), изоферменты CYP2C9 (амиодарон, флуконазол) и CYP3A4 (боцепревир, кониваптан, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол). Экспозиция висмодегиба может уменьшаться при его одновременном применении с индукторами CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты, содержащие зверобой продырявленный); влияние на эффективность висмодегиба неизвестно.

Влияние висмодегиба на другие лекарственные препараты

Системная экспозиция росиглитазона (субстрат изофермента CYP2C8) или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норэтистерон) не изменяется при применении совместно с висмодегибом у онкологических пациентов.

Согласно исследованиям in vitro висмодегиб потенциально способен ингибировать BCRP (breast cancer resistance protein, белок устойчивости рака молочной железы).

Сведения о передозировке ограничены.

Симптомы: наиболее вероятные симптомы передозировки - выраженное снижение АД и тахикардия. Брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической стимуляции.

Лечение: симптоматическая терапия. Лозартан и его активный метаболит не удаляются из кровотока при гемодиализе.

При применении препарата Эриведж в дозе, в 3.6 раза превышающей рекомендованную суточную дозу (150 мг), не наблюдалось повышения концентрации препарата в плазме или усиления токсичности.