Лосек и Трулисити

Лосек МАПС предназначен для лечения следующих заболеваний:

• язва двенадцатиперстной кишки;
• язва желудка;
• НПВП ассоциированные язвы и эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки;
• эрадикация Helicobacter pylori при язвенной болезни;
• рефлюкс эзофагит;
• симптоматическая гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь;
• диспепсия, связанная с повышенной кислотностью;
• синдром Золлингера-Эллисона.

Препарат Трулисити показан у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа с целью улучшения гликемического контроля:

• в качестве монотерапии в случае, если диета и физические упражнения не обеспечивают необходимого гликемического контроля у пациентов, которым не показано применение метформина по причине непереносимости или наличия противопоказаний;
• в составе комбинированной терапии в сочетании с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин, если данные препараты вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают необходимого гликемического контроля.

Внутрь. Таблетки Лосек МАПС рекомендуется принимать утром, таблетку следует глотать целиком, запивая жидкостью. Таблетки нельзя разжевывать или дробить.

Таблетки можно растворять в воде или слегка подкисленной жидкости, например, во фруктовом соке. Полученный раствор должен быть использован в течение 30 мин. Чтобы быть уверенным в приеме полной дозы, налейте в стакан снова жидкости наполовину, взболтайте и выпейте.

Язва двенадцатиперстной кишки

Пациентам с активной язвой двенадцатиперстной кишки рекомендуется принимать Лосек МАПС 20 мг 1 раз в сутки. Препарат обеспечивает быстрое устранение симптомов. У большинства пациентов заживление язвы наступает в течение 2-х недель. В тех случаях, когда в течение 2-х недель полное заживление язвы не наступает, заживление достигается при последующем 2-х недельном приеме препарата Лосек МАПС .

Пациентам с язвой двенадцатиперстной кишки, мало восприимчивой к лечению, обычно назначают Лосек МАПС 40 мг 1 раз в сутки; заживление язвы обычно наступает в течение 4 недель.

Для предотвращения рецидивов пациентам с язвой двенадцатиперстной кишки рекомендуют Лосек МАПС 10 мг 1 раз в сутки. В случае необходимости дозу можно увеличить до 20-40 мг 1 раз в сутки.

Язва желудка

Рекомендуемая доза - Лосек МАПС 20 мг 1 раз в сутки. Препарат обеспечивает быстрое устранение симптомов. У большинства пациентов излечение наступает в течение 4 недель. В тех случаях, когда после первого курса приема препарата полное заживление не наступает, обычно назначают повторный 4-недельный курс лечения, в течение которого достигается заживление.

Пациентам с язвой желудка, мало восприимчивой к лечению, обычно назначают Лосек МАПС 40 мг 1 раз в сутки; заживление обычно достигается в течение 8 недель.

Для предотвращения рецидивов пациентам с язвой желудка рекомендуют Лосек МАПС 20 мг 1 раз в сутки. В случае необходимости дозу можно увеличить до 40 мг 1 раз в сутки.

НПВП ассоциированные язвы и эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки

При наличии НПВП ассоциированных язв желудка, двенадцатиперстной кишки или гастродуоденальных эрозиях у пациентов с прекращенной или продолжающейся терапией НПВП рекомендуемая доза препарата Лосек МАПС - 20 мг 1 раз в сутки. Препарат обеспечивает быстрое устранение симптомов, у большинства пациентов излечение наступает в течение 4 недель. У тех пациентов, у которых не произошло излечивание в течение периода исходной терапии, заживление обычно достигается при повторном 4-х недельном приеме препарата.

Для профилактики язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки и симптомов диспепсии, связанных с приемом НПВП, рекомендована доза препарата Лосек МАПС - 20 мг 1 раз в сутки.

Режимы эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни.

Трехкомпонентная схема лечения:

Лосек МАПС 20 мг, амоксициллин 1 г и кларитромицин 500 мг. Все препараты принимать 2 раза в сутки в течение одной недели

или

Лосек МАПС 20 мг, метронидазол 400 мг (или тинидазол 500 мг) и кларитромицин 250 мг. Все препараты принимать 2 раза в сутки в течение одной недели

или

Лосек МАПС 40 мг 1 раз в сутки, а также амоксициллин 500 мг и метронидазол 400 мг 3 раза в сутки в течение одной недели.

Двухкомпонентная схема лечения:

Лосек МАПС 40-80 мг ежедневно и амоксициллин 1.5 г ежедневно (дозу следует делить на части) в течение двух недель. Во время клинических испытаний применяли амоксициллин в суточной дозе 1,5-3 г, Лосек МАПС 40 мг 1 раз в сутки и кларитромицин 500 мг 3 раза в сутки в течение двух недель.

Для обеспечения полного заживления дальнейшее лечение проводить в соответствии с рекомендациями в разделах "Язва двенадцатиперстной кишки" и " Язва желудка."

В тех случаях, когда после прохождения курса лечения проба на Helicobacter pylori остается положительной, курс лечения может быть повторен.

Рефлюкс эзофагит

Рекомендуемая доза - по одной таблетке Лосек МАПС 20 мг 1 раз в сутки. Препарат обеспечивает быстрое устранение симптомов. У большинства пациентов излечение наступает в течение 4 недель. В тех случаях, когда после первого курса приема препарата полное излечение не наступает, обычно назначают повторный 4-недельный курс лечения, в течение которого достигается излечение.

Пациентам с тяжелой формой рефлюкс эзофагита рекомендуется Лосек МАПС 40 мг 1 раз в сутки; излечение обычно наступает в течение 8 недель.

Пациентам с рефлюкс-эзофагитом в стадии ремиссии назначают Лосек МАПС 10 мг 1 раз в сутки в виде длительных курсов поддерживающей терапии. В случае необходимости дозу можно увеличить до 20-40 мг.

Симптоматическая гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь.

Рекомендуемая доза - Лосек МАПС 20 мг 1 раз в сутки. Препарат обеспечивает быстрое устранение симптомов. Терапевтический эффект может достигаться при ежедневной дозе 10 мг, поэтому не исключается индивидуальный подбор дозы. Если после 4 недель лечения (Лосек МАПС 20 мг 1 раз в сутки) симптомы не исчезают, рекомендуется дополнительное обследование пациента.

Диспепсия, связанная с повышенной кислотностью

Для облегчения болей и/или устранения ощущений дискомфорта в эпигастральной области, с изжогой или без изжоги, назначают Лосек МАПС 20 мг 1 раз в сутки. Терапевтический эффект может достигаться при дозе 10 мг 1 раз в сутки, поэтому лечение можно начинать с этой дозы. Если после 4 недель лечения (Лосек МАПС 20 мг 1 раз в сутки) симптомы не исчезают, рекомендуется дополнительное обследование пациента.

Синдром Золлингера-Эллисона

Пациентам с синдромом Золлингера-Эллисона препарат назначают в индивидуальной дозировке. Лечение продолжают по клиническим показаниям настолько долго, насколько это необходимо. Рекомендуемая начальная доза - Лосек МАПС 60 мг ежедневно. У всех пациентов с тяжелой формой заболевания, а также в тех случаях, когда другие терапевтические методы не привели к желаемому результату, применение препарата было эффективным у более 90% пациентов при приеме 20-120 мг Лосек МАПС ежедневно. В тех случаях, когда суточная доза препарата превышает 80 мг, дозу следует делить на две части и принимать 2 раза в сутки.

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек корректировка дозы не требуется.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени биодоступность и период полужизни в плазме омепразола увеличиваются. В связи с этим доза 10-20 мг в сутки является достаточной.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста корректировка дозы не требуется.

Дети

Опыт применения у детей ограничен.

Препарат Трулисити следует вводить п/к в область живота, бедра или плеча. Препарат нельзя вводить в/в или в/м.

Препарат можно вводить в любое время суток вне зависимости от приема пиши.

Монотерапия

Рекомендуемая доза составляет 0.75 мг 1 раз в неделю.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза составляет 1.5 мг 1 раз в неделю.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза препарата составляет 0.75 мг 1 раз в неделю.

При добавлении дулаглутида к текущей терапии метформином и/или пиоглитазоном прием метформина и/или пиоглитазона можно продолжать в той же дозе. При добавлении дулаглутида к текущей терапии производными сульфонилмочевины или прандиальным инсулином может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины или прандиального инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.

Дополнительно контроля гликемии для коррекции дозы дулаглутида не требуется. Дополнительный контроль гликемии может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины или прандиального инсулина.

Пропуск дозы

Если доза препарата Трулисити была пропущена, ее следует ввести как можно скорее, если до введения следующей запланированной дозы осталось не менее 3 дней (72 ч). Если до введения следующей запланированной дозы остается менее 3 дней (72 ч), необходимо пропустить введение препарата и ввести следующую дозу в соответствии с графиком. В каждом случае пациенты могут возобновить обычный режим введения препарата 1 раз в неделю.

День введения препарата при необходимости можно изменить при условии, что последняя доза была введена не менее 3 дней (72 ч) назад.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется. Однако опыт терапии пациентов в возрасте >75 лет очень ограничен, у таких пациентов рекомендованная начальная доза препарата составляет 0.75 мг 1 раз в неделю.

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Имеется очень ограниченный опыт применения дулаглутида у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1.73м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому применение дулаглутида в данной популяции не рекомендовано.

У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения дулаглутида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Руководство по использованию шприц-ручки

Шприц-ручка для однократного применения препарата Трулисити (шприц-ручка) представляет собой одноразовое предзаполненное устройство для введения препарата, готовое к использованию. Каждая шприц-ручка содержит 1 еженедельную дозу препарата Трулисити (0.75 мг/0.5 мл или 1.5 мг/0.5 мг). Каждая шприц-ручка предназначена для введения только одной дозы.

Препарат Трулисити вводят 1 раз в неделю. Пациенту следует сделать пометку в календаре, чтобы не забыть о введении следующей дозы.

Когда пациент нажимает на зеленую кнопку введения препарата, шприц-ручка автоматически вводит иглу в кожу, вводит препарат и извлекает иглу после завершения инъекции.

Перед тем как приступить к использованию шприц-ручки необходимо:

• достать препарат из холодильника;
• проверить маркировку, чтобы убедиться, что взят правильный препарат, и что его срок годности не истек;
• осмотреть шприц-ручку (не следует использовать ее, если шприц-ручка повреждена или препарат мутный, изменил цвет или содержит частицы);
• вымыть руки.

Выбор места введения препарата

Следует помочь пациенту выбрать место для введения препарата, которое наилучшим образом ему подходит.

Препарат можно вводить в область живота или бедра. Другой человек может сделать инъекцию в область плеча.

Следует менять (чередовать) места введения препарата каждую неделю. Можно использовать один и тот же участок, но обязательно выбирать разные точки для инъекции.

Введение препарата

1. Снять колпачок.

Необходимо убедиться, что шприц-ручка заблокирована.

Снять и выбросить серый колпачок, закрывающий основание.

Не следует надевать колпачок обратно, это может повредить иглу. Не следует прикасаться к игле.

2. Расположить и разблокировать.

Плотно прижать прозрачное основание к поверхности кожи в месте инъекции.

Разблокировать, повернув фиксирующее кольцо.

3. Нажать и удерживать.

Нажать и удерживать зеленую кнопку введения препарата: послышится громкий щелчок.

Необходимо продолжать плотно прижимать прозрачное основание к коже, пока не послышится второй щелчок. Это произойдет, когда игла начнет втягиваться обратно, приблизительно через 5-10 сек.

Убрать шприц-ручку с кожи.

Инъекция завершена, когда станет видна серая часть механизма.

Хранение и обращение

В шприц-ручке имеются стеклянные детали. Следует обращаться с устройством аккуратно. Если пациент уронит его на твердую поверхность, не следует пользоваться шприц-ручкой. Необходимо использовать для инъекции новую шприц-ручку.

Следует хранить шприц-ручку в холодильнике.

Если после приобретения в аптеке хранение в холодильнике невозможно, следует хранить шприц-ручку при температуре не выше 30°С не более 14 дней.

Не замораживать шприц-ручку. Если шприц-ручка была заморожена, не следует ее использовать.

Шприц-ручку следует хранить в оригинальной картонной упаковке для защиты от света, в недоступном для детей месте.

Утилизация шприц-ручки

Шприц-ручку необходимо утилизировать в контейнере для острых предметов или как рекомендовано лечащим врачом.

Не подвергать повторной переработке заполненный контейнер для острых предметов.

Пациента следует проинформировать о возможных способах утилизации препаратов, которые он больше не использует.

Другая информация

Если у пациента имеются нарушения зрения, ему не следует использовать шприц-ручку для однократного применения препарата Трулисити без помощи специально обученного ее использованию лица.

• известная повышенная чувствительность к омепразолу, замещенным бензимидазолам или другим ингредиентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью

При наличии таких симптомов, как значительная спонтанная потеря в весе, частая рвота, дисфагия, рвота с кровью или мелена, а также при наличии язвы желудка (или подозрении на язву желудка) следует исключить наличие злокачественного новообразования, поскольку лечение может привести к маскировке симптомов и, таким образом, задержать постановку диагноза.

• гиперчувствительность к активному или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• тяжелые нарушения функции почек;
• хроническая сердечная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• тяжелые заболевания ЖКТ, в т.ч. тяжелый парез желудка;
• острый панкреатит;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: у пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания из ЖКТ; у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Ниже приведены побочные эффекты, не зависящие от режима дозирования омепразола, которые были отмечены в ходе клинических исследований, а также при постмаркетинговом применении.

Сообщалось о случаях образования железистых кист в желудке у пациентов, принимающих препараты, понижающие секрецию желез желудка, в течение длительного промежутка времени; кисты доброкачественные и проходят самостоятельно на фоне продолжения терапии.

Обзор профиля безопасности

В ходе проведенных клинических исследований II и III фазы 4006 пациентов получали дулаглутид в виде монотерапии или в сочетании с другими гипогликемическими препаратами. Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях были реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею. В целом, данные реакции были легкими или умеренными и временными по характеру.

Приведенные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе оценки результатов клинических исследований II и III фазы: они указаны в таблице в соответствии с поражением органов и систем органов в порядке уменьшения частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто: (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10 000-<1/1000); очень редко (<1/10 000). Внутри каждой категории нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения частоты.

Таблица: Частота нежелательных реакций при применении дулаглутида

* Документированная симптоматическая гипогликемия и концентрация глюкозы крови ≤3.9 ммоль/л.
¹ Только для дулаглутида в дозе 1.5 мг. Частота нежелательных реакций для дулаглутида в дозе 0.75 мг соответствует более низкой категории.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

При применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю в виде монотерапни или в сочетании с метформином или метформином и пиоглитазоном частота документированной симптоматической гипогликемии составляла от 5.9% до 10.9% или от 0.14 до 0.62 явлений/пациент/год, случаев тяжелой гипогликемии не отмечалось.

При применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю в сочетании с производными сульфонилмочевины (плюс метформин) частота документированной симптоматической гипогликемии составляла 39.0% и 40.3% или 1.67 и 1.67 явлений/пациент/год соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 0% и 0.7% или 0.00 и 0.01 явлений/пациент/год соответственно.

При применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю в сочетании с прандиальным инсулином частота гипогликемии составляла 85.3% и 80.0% или 35.66 и 31.06 явлений/пациент/год соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 2.4% и 3.4% или 0.05 и 0.06 явлений/пациент/год соответственно.

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ

Совокупная отчетность о явлениях со стороны ЖКТ в течение периода до 104 недель при применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю соответственно, включали тошноту (12.9% и 21.2%), диарею (10.7% и 13.7%) и рвоту (6.9% и 11.5%). Обычно они имели легкую или умеренную степень тяжести, их максимальная частота отмечалась в течение первых 2 недель терапии и быстро снижалась в течение следующих 4 недель, после чего частота оставалась относительно постоянной.

В клинико-фармакологических исследованиях, которые проводились с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и продолжались до 6 недель, большинство явлений со стороны ЖКТ отмечались в течение первых 2-3 дней после приема первой дозы, их частота снижалась при применении следующих доз.

Острый панкреатит

Частота острого панкреатита в клинических исследованиях II и III фазы составила 0.07% при применении дулаглутида по сравнению с 0.14% при применении плацебо и 0.19% при применении препаратов сравнения, при дополнительной базовой гипогликемической терапии или без нее.

Ферменты поджелудочной железы

Применение дулаглутида связано со средним увеличением активности ферментов поджелудочной железы (липазы и/или панкреатической амилазы) на 11-21% по сравнению с исходными показателями. В отсутствие других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором для развития острого панкреатита.

Увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС)

При применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение ЧСС на 2-4 удара в минуту (уд./мин) и частоты синусовой тахикардии на 1.3% и 1.4% соответственно, которая сопровождалась увеличением по сравнению с исходным показателем на ≥15 уд./мин.

AV-блокада I степени/увеличение интервала PR

При применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение интервала PR на 2-3 мс, по сравнению с исходным показателем, и частоты AV-блокады I степени на 1.5% и 2.4% соответственно.

Иммуногенность

В ходе клинических исследований применение дулаглутида сопровождалось выявлением появившихся в ходе терапии антител к дулаглутиду с частотой 1.6%, что указывает на то, что структурные изменения в ГПП-1 и модифицированные участки IgG4 в молекуле дулаглутида наряду с высокой гомологичностью нативному ГПП-1 и нативному IgG4 минимизируют риск развития иммунного ответа при терапии дулаглутидом. Пациенты, у которых вырабатывались антитела к дулаглутиду, обычно имели низкий титр антител; тем не менее, несмотря на небольшое число пациентов, у которых формировались антитела к дулаглутиду, оценка результатов клинических исследований III фазы не выявила явного влияния антител к дулаглутиду на изменение показателя HbAlc.

Гиперчувствительность

В клинических исследованиях II и III фазы явления системной гиперчувствительности (тяжелая крапивница, обширные высыпания, отек лица, отек губ) наблюдались у 0.5% пациентов, которые получали дулаглутид. Ни у одного пациента с системной гиперчувствительностью не вырабатывались антитела к дулаглутиду.

Реакции в месте введения

Реакции в месте введения наблюдались у 1.9% пациентов, получавших дулаглутид. Потенциально иммуноопосредованные нежелательные явления в месте инъекции (например, сыпь, эритема) отмечались у 0.7% пациентов и обычно были легкими.

Досрочное прекращение участия в клинических исследованиях по причине нежелательного явления

В ходе исследований продолжительностью 26 недель частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений составляла 2.6% (0.75 мг 1 раз в неделю) и 6.1% (1.5 мг 1 раз в неделю) при применении дулаглутида по сравнению с 3.7% при применении плацебо. На всем протяжении исследования (до 104 недель) частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений при применении дулаглутида составляла 5.1% (0.75 мг 1 раз в неделю) и 8.4% (1.5 мг 1 раз в неделю). Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые вели к досрочному прекращению участия в группах применения дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю, были тошнота (1.0% и 1.9%), диарея (0.5 % и 6%) и рвота (0.4% и 0.6%), в основном такие реакции отмечались в течение первых 4-6 недель терапии.

Механизм действия

Омепразол является слабым основанием. Концентрируется в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка, активируется и ингибирует протонную помпу - фермент Н⁺, К⁺-АТФазу. Влияние омепразола на последнюю стадию процесса образования соляной кислоты в желудке является дозозависимым и обеспечивает высокоэффективное ингибирование базальной и стимулированной секреции соляной кислоты независимо от стимулирующего фактора.

Влияние на секрецию желудочного сока

Лосек МАПС при ежедневном пероральном применении обеспечивает быстрое и эффективное ингибирование дневной и ночной секреции соляной кислоты. Максимальный эффект достигается в течение 4 дней лечения. У пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки Лосек МАПС 20 мг вызывает устойчивое снижение 24-часовой желудочной кислотности не менее чем на 80%. При этом достигается снижение средней максимальной концентрации соляной кислоты после стимуляции пентагастрином на 70% в течение 24 часов.

У пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки Лосек МАПС 20 мг при ежедневном пероральном применении поддерживает во внутрижелудочной среде значение кислотности на уровне рН>3 в среднем в течение 17 часов в сутки.

Ингибирование секреции соляной кислоты зависит от площади под кривой концентрация-время (AUC) омепразола, а не от концентрации препарата в плазме в данный момент времени.

Действие на Helicobacter pylori

Омепразол обладает бактерицидным эффектом на Helicobacter pylori in vitro. Эрадикация Helicobacter pylori при применении омепразола совместно с антибактериальными средствами сопровождается быстрым устранением симптомов, высокой степенью заживления дефектов слизистой оболочки ЖКТ и длительной ремиссией язвенной болезни, что снижает вероятность таких осложнений, как кровотечения так же эффективно, как и постоянная поддерживающая терапия.

Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции соляной кислоты

У пациентов, принимающих препараты, понижающие секрецию желез желудка, в течение длительного промежутка времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке; кисты доброкачественные и проходят самостоятельно на фоне продолжения терапии. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате ингибирования секреции соляной кислоты.

Снижение секреции соляной кислоты в желудке под действием ингибиторов протонного насоса или других снижающих кислотность желудка средств, приводит к повышению роста нормальной микрофлоры кишечника, что в свою очередь может приводить к незначительному увеличению риска развития кишечных инфекций, вызванных бактериями рода Salmonella spp. и Campylobacter spp., а у госпитализированных пациентов, вероятно, также бактерией Clostridium difficile.

Во время лечения препаратами, понижающими секрецию желез желудка, концентрация гастрина в сыворотке крови повышается. Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина A (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния терапию ингибиторами протонного насоса необходимо приостановить за 5-14 дней до проведения исследования концентрации CgA. Если за это время концентрация CgA не вернулась к нормальному значению, исследование следует повторить.

У детей и взрослых пациентов, длительно принимавших омепразол, отмечалось увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток, вероятно, связанное с увеличением концентрации гастрина в сыворотке крови. Клинической значимости данное явление не имеет.

Механизм действия

Дулаглутид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) длительного действия. Его молекула состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого иммуноглобулина G4 (IgG4) с помощью небольшой полипептидной цепи. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1. Период полувыведения (Т_1/2) нативного человеческого ГПП-1 вследствие расщепления дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) и почечного клиренса составляет 1.5-2 мин. В отличие от нативного ГПП-1 дулаглутид резистентен к расщеплению ДПП-4 и имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие особенности строения обеспечивают растворимую форму и Т_1/2 продолжительностью 4.7 дней, благодаря чему препарат подходит для п/к введения 1 раз в неделю. Кроме того, молекула дулаглутида была создана с целью снижения иммунного ответа, опосредованного Fc-рецептором, и снижения иммуногенного потенциала.

Гипогликемический эффект дулаглутида обусловлен несколькими механизмами действия ГПП-1. При повышенной концентрации глюкозы дулаглутид увеличивает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в β-клетках поджелудочной железы, что приводит к увеличению секреции инсулина. Дулаглутид подавляет избыточную секрецию глюкагона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, что приводит к снижению выброса глюкозы печенью. Кроме того, дулаглутид замедляет скорость опорожнения желудка.

Фармакодинамика

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, начиная уже с первого введения, дулаглутид улучшает контроль гликемии за счет устойчивого снижения концентрации глюкозы крови натощак, перед едой и после приема пищи, которое поддерживается в течение недели до введения следующей дозы.

Фармакодинамическое исследование дулаглутида показало, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа наблюдалось восстановление первой фазы секреции инсулина до значения, наблюдаемого у здоровых лиц, получавших плацебо, и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на в/в болюсное введение глюкозы. В том же исследовании было также показано, что при однократном введении дулаглутида в дозе 1.5 мг увеличивалась максимальная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы и улучшалась функция β-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2 типа по сравнению с плацебо.

Фармакокинетический профиль и соответствующий фармакодинамический профиль дулаглутида позволяет вводить препарат 1 раз в неделю.

Клиническая эффективность и безопасность

Контроль гликемии

Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в ходе 6 рандомизированных контролируемых исследований III фазы, в которых приняли участие 5171 пациент с сахарным диабетом 2 типа. Из них 958 были в возрасте старше 65 лет, из которых 93 были в возрасте старше 75 лет. Данные исследования включали 3136 пациентов, которые получали дулаглутид, из них 1719 получали дулаглутид в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю, а 1417 получали дулаглутид в дозе 0.75 мг 1 раз в неделю. Во всех исследованиях дулаглутид обеспечивал клинически значимое улучшение контроля гликемии, который оценивали по гликированному гемоглобину (HbA1c).

Монотерапия

Применение дулаглутида в монотерапии изучали в ходе клинического исследования с активным контролем продолжительностью 52 недели в сравнении с метформином. Эффективность дулаглутида при применении в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность метформина в дозе 1500-2000 мг/сут в отношении снижения HbA1c, и значимо большее число пациентов достигло целевого показателя HbA1c <7.0% и <6.5% при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю, чем при применении метформина через 26 недель.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении метформина составила 0.62; 0.15 и 0.09 эпизодов/пациент/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось.

Терапия в комбинации с метформином

Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в плацебо-контролируемом и активно-контролируемом клиническом исследовании (ситаглиптин 100 мг/сут) продолжительностью 104 недели, в котором все препараты применяли в комбинации с метформином. Применение дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю через 52 недели приводило к большему снижению HbA1c по сравнению с применением ситаглиптина, при этом значимо большее число пациентов при применении дулаглутида достигло целевого показателя HbA1c <7.0% и <6.5%. Данные эффекты сохранялись до конца исследования (104 недели).

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении ситаглиптина составила 0.19; 0.18 и 0.17 эпизодов/пациент/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось.

Безопасность и эффективность дулаглутида также оценивали в ходе активно-контролируемого исследования в сравнении с применением лираглутида в дозе 1.8 мг/сут (начальная доза 0.6 мг/сут; после 1 недели дозу повышали до 1.2 мг/сут, а затем на 2 неделе - до 1.8 мг/сут) продолжительностью 26 недель; оба препарата применяли в сочетании с метформином. Применение дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю приводило к сопоставимому снижению HbA1c и числу пациентов, достигавших целевого показателя HbA1c <7.0% и <6.5%, по сравнению с терапией лираглутидом.

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю составила 0.12 эпизодов/пациент/год, а при применении лираглутида - 0.29 эпизодов/пациент/год. Случаев тяжелой гипогликемии не наблюдалось.

Терапия в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины

В исследовании с активным контролем продолжительностью 78 недель дулаглутид сравнивали с инсулином гларгин, оба препарата применялись в сочетании с метформином и производными сульфонилмочевины. Через 52 недели применение дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю привело к достоверно большему снижению HbA1c по сравнению с применением инсулина гларгин, которое сохранялось и через 78 недель; тогда как снижение HbA1c при применении дулаглутида в дозе 0.75 мг 1 раз в неделю было сопоставимым со снижением HbA1c при применении инсулина гларгин. В группе применения дулаглутида в дозе 1.5 мг достоверно большее число пациентов достигло целевого HbA1c <7.0% или <6.5% через 52 и через 78 недель по сравнению с группой применения инсулина гларгин.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин, составила 1.67; 1.67 и 3.02 эпизодов/пациент/год соответственно. При применении дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин наблюдалось одинаковое количество случаев тяжелой гипогликемии (по 2 случая).

Терапия в комбинации с метформином и пиоглитазоном

В плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем (доза эксенатида составляла 5 мкг 2 раза/сут в течение первых 4 недель и 10 мкг 2 раза/сут далее), при применении обоих препаратов в сочетании с метформином и пиоглитазоном при введении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю продемонстрировано достоверно более значимое снижение HbA1c по сравнению с плацебо и эксенатидом, которое сопровождалось значимо большим числом пациентов, достигавших целевого показателя HbA1c <7.0% или <6.5%.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении эксенатида 2 раза/сут составила 0.19; 0.14 и 0.75 эпизодов/пациент/год соответственно. При применении дулаглутида не наблюдалось случаев тяжелой гипогликемии, при применении эксенатида было отмечено 2 случая тяжелой гипогликемии.

Терапия в комбинации с инсулином, с метформином или без метформина

В клиническом исследовании пациенты, которые получали инсулин 1 или 2 раза/сут до начала исследования, прекращали прежний режим терапии и были рандомизированы в группы применения дулаглутида 1 раз в неделю или инсулина гларгин 1 раз/сут; оба режима терапии проводились в сочетании с прандиальным инсулином лизпро, вводимым 3 раза/сут в комбинации с метформином или без метформина. Через 26 недель эффективность дулаглутида при применении в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность инсулина гларгин в отношении снижения HbA1c, такой же эффект сохранялся и к 52 неделе исследования. Среднее изменение HbA1c для групп применения дулаглутида в дозе 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и группы применения инсулина гларгин 1 раз/сут составило: -1.64% [р<0.025], -1.59% [р<0.025] и -1.41% соответственно, через 26 недель; -1.48% [р<0.025], -1.42% [р<0.025] и -1.23% соответственно, через 52 недели. Большее число пациентов при применении дулаглутида достигало целевого показателя HbA1c <7.0% или <6.5% через 26 недель и <7.0% через 52 недели, чем при применении инсулина гларгин.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин, составила 31.06: 35.66 и 40.95 эпизодов/пациент/год соответственно. 10 пациентов сообщили о тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю, 7 пациентов - при применении дулаглутида в дозе 0.75 мг 1 раз в неделю, и 15 пациентов - при применении инсулина гларгин.

Концентрация глюкозы крови натощак

Применение дулаглутида приводило к достоверно большему снижению концентрации глюкозы крови натощак по сравнению с исходным значением. Основной эффект в отношении концентрации глюкозы крови натощак наблюдался через 2 недели. Улучшение концентрации глюкозы крови натощак сохранялось на протяжении самого длительного периода исследования -104 недели.

Концентрация глюкозы крови после еды (постпрандиальная гликемия)

Применение дулаглутида приводило к значимому снижению средней постпрандиальной гликемии по сравнению с исходной (изменение гликемии от исходного значения до первичной временной точки составило от -1.95 ммоль/л до -4.23 ммоль/л).

Функция β-клеток поджелудочной железы

Результаты клинических исследований показали улучшение функции β-клеток поджелудочной железы при применении дулаглутида, определенное с помощью гомеостатической модели оценки (НОМА2-%В). Эффект в отношении функции β- клеток сохранялся в течение самого длительного периода исследования - 104 недели.

Масса тела

При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю отмечалось устойчивое снижение массы тела на протяжении исследования (изменение среднего значения от исходного значения до финальной временной точки составило от - 0.35 кг до -2.90 кг). Изменение массы тела при применении дулаглутида в дозе 0.75 мг 1 раз в неделю варьировало от 0.86 кг до -2.63 кг. Снижение массы тела наблюдалось у пациентов, которые получали дулаглутид, независимо от появления тошноты, хотя численно снижение было больше в группе пациентов, у которых наблюдалась тошнота.

Результаты, основанные на опросе пациентов

Дулаглутид значительно улучшал общий показатель удовлетворенности терапией по сравнению с терапией эксенатидом 2 раза/сут. Кроме того, выявленная частота гипергликемии и гипогликемии при применении дулаглутида была значимо ниже, чем при применении эксенатида 2 раза/сут.

Артериальное давление (АД)

Влияние дулаглутида на АД оценивали в ходе исследования с участием 755 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с помощью амбулаторного контроля АД. Терапия дулаглутидом сопровождалась снижением систолического АД (разница -2.8 мм рт.ст. по сравнению с плацебо) через 16 недель. Разницы в диастолическом АД не наблюдалось. Сходные результаты для систолического и диастолического АД были показаны в конечной точке исследования - 26 недель.

Риск для сердечно-сосудистой системы

По результатам мета-анализа исследований II и III фазы у 51 пациента (дулаглутид: 26 (N=3885); все препараты сравнения: 25 (N=2125)) наблюдалось хотя бы одно явление со стороны сердечно-сосудистой системы (смерть, вызванная нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы; нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии). Результаты показали, что при применении дулаглутида риск нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы не увеличивался по сравнению с терапией препаратами сравнения (отношение рисков: 0.57; доверительный интервал: (0.30: 1.10)).

Доклиническая безопасность

Доклинические исследования дулаглутида не выявили особого риска для человека согласно стандартным исследованиям фармакологической безопасности и токсичности многократных доз.

В ходе 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не наблюдалось онкогенного ответа. В ходе 2-летнего исследования канцерогенности на крысах при концентрации дулаглутида, в ≥7 раз превышающей терапевтическую дозу дулаглутида у человека, составляющую 1.5 мг 1 раз в неделю, дулаглутид вызывал значимое дозозависимое увеличение частоты С-клеточных опухолей щитовидной железы (аденомы и карциномы). Значимость таких результатов для человека на данный момент не известна.

В ходе исследований фертильности при дозах, которые ассоциировались со снижением потребления пищи и прироста массы тела у матери, наблюдалось снижение числа желтых тел и увеличение продолжительности эстрального цикла; однако влияния на показатели фертильности и зачатия или на эмбриональное развитие не наблюдалось. В ходе исследований репродуктивной токсичности у крыс и кроликов наблюдалось влияние на формирование скелета и снижение роста плода при экспозиции дулаглутида, которая в 11-44 раза превышала клиническую, но врожденных аномалий не наблюдалось. Введение дулаглутида крысам в течение периода беременности и лактации вызывало дефицит памяти у потомков женского пола при экспозиции, которая в 16 раз превышала предложенную клиническую экспозицию.

Распределение

Омепразол абсорбируется в тонкой кишке, обычно в течение 3-6 часов. Биодоступиость после приема внутрь составляет приблизительно 60%. Прием пищи не влияет на биодоступность омепразола.

Показатель связываемости омепразола с белками плазмы составляет около 95%, объем распределения составляет 0,3 л/кг.

Метаболизм

Омепразол полностью метаболизируется в печени. Основные ферменты, участвующие в процессе метаболизма, CYP2C19 и CYP3A4. Образующиеся метаболиты - сульфон, сульфид и гидрокси-омепразол не оказывают значительного влияния на секрецию соляной кислоты.

Общий плазменный клиренс составляет 0,3-0,6 л/мин. Биодоступность омепразола увеличивается приблизительно на 50% при повторном приеме по сравнению с приемом разовой дозы.

Выведение

T_1/2 составляет около 40 минут (30-90 минут). Около 80% выводится в виде метаболитов почками, а остальная часть - кишечником.

Особые группы пациентов

Не отмечено значительных изменений биодоступности омепразола у пожилых пациентов или у пациентов с нарушенной функцией почек.

У пациентов с нарушенной функцией печени отмечается увеличение биодоступности омепразола и значительное уменьшение плазменного клиренса.

Всасывание

После п/к введения пациентам с сахарным диабетом 2 типа максимальная концентрация (C_max) дулаглутида в плазме наблюдается через 48 ч. После многократного п/к введения дулаглутида в дозе 1.5 мг пациентам с сахарным диабетом 2 типа средняя C_max и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составляли приблизительно 114 нг/мл и 14 000 нг×ч/мл соответственно. Равновесная концентрация (C_ss) в плазме наблюдалась после 2-4 недель введения дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю. Концентрации после п/к введения однократной дозы дулаглутида (1.5 мг) в область живота, бедра или плеча были сопоставимы. Средняя абсолютная биодоступность дулаглутида после однократного п/к введения в дозе 1.5 мг или 0.75 мг составляла 47% и 65% соответственно.

Распределение

После п/к введения дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг пациентам с сахарным диабетом 2 типа в равновесном состоянии средний V_d составлял приблизительно 19.2 л и 17.4 л соответственно.

Метаболизм

Считается, что дулаглутид расщепляется на составляющие аминокислоты через основные пути катаболизма белков.

Выведение

Средний клиренс дулаглутида у человека в равновесном состоянии после введения в дозах 0.75 мг или 1.5 мг составлял 0.073 л/ч и 0.107 л/ч соответственно, с T_1/2 4.5 и 4.7 дней соответственно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Возраст пациента не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические и фармакодинамические свойства дулаглутида.

Пол и расовая принадлежность

Пол и расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику дулаглутида.

Масса тела или индекс массы тела (ИМТ)

Фармакокинетический анализ показал статистически значимую обратную связь между массой тела или ИМТ и терапией дулаглутилом, однако клинически значимого влияния массы тела или ИМТ на контроль гликемии отмечено не было.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в целом она была сходной у здоровых участников и у пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени (КК <30 мл/мин), включая терминальную стадию почечной недостаточности (при проведении гемодиализа). В клинических исследованиях профиль безопасности дулаглутида у пациентов с нарушением функции почек средней степени был сходен с профилем безопасности в общей популяции пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Данные исследования не включали пациентов с тяжелым нарушением функции почек или с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в котором у пациентов с нарушением функции печени наблюдалось статистически значимое снижение средних значений C_max и AUC на 30% и 33% соответственно, по сравнению со здоровыми пациентами. При ухудшении функции печени увеличивалось время достижения C_max (Т_max) дулаглутида. Фармакокинетические показатели дулаглутида не зависели от степени нарушения функции печени. Такие изменения не считались клинически значимыми.

Дети

Исследования фармакокинетики дулаглутида у детей не проводились.

Результаты исследований показали отсутствие побочного действия омепразола на здоровье беременных женщин, на плод или на новорожденного. Лосек МАПС может применяться во время беременности.

Омепразол проникает в грудное молоко, однако при применении его в терапевтических дозах воздействия на ребенка маловероятно.

Беременность

Данные о применении дулаглутида у беременных женщин отсутствуют или их объем ограничен. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности, поэтому применение дулаглутида противопоказано во время беременности.

Грудное вскармливание

Сведения о проникновении дулаглутида в грудное молоко отсутствуют. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Применение дулаглутида в период грудного вскармливания противопоказано.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте 75 лет и старше.

При наличии любых тревожных симптомов (например, таких как значительная спонтанная потеря массы тела, повторная рвота, дисфагия, рвота с примесью крови или мелена), а также при наличии язвы желудка (или при подозрении на язву желудка) следует исключить наличие злокачественного новообразования, поскольку лечение препаратом Лосек МАПС может привести к сглаживанию симптоматики и отсрочить постановку диагноза.

Не рекомендуется совместное применение омепразола с такими препаратами, как атазанавир и нелфинавир.

По результатам исследований отмечено фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая доза 75 мг/сут) и омепразолом (80 мг/сут внутрь), которое приводит к снижению экспозиции к активному метаболиту клопидогрела в среднем на 46% и снижению максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в среднем на 16%. Поэтому следует избегать одновременного применения омепразола и клопидогрела.

Отдельные наблюдательные исследования указывают на то, что терапия ингибиторами протонного насоса может незначительно повышать риск связанных с остеопорозом переломов, однако в других подобных исследованиях повышение риска не отмечено.

В рандомизированных, двойных слепых, контролируемых клинических исследованиях омепразола и эзомепразола, включая два открытых исследования с длительностью терапии более 12 лет, не была подтверждена связь переломов на фоне остеопороза с применением ингибиторов протонного насоса.

Хотя причинно-следственная связь применения омепразола/эзомепразола с переломами на фоне остеопороза не установлена, пациенты с риском развития остеопороза или переломов на его фоне должны находиться под соответствующим клиническим наблюдением.

Влияние на способность управлять автомобилем или другими механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата Лосек МАПС на способность управлять автомобилем или другими механизмами. Однако, в связи с тем, что во время терапии могут наблюдаться головокружение, нечеткость зрения и сонливость, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дулаглутид не рекомендуется применять у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Нарушения со стороны ЖКТ

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может быть связано с нежелательными реакциями со стороны ЖКТ. Это следует учитывать при применении дулаглутида у пациентов с нарушением функции почек, т.к. диспептические явления (тошнота, рвота и/или диарея) могут вызвать обезвоживание, которое может привести к ухудшению функции почек. Применение дулаглутида у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЖКТ, включая тяжелый парез желудка, не изучалось, поэтому препарат не рекомендован данной группе пациентов.

Острый панкреатит

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 связано с риском развития острого панкреатита. В клинических исследованиях отмечались случаи острого панкреатита, связанные с терапией дулаглутидом.

Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита, включая постоянные сильные боли в области живота. При подозрении на панкреатит терапию дулаглутидом следует прекратить. При подтверждении диагноза панкреатита дулаглутид следует отменить без возобновления терапии. В отсутствие других признаков и характерных симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы само по себе не является прогностическим фактором для острого панкреатита.

Гипогликемия

У пациентов, получающих дулаглутид одновременно с производными сульфонилмочевины или инсулином, может быть повышен риск гипогликемии. Риск гипогликемии можно снизить за счет уменьшения дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Неизученные группы пациентов

Опыт применения дулаглутида у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ограничен.

Содержание натрия

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу 1.5 мг, т.е. практически не содержит натрия.

Фертильность

Данные о влиянии дулаглутида на фертильность у человека отсутствуют. У крыс не наблюдалось прямого влияния на спаривание или фертильность после применения дулаглутида.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Дулаглутид оказывает минимальное влияние или не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При применении дулаглутида в сочетании с производными сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать осторожность во избежание развития гипогликемии при управлении транспортными средствами и механизмами.

Влияние омепразола на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Снижение секреции соляной кислоты в желудке при лечении омепразолом и другими ингибиторами протонного насоса может привести к снижению или повышению абсорбции других препаратов, всасывание которых зависит от кислотности среды.

Подобно другим препаратам, снижающим кислотность желудочного сока, лечение омепразолом может привести к снижению всасывания кетоконазола, итраконазола и эрлотиниба, а так же повышению всасывания таких препаратов, как дигоксин.

Совместный прием омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки и дигоксина повышает биодоступность дигоксина на 10%
(биодоступность дигоксина повышалась на величину до 30% у 20% пациентов).

Было показано, что омепразол взаимодействует с некоторыми антиретровирусными препаратами.

Механизмы и клиническое значение этих взаимодействий не всегда известны. Увеличение значения рН на фоне терапии омепразолом может влиять на всасывание антиретровирусных препаратов. Также возможно взаимодействие на уровне изофермента CYP2C19. При совместном применении омепразола и некоторых антиретровирусных препаратов, таких как атазанавир и нелфинавир, на фоне терапии омепразолом отмечается снижение их концентрации в сыворотке. В связи с этим совместное применение омепразола с антиретровирусными препаратами, такими как атазанавир и нелфинавир, не рекомендуется.

При одновременном применении омепразола и саквинавира было отмечено повышение концентрации саквинавира в сыворотке, при применении с некоторыми другими антиретровирусными препаратами их концентрация не менялась.

Омепразол ингибирует CYP2C19 - основной изофермент, участвующий в его метаболизме. Совместное применение омепразола с другими препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP2C19, такими как диазепам, варфарин (R-варфарин) или другие антагонисты витамина К, фенитоин и цилостазол, может привести к замедлению метаболизма этих препаратов. Рекомендуется наблюдение за пациентами, принимающими фенитоин и омепразол, может потребоваться снижение дозы фенитоина. Однако сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не влияет на концентрацию фенитоина в плазме крови у пациентов, длительно принимающих препарат. При применении омепразола пациентами, получающими варфарин или другие антагонисты витамина К, необходим мониторинг международного нормализованного отношения; в ряде случаев может понадобиться снижение дозы варфарина или другого антагониста витамина К. В то же время сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не приводит к изменению времени коагуляции у пациентов, длительно принимающих варфарин.

Применение омепразола в дозе 40 мг один раз в сутки приводило к увеличению C_max и AUC цилостазола на 18% и 26%, соответственно; для одного из активных метаболитов цилостазола увеличение составило 29% и 69%, соответственно. По результатам исследований отмечено фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая доза 75 мг/сут) и омепразолом (80 мг/сут внутрь), которое приводит к снижению экспозиции к активному метаболиту клопидогрела, в среднем, на 46% и снижению максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, в среднем, на 16%.

Клиническая значимость этого взаимодействия не ясна. Повышение риска сердечно-сосудистых осложнений при совместном применении клопидогрела и ингибиторов протонного насоса, в том числе омепразола, не было показано в проспективном рандомизированном незавершенном исследовании с участием более 3760 пациентов, получавших плацебо или омепразол в дозе 20 мг/сут одновременно с терапией клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой (АСК), и не подтверждено дополнительным нерандомизированным анализом клинических исходов масштабных проспективных рандомизированных исследований с участием более 47000 пациентов.

Результаты ряда наблюдательных исследований противоречивы и не дают однозначного ответа о наличии или отсутствии повышенного риска тромбоэмболических сердечно-сосудистых осложнений на фоне совместного применения клопидогрела и ингибиторов протонного насоса.

При применении клопидогрела совместно с фиксированной комбинацией 20 мг эзомепразола и 81 мг АСК экспозиция к активному метаболиту клопидогрела снизилась почти на 40% по сравнению с монотерапией клопидогрелом, при этом максимальные уровни ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов были одинаковыми, что, вероятно, связано с одновременным приемом АСК в низкой дозе.

Омепразол не влияет на метаболизм препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, таких как, циклоспорин, лидокаин, хинидин, эстрадиол, эритромицин и будесонид.

Не выявлено взаимодействия омепразола со следующими препаратами: кофеин, теофиллин, S -варфарин, пироксикам, диклофенак, напроксен, метопролол, пропранолол и этанол.

При одновременном применении омепразола и такролимуса было отмечено повышение концентрации такролимуса в сыворотке крови.

У некоторых пациентов отмечали повышение концентрации метотрексата на фоне совместного применения с ингибиторами протонного насоса. При назначении высоких доз метотрексата следует рассмотреть возможность временной отмены омепразола.

Влияние лекарственных препаратов на фармакокинетику омепразола

В метаболизме омепразола участвуют изоферменты СYP2C19 и СYP3 А4. Совместное применение омепразола и ингибиторов изоферментоз СYP2C19 и CYP3A4, таких как кларитромицин и вориконазол, может приводить к повышению концентрации омепразола в плазме крови за счет замедления метаболизма омепразола. Совместное применение вориконазола и омепразола приводит к более чем двукратному увеличению AUC омепразола. В связи с хорошей переносимостью высоких доз омепразола, при непродолжительном совместном применении указанных препаратов не требуется коррекции дозы омепразола.

Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин и препараты зверобоя продырявленного, при совместном применении с омепраэолом могут приводить к снижению концентрации омепразола в плазме крови за счет ускорения метаболизма омепразола.

Дулаглутид вызывает задержку скорости опорожнения желудка, следовательно, обладает способностью воздействовать на всасывание пероральных препаратов при одновременном применении. Дулаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания из ЖКТ. Задержка скорости опорожнения желудка может незначительно увеличить экспозицию препаратов с замедленным высвобождением за счет увеличения времени высвобождения препарата.

Парацетамол

После введения первой дозы дулаглутида в дозах 1 или 3 мг C_max парацетамола снижалась на 36% и 50% соответственно, а медиана T_max достигалась позднее (через 3 и 4 ч соответственно). После одновременного применения с дулаглутидом в дозе до 3 мг в равновесном состоянии не наблюдалось статистически значимой разницы значений AUC_(0-∞) (площадь под кривой "концентрация-время" от 0 до 12 ч), C_max или T_max парацетамола. При применении с дулаглутидом коррекции дозы парацетамола не требуется.

Аторвастатин

Одновременное применение дулаглутида с аторвастатином вызывало снижение C_max и AUC_(0-12) аторвастатина и его основного метаболита о-гидроксиаторвастатина до 70% и 21% соответственно. Средний T_1/2 аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина после введения дулаглутида увеличивался на 17% и 41% соответственно. Такие изменения не считаются клинически значимыми. При совместном применении с дулаглутидом коррекции дозы аторвастатина не требуется.

Дигоксин

После одновременного применения дигоксина в равновесном состоянии с двумя последовательными дозами дулаглутида общая экспозиция (AUC_t) и T_max дигоксина не изменялись; C_max снижалась на 22% максимально. Считается, что такое изменение не имеет клинических последствий. При применении с дулаглутидом коррекции дозы дигоксина не требуется.

Гипотензивные препараты

Одновременное применение многократных доз дулаглутида с лизиноприлом в равновесном состоянии не вызывало клинически значимых изменений AUC или C_max лизиноприла. Статистически значимая задержка T_max лизиноприла приблизительно на 1 ч наблюдалась в 3 и 24 дни исследования. При одновременном применении однократной дозы дулаглутида с метопрололом AUC или C_max метопролола увеличивались на 19% и 32% соответственно. Несмотря на то, что C_max метопролола достигалось на 1 ч позже, такое изменение не было статистически значимым. Данные изменения не считались значимыми с клинической точки зрения; таким образом, коррекции дозы лизиноприла или метопролола при применении с дулаглутидом не требуется.

Варфарин

После одновременного применения с дулаглутидом концентрация S- и R-варфарина, а также C_max R-варфарина не изменялись, а C_max S-варфарина снижалась до 22%, площадь под кривой "концентрация-время" для международного нормализованного отношения (AUC_МНО) увеличивалась на 2%, что, вероятно, не имеет клинического значения, влияния на максимальное значение международного нормализованного отношения (МНО_max) не наблюдалось. Время ответа по международному нормализованному отношению (TMHO_max) удлинялось на 6 ч, что согласуется с задержкой T_max приблизительно на 4 и 6 ч для S- и R-варфарина соответственно. Такие изменения не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы варфарина при применении с дулаглутидом не требуется.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение дулаглутида с пероральными контрацептивами (норгестимат 0.18 мг/этинилэстрадиол 0.025 мг) не оказывало влияния на общую экспозицию норэлгестромина и эгинилэстрадиола. Для норэлгестромина и этинилэстрадиола наблюдалось статистически значимое снижение C_max на 26% и13% и задержка T_max на 2 и 0.30 ч соответственно.

Такие наблюдения не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы пероральных контрацептивов при применении с дулаглутидом не требуется.

Метформин

После одновременного применения многократных доз дулаглутида и метформина с обычным высвобождением в равновесном состоянии AUC_t увеличивалась до 15%. а C_max снижалась до 12%, T_max не изменялось. Такие изменения соответствуют задержке опорожнения желудка, которую вызывает дулаглутид, и находятся в пределах вариабельности фармакокинетики метформина и поэтому не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы метформина обычного высвобождения при одновременном применении с дулаглутидом не требуется.

Ситаглиптин

При одновременном применении с однократной дозой дулаглутида концентрация ситаглиптина не изменялась. После одновременного применения с двумя последовательными дозами дулаглутида AUC_0-t и C_max ситаглиптина снижались приблизительно на 7.4% и 23.1% соответственно. T_max ситаглиптина увеличивалось приблизительно на 0.5 ч после одновременного применения с дулаглутидом по сравнению с монотерапией ситаглиптином.

Ситаглиптин может вызывать ингибирование на 80% ДПП-4 в течение 24 ч. При одновременном применении дулаглутида и ситаглиптина экспозиция и C_max дулаглутида увеличивались приблизительно на 38% и 27% соответственно, а медианное T_max увеличивалось примерно до 24 ч. Таким образом, дулаглутид обладает высокой степенью защиты от инактивации ДПП-4.

Разовые пероральные дозы препарата Лосек МАПС до 400 мг не вызывали каких-либо тяжелых симптомов. При приеме взрослыми 560 мг омепразола отмечалась умеренная интоксикация. При увеличении дозы скорость элиминации препарата не изменялась (кинетика первого порядка), специфическое лечение при этом не требовалось.

Симптомы: головокружение, спутанность сознания, апатия, головная боль, дилатация сосудов, тахикардия, тошнота, рвота, метеоризм, диарея.

Лечение: симптоматическое лечение, при необходимости - промывание желудка, назначение активированного угля.

Симптомы передозировки дулаглутида в клинических исследованиях включали нарушения со стороны ЖКТ и гипогликемию.

Лечение: в случае передозировки необходимо начать симптоматическую терапию в соответствии с клиническими признаками и симптомами.