Лосек и Ярина Плюс

Лосек МАПС предназначен для лечения следующих заболеваний:

• язва двенадцатиперстной кишки;
• язва желудка;
• НПВП ассоциированные язвы и эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки;
• эрадикация Helicobacter pylori при язвенной болезни;
• рефлюкс эзофагит;
• симптоматическая гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь;
• диспепсия, связанная с повышенной кислотностью;
• синдром Золлингера-Эллисона.

• пероральная контрацепция.

Препарат показан для применения у женщин, которые предпочитают использовать в качестве метода контрацепции прием перорального контрацептивного препарата, для повышения концентрации фолиевой кислоты с целью снижения риска возникновения дефекта нервной трубки у плода в период беременности, возникающей на фоне приема препарата или вскоре после его прекращения.

Внутрь. Таблетки Лосек МАПС рекомендуется принимать утром, таблетку следует глотать целиком, запивая жидкостью. Таблетки нельзя разжевывать или дробить.

Таблетки можно растворять в воде или слегка подкисленной жидкости, например, во фруктовом соке. Полученный раствор должен быть использован в течение 30 мин. Чтобы быть уверенным в приеме полной дозы, налейте в стакан снова жидкости наполовину, взболтайте и выпейте.

Язва двенадцатиперстной кишки

Пациентам с активной язвой двенадцатиперстной кишки рекомендуется принимать Лосек МАПС 20 мг 1 раз в сутки. Препарат обеспечивает быстрое устранение симптомов. У большинства пациентов заживление язвы наступает в течение 2-х недель. В тех случаях, когда в течение 2-х недель полное заживление язвы не наступает, заживление достигается при последующем 2-х недельном приеме препарата Лосек МАПС .

Пациентам с язвой двенадцатиперстной кишки, мало восприимчивой к лечению, обычно назначают Лосек МАПС 40 мг 1 раз в сутки; заживление язвы обычно наступает в течение 4 недель.

Для предотвращения рецидивов пациентам с язвой двенадцатиперстной кишки рекомендуют Лосек МАПС 10 мг 1 раз в сутки. В случае необходимости дозу можно увеличить до 20-40 мг 1 раз в сутки.

Язва желудка

Рекомендуемая доза - Лосек МАПС 20 мг 1 раз в сутки. Препарат обеспечивает быстрое устранение симптомов. У большинства пациентов излечение наступает в течение 4 недель. В тех случаях, когда после первого курса приема препарата полное заживление не наступает, обычно назначают повторный 4-недельный курс лечения, в течение которого достигается заживление.

Пациентам с язвой желудка, мало восприимчивой к лечению, обычно назначают Лосек МАПС 40 мг 1 раз в сутки; заживление обычно достигается в течение 8 недель.

Для предотвращения рецидивов пациентам с язвой желудка рекомендуют Лосек МАПС 20 мг 1 раз в сутки. В случае необходимости дозу можно увеличить до 40 мг 1 раз в сутки.

НПВП ассоциированные язвы и эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки

При наличии НПВП ассоциированных язв желудка, двенадцатиперстной кишки или гастродуоденальных эрозиях у пациентов с прекращенной или продолжающейся терапией НПВП рекомендуемая доза препарата Лосек МАПС - 20 мг 1 раз в сутки. Препарат обеспечивает быстрое устранение симптомов, у большинства пациентов излечение наступает в течение 4 недель. У тех пациентов, у которых не произошло излечивание в течение периода исходной терапии, заживление обычно достигается при повторном 4-х недельном приеме препарата.

Для профилактики язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки и симптомов диспепсии, связанных с приемом НПВП, рекомендована доза препарата Лосек МАПС - 20 мг 1 раз в сутки.

Режимы эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни.

Трехкомпонентная схема лечения:

Лосек МАПС 20 мг, амоксициллин 1 г и кларитромицин 500 мг. Все препараты принимать 2 раза в сутки в течение одной недели

или

Лосек МАПС 20 мг, метронидазол 400 мг (или тинидазол 500 мг) и кларитромицин 250 мг. Все препараты принимать 2 раза в сутки в течение одной недели

или

Лосек МАПС 40 мг 1 раз в сутки, а также амоксициллин 500 мг и метронидазол 400 мг 3 раза в сутки в течение одной недели.

Двухкомпонентная схема лечения:

Лосек МАПС 40-80 мг ежедневно и амоксициллин 1.5 г ежедневно (дозу следует делить на части) в течение двух недель. Во время клинических испытаний применяли амоксициллин в суточной дозе 1,5-3 г, Лосек МАПС 40 мг 1 раз в сутки и кларитромицин 500 мг 3 раза в сутки в течение двух недель.

Для обеспечения полного заживления дальнейшее лечение проводить в соответствии с рекомендациями в разделах "Язва двенадцатиперстной кишки" и " Язва желудка."

В тех случаях, когда после прохождения курса лечения проба на Helicobacter pylori остается положительной, курс лечения может быть повторен.

Рефлюкс эзофагит

Рекомендуемая доза - по одной таблетке Лосек МАПС 20 мг 1 раз в сутки. Препарат обеспечивает быстрое устранение симптомов. У большинства пациентов излечение наступает в течение 4 недель. В тех случаях, когда после первого курса приема препарата полное излечение не наступает, обычно назначают повторный 4-недельный курс лечения, в течение которого достигается излечение.

Пациентам с тяжелой формой рефлюкс эзофагита рекомендуется Лосек МАПС 40 мг 1 раз в сутки; излечение обычно наступает в течение 8 недель.

Пациентам с рефлюкс-эзофагитом в стадии ремиссии назначают Лосек МАПС 10 мг 1 раз в сутки в виде длительных курсов поддерживающей терапии. В случае необходимости дозу можно увеличить до 20-40 мг.

Симптоматическая гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь.

Рекомендуемая доза - Лосек МАПС 20 мг 1 раз в сутки. Препарат обеспечивает быстрое устранение симптомов. Терапевтический эффект может достигаться при ежедневной дозе 10 мг, поэтому не исключается индивидуальный подбор дозы. Если после 4 недель лечения (Лосек МАПС 20 мг 1 раз в сутки) симптомы не исчезают, рекомендуется дополнительное обследование пациента.

Диспепсия, связанная с повышенной кислотностью

Для облегчения болей и/или устранения ощущений дискомфорта в эпигастральной области, с изжогой или без изжоги, назначают Лосек МАПС 20 мг 1 раз в сутки. Терапевтический эффект может достигаться при дозе 10 мг 1 раз в сутки, поэтому лечение можно начинать с этой дозы. Если после 4 недель лечения (Лосек МАПС 20 мг 1 раз в сутки) симптомы не исчезают, рекомендуется дополнительное обследование пациента.

Синдром Золлингера-Эллисона

Пациентам с синдромом Золлингера-Эллисона препарат назначают в индивидуальной дозировке. Лечение продолжают по клиническим показаниям настолько долго, насколько это необходимо. Рекомендуемая начальная доза - Лосек МАПС 60 мг ежедневно. У всех пациентов с тяжелой формой заболевания, а также в тех случаях, когда другие терапевтические методы не привели к желаемому результату, применение препарата было эффективным у более 90% пациентов при приеме 20-120 мг Лосек МАПС ежедневно. В тех случаях, когда суточная доза препарата превышает 80 мг, дозу следует делить на две части и принимать 2 раза в сутки.

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек корректировка дозы не требуется.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени биодоступность и период полужизни в плазме омепразола увеличиваются. В связи с этим доза 10-20 мг в сутки является достаточной.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста корректировка дозы не требуется.

Дети

Опыт применения у детей ограничен.

Как и когда принимать таблетки

Таблетки следует принимать внутрь по порядку, указанному на упаковке, каждый день в одно и то же время, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Принимают по 1 таб./сут непрерывно в течение 28 дней. Прием таблеток из следующей упаковки следует начинать сразу после завершения приема предыдущей упаковки.

Кровотечение "отмены", как правило, начинается на 2-3 день после начала приема таблеток, не содержащих гормонов, и может еще не завершиться до начала приема таблеток из следующей упаковки.

Прием таблеток из первой упаковки препарата Ярина Плюс

Если никакое гормональное противозачаточное средство не применялось в предыдущем месяце

Прием препарата Ярина Плюс следует начать в 1-й день менструального цикла (т.е. в 1-й день менструального кровотечения). Допускается начинать прием препарата на 2-5-й день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.

При переходе с других комбинированных контрацептивных препаратов (КОК, контрацептивного вагинального кольца или контрацептивного трансдермального пластыря)

Предпочтительно начать прием препарата Ярина Плюс на следующий день после приема последней таблетки, содержащей гормоны, из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней таблетки, не содержащей гормоны (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). Прием препарата Ярина Плюс следует после обычного перерыва в приеме активных таблеток в случае перехода с контрацептивных препаратов с пролонгированным режимом применения. Прием препарата Ярина Плюс следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат), или с внутриматочной терапевтической системы с высвобождением гестагена

Можно перейти с "мини-пили" на препарат Ярина Плюс в любой день (без перерыва), с имплантата или ВМС с гестагеном - в день его удаления, с инъекционного контрацептива - в день, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После аборта (в т.ч. самопроизвольного) в I триместре беременности

Можно начать прием препарата немедленно. При соблюдении этого условия дополнительных мер контрацепции не требуется.

После родов (при отсутствии грудного вскармливания) или аборта (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре беременности

Прием препарата рекомендуется начинать на 21-28 день после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности во II триместре. Если прием препарата начат позднее, необходимо использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней применения. Если половой контакт имел место до начала приема препарата Ярина Плюс, необходимо исключить беременность или дождаться первой менструации

Как обращаться с упаковкой препарата Ярина Плюс

В упаковку препарата Ярина Плюс входят 1 или 3 блистера, в которых содержатся 21 активная таблетка и 7 вспомогательных таблеток (последний ряд). В упаковку также вложен календарь приема, состоящий из 7 самоклеящихся полосок с отмеченными на них названиями дней недели (в виде 3 блоков наклеек). Необходимо выбрать полоску, где первым указан тот день недели, в который начинается прием таблеток. Например, если начало приема таблеток приходится на среду, следует использовать полоску, которая начинается со "Ср".

Полоску наклеивают вдоль верхней части упаковки, так чтобы обозначение первого дня находилось над той таблеткой, на которую направлена стрелка с надписью "Старт".

Теперь видно, в какой день недели следует принять каждую таблетку.

Прекращение приема препарата Ярина Плюс

Можно прекратить прием препарата Ярина Плюс в любое время. Если беременность не планируется, следует позаботиться о других методах контрацепции. Если планируется беременность, следует просто прекратить прием препарата Ярина Плюс.

Прием пропущенных таблеток

Пропуск таблеток, не содержащих гормоны, можно игнорировать. Тем не менее, их следует выбросить, чтобы случайно не продлить период приема таблеток, не содержащих гормоны. Следующие рекомендации относятся только к пропуску таблеток, содержащих гормоны:

• Если опоздание в приеме таблетки, содержащей гормоны, меньше чем 12 ч, контрацептивное действие препарата Ярина Плюс сохраняется. Необходимо принять пропущенную таблетку как можно скорее, а следующие принимать в обычное время.
• Если опоздание в приеме таблетки, содержащей гормоны, составило более 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. Чем больше подряд таблеток пропущено, и чем ближе этот пропуск к началу приема или к концу приема, тем выше риск наступления беременности.

При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:

• прием препарата никогда не должен быть прерван, более чем на 7 дней;
• для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции требуется 7 дней непрерывного приема таблеток, содержащих гормоны.

Соответственно, если опоздание в приеме активных таблеток составило более 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки больше 36 ч), можно рекомендовать следующее:

Первая неделя приема препарата

Необходимо принять пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже, если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время. Кроме того, в течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если половой контакт имел место в течение 7 дней перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности.

Вторая неделя приема препарата

Необходимо принять пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже, если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время. При условии соблюдения режима приема таблеток в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных мер контрацепции. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток, необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции в течение 7 дней.

Третья неделя приема препарата

Риск снижения надежности контрацепции неизбежен из-за приближающейся фазы приема таблеток, не содержащих гормоны. В этом случае необходимо придерживаться следующих алгоритмов:

• если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, использовать дополнительные контрацептивные методы нет необходимости. При приеме пропущенных таблеток следует руководствоваться пунктами 1 или 2;
• если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, таблетки принимались неправильно, то в течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) и в этом случае следует руководствоваться пунктом 1 для приема пропущенных таблеток.

1. Принять пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся оранжевые (содержащие гормоны) таблетки в упаковке. Семь светло-оранжевых (вспомогательных) таблеток следует выбросить и незамедлительно начать прием оранжевых (содержащих гормоны) таблеток из новой упаковки. Пока не закончатся оранжевые (содержащие гормоны) таблетки из второй упаковки, кровотечение "отмены" маловероятно, однако могут отмечаться "мажущие" выделения и/или "прорывные" кровотечения.
2. Прервать прием оранжевых (содержащих гормоны) таблеток из текущей упаковки, затем сделать перерыв на 7 или менее дней (включая дни пропуска таблеток), после этого следует начинать прием препарата из новой упаковки.

Если женщина пропустила прием оранжевых (содержащих гормоны) таблеток и во время приема светло-оранжевых (вспомогательных) таблеток кровотечение "отмены" не наступило, необходимо удостовериться в отсутствии беременности.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание может быть неполным, поэтому следует принять дополнительные меры контрацепции.

Если рвота или диарея развиваются в течение 3-4 ч после приема таблетки, содержащей гормоны, следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток. Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема и переносить начало менструации на другой день недели, дополнительную таблетку, содержащую гормоны, следует принять из другой упаковки.

Отсрочка начала менструальноподобного кровотечения

Чтобы отсрочить наступление менструальноподобного кровотечения, следует пропустить прием 7 светло-оранжевых (не содержащих гормоны) таблеток из текущей упаковки и начать прием оранжевых (содержащих гормоны) таблеток из следующей упаковки препарата Ярина Плюс. Если женщина приняла все оранжевые таблетки (21) из второй упаковки, следует принять также 7 светло-оранжевых таблеток и сразу начать прием таблеток из новой упаковки. Таким образом, цикл может быть продлен по желанию на любой срок, вплоть до 3 недель, пока не будут приняты все оранжевые таблетки из второй упаковки.

Если необходимо, чтобы менструальноподобное кровотечение началось раньше, следует прекратить прием оранжевых таблеток из второй упаковки, выбросить ее и сделать перерыв в приеме всех таблеток не более чем на 7 дней, а затем начать прием таблеток из новой упаковки. В этом случае менструальноподобное кровотечение начнется приблизительно через 2-3 дня после приема последней оранжевой таблетки из второй упаковки. Во время приема препарата Ярина Плюс из второй упаковки могут отмечаться "мажущие" выделения и/или "прорывные" кровотечения в дни приема активных таблеток.

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

Если женщина принимает таблетки в соответствии с рекомендациями, менструальноподобные кровотечения будут наступать приблизительно в один и тот же день каждые 4 недели.

Если женщина хочет изменить день начала менструальноподобного кровотечения, следует сократить прием светло-оранжевых таблеток на столько, на сколько дней необходимо изменить начало менструальноподобного кровотечения.

Например, если цикл обычно начинается в пятницу, а в будущем женщина хочет, чтобы он начинался во вторник (на 3 дня раньше), прием таблеток из следующей упаковки следует начать на 3 дня раньше, чем обычно, т.е. не принимать 3 последние светло-оранжевые таблетки из текущей упаковки и начать прием оранжевых таблеток из следующей упаковки. Чем меньше светло-оранжевых таблеток примет женщина, тем выше вероятность, что менструальноподобное кровотечение не наступит.

Во время приема препарата Ярина Плюс из следующей упаковки могут отмечаться "мажущие" выделения и/или "прорывные" кровотечения.

Применение у отдельных групп пациенток

Девочки-подростки: препарат Ярина Плюс показан только после наступления менархе. Имеющиеся данные не предполагают коррекции дозы у данной группы пациенток.

Пациентки пожилого возраста: препарат Ярина Плюс не применяется после менопаузы.

Нарушения функции печени: препарат противопоказан к применению у женщин с тяжелыми нарушениями функции печени (см. также разделы "Фармакокинетика" и "Противопоказания").

Нарушения функции почек: препарат противопоказан к применению у женщин с тяжелыми нарушениями функции почек и при острой почечной недостаточности (см. также разделы "Фармакокинетика" и "Противопоказания").

• известная повышенная чувствительность к омепразолу, замещенным бензимидазолам или другим ингредиентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью

При наличии таких симптомов, как значительная спонтанная потеря в весе, частая рвота, дисфагия, рвота с кровью или мелена, а также при наличии язвы желудка (или подозрении на язву желудка) следует исключить наличие злокачественного новообразования, поскольку лечение может привести к маскировке симптомов и, таким образом, задержать постановку диагноза.

Препарат Ярина Плюс противопоказан при наличии какого-либо из состояний/заболеваний/факторов риска, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний/заболеваний/факторов риска развиваются впервые на фоне приема, следует немедленно отменить препарат:

• тромбоз (венозный и артериальный) и тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт, цереброваскулярные нарушения);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленная приобретенная или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина S, дефицит протеина С, гипергомоцистеинемия, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• наличие высокого риска венозного или артериального тромбоза (см.раздел "Особые указания");
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• печеночная недостаточность, острые или тяжелые хронические заболевания печени (до нормализации печеночных проб);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• тяжелая и/или острая почечная недостаточность;
• выявленные гормонозависимые злокачественные новообразования (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• совместное применение с противовирусными препаратами прямого действия (ПППД), содержащими омбитасвир, паритапревир, дасабувир или комбинацию этих веществ (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• беременность или подозрение на нее;
• период грудного вскармливания;
• препарат Ярина Плюс содержит лактозу, поэтому противопоказан пациенткам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией;
• повышенная чувствительность или непереносимость дроспиренона, этинилэстрадиола, кальция левомефолата или любого из вспомогательных веществ препарата Ярина Плюс.

С осторожностью

Следует оценивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения препарата Ярина Плюс в каждом индивидуальном случае при наличии следующих заболеваний/состояний и факторов риска:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии: курение, ожирение, дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, неосложненные пороки клапанов сердца, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в возрасте менее 50 лет у кого-либо из ближайших родственников);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет без сосудистых осложнений, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен;
• наследственный ангионевротический отек;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени легкой и средней степени тяжести в анамнезе при нормальных показателях функциональных проб печени;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся при беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденхема);
• послеродовый период.

Ниже приведены побочные эффекты, не зависящие от режима дозирования омепразола, которые были отмечены в ходе клинических исследований, а также при постмаркетинговом применении.

Сообщалось о случаях образования железистых кист в желудке у пациентов, принимающих препараты, понижающие секрецию желез желудка, в течение длительного промежутка времени; кисты доброкачественные и проходят самостоятельно на фоне продолжения терапии.

Серьезные нежелательные явления при приеме КОК описаны также в разделе "Особые указания".

При приеме препарата Ярина Плюс отмечались описанные ниже побочные реакции.

Описание отдельных побочных реакций

У пациенток, принимающих КОК, имеется повышенный риск развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических нарушений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии, более подробно описанные в разделе "Особые указания".

Сообщалось о следующих серьезных побочных реакциях у женщин, применяющих КОК. Данные побочные реакции описаны в разделе "Особые указания":

• венозные тромбоэмболические нарушения;
• артериальные тромбоэмболические нарушения;
• повышение АД;
• опухоли печени;
• развитие или ухудшение состояний, для которых связь с применением КОК не является неоспоримой: болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных; хорея Сиденхема, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;
• хлоазма;
• острые или хронические нарушения функции печени, при которых может потребоваться отмена КОК до нормализации функциональных проб печени;
• у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отека.

Частота диагностирования рака молочной железы у женщин, применяющих пероральные контрацептивы, повышена весьма незначительно. Рак молочной железы редко наблюдается у женщин в возрасте до 40 лет, превышение частоты незначительно по отношению к общему риску возникновения рака молочной железы. Причинная связь возникновения рака молочной железы с применением КОК не установлена. Дополнительную информацию смотрите в разделах "Противопоказания" и "Особые указания".

Взаимодействие

Взаимодействие других препаратов (индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами может приводить к "прорывным" кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Механизм действия

Омепразол является слабым основанием. Концентрируется в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка, активируется и ингибирует протонную помпу - фермент Н⁺, К⁺-АТФазу. Влияние омепразола на последнюю стадию процесса образования соляной кислоты в желудке является дозозависимым и обеспечивает высокоэффективное ингибирование базальной и стимулированной секреции соляной кислоты независимо от стимулирующего фактора.

Влияние на секрецию желудочного сока

Лосек МАПС при ежедневном пероральном применении обеспечивает быстрое и эффективное ингибирование дневной и ночной секреции соляной кислоты. Максимальный эффект достигается в течение 4 дней лечения. У пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки Лосек МАПС 20 мг вызывает устойчивое снижение 24-часовой желудочной кислотности не менее чем на 80%. При этом достигается снижение средней максимальной концентрации соляной кислоты после стимуляции пентагастрином на 70% в течение 24 часов.

У пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки Лосек МАПС 20 мг при ежедневном пероральном применении поддерживает во внутрижелудочной среде значение кислотности на уровне рН>3 в среднем в течение 17 часов в сутки.

Ингибирование секреции соляной кислоты зависит от площади под кривой концентрация-время (AUC) омепразола, а не от концентрации препарата в плазме в данный момент времени.

Действие на Helicobacter pylori

Омепразол обладает бактерицидным эффектом на Helicobacter pylori in vitro. Эрадикация Helicobacter pylori при применении омепразола совместно с антибактериальными средствами сопровождается быстрым устранением симптомов, высокой степенью заживления дефектов слизистой оболочки ЖКТ и длительной ремиссией язвенной болезни, что снижает вероятность таких осложнений, как кровотечения так же эффективно, как и постоянная поддерживающая терапия.

Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции соляной кислоты

У пациентов, принимающих препараты, понижающие секрецию желез желудка, в течение длительного промежутка времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке; кисты доброкачественные и проходят самостоятельно на фоне продолжения терапии. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате ингибирования секреции соляной кислоты.

Снижение секреции соляной кислоты в желудке под действием ингибиторов протонного насоса или других снижающих кислотность желудка средств, приводит к повышению роста нормальной микрофлоры кишечника, что в свою очередь может приводить к незначительному увеличению риска развития кишечных инфекций, вызванных бактериями рода Salmonella spp. и Campylobacter spp., а у госпитализированных пациентов, вероятно, также бактерией Clostridium difficile.

Во время лечения препаратами, понижающими секрецию желез желудка, концентрация гастрина в сыворотке крови повышается. Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина A (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния терапию ингибиторами протонного насоса необходимо приостановить за 5-14 дней до проведения исследования концентрации CgA. Если за это время концентрация CgA не вернулась к нормальному значению, исследование следует повторить.

У детей и взрослых пациентов, длительно принимавших омепразол, отмечалось увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток, вероятно, связанное с увеличением концентрации гастрина в сыворотке крови. Клинической значимости данное явление не имеет.

Ярина Плюс - низкодозированный монофазный комбинированный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат, состоящий из таблеток, содержащих гормоны и кальция левомефолат, и таблеток, содержащих только кальция левомефолат.

Контрацептивный эффект комбинированных пероральных контрацептивных препаратов (КОК) основан на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции, повышение вязкости секрета шейки матки и изменения в эндометрии.

У женщин, принимающих КОК, менструальный цикл становится более регулярным, уменьшаются болезненность, интенсивность и продолжительность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии. Имеются также данные о снижении риска рака эндометрия и яичников.

Дроспиренон, входящий в состав препарата Ярина Плюс, обладает антиминералокортикоидной активностью и способствует предупреждению гормонозависимой задержки жидкости, что может проявляться в снижении массы тела и уменьшении вероятности появления периферических отеков, что обеспечивает хорошую переносимость препарата. Дроспиренон оказывает положительное воздействие на предменструальный синдром. В сочетании с этинилэстрадиолом дроспиренон демонстрирует благоприятный эффект на липидный профиль, характеризующийся повышением ЛПВП. Дроспиренон также обладает антиандрогенной активностью и способствует уменьшению угрей (акне), жирности кожи и волос (себореи). Эти особенности дроспиренона следует учитывать при выборе контрацептива женщинам с гормонозависимой задержкой жидкости, а также женщинам с акне и себореей. Дроспиренон не обладает андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Все это в сочетании с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием обеспечивает дроспиренону биохимический и фармакологический профиль, сходный с естественным прогестероном.

При правильном применении препарата индекс Перля (показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин, применяющих контрацептив в течение года) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении препарата индекс Перля может возрастать.

Кислотная форма кальция левомефолата по своей структуре идентична естественному L-5-метилтетрагидрофолату (L-5-метил-ТГФ), основной фолатной форме, содержащейся в пище. Средняя концентрация L-5-метилтетрагидрофолата в плазме крови людей, не использующих пищу, обогащенную фолиевой кислотой, составляет около 15 нмоль/л.

Левомефолат, в отличие от фолиевой кислоты, является биологически активной формой фолата, благодаря чему он усваивается лучше, чем фолиевая кислота. Дефицит фолатов коррелирует с повышенным риском развития дефектов нервной трубки плода. Прием левомефолата кальция рекомендован женщинам до беременности для удовлетворения повышенной потребности в фолатах на ранних стадиях беременности. Для достижения оптимального уровня фолатов может потребоваться несколько недель.

Распределение

Омепразол абсорбируется в тонкой кишке, обычно в течение 3-6 часов. Биодоступиость после приема внутрь составляет приблизительно 60%. Прием пищи не влияет на биодоступность омепразола.

Показатель связываемости омепразола с белками плазмы составляет около 95%, объем распределения составляет 0,3 л/кг.

Метаболизм

Омепразол полностью метаболизируется в печени. Основные ферменты, участвующие в процессе метаболизма, CYP2C19 и CYP3A4. Образующиеся метаболиты - сульфон, сульфид и гидрокси-омепразол не оказывают значительного влияния на секрецию соляной кислоты.

Общий плазменный клиренс составляет 0,3-0,6 л/мин. Биодоступность омепразола увеличивается приблизительно на 50% при повторном приеме по сравнению с приемом разовой дозы.

Выведение

T_1/2 составляет около 40 минут (30-90 минут). Около 80% выводится в виде метаболитов почками, а остальная часть - кишечником.

Особые группы пациентов

Не отмечено значительных изменений биодоступности омепразола у пожилых пациентов или у пациентов с нарушенной функцией почек.

У пациентов с нарушенной функцией печени отмечается увеличение биодоступности омепразола и значительное уменьшение плазменного клиренса.

Дроспиренон

Всасывание

После приема внутрь дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приема внутрь C_max дроспиренона в плазме крови, равная 38 нг/мл, достигается через 1-2 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность, которая колеблется в диапазоне от 76% до 85%.

Распределение

Дроспиренон связывается с альбумином плазмы крови и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Лишь 3-5% общей концентрации вещества в плазме крови присутствует в качестве свободного гормона, 95-97% неспецифически связывается с альбумином. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона белками плазмы крови. Средний кажущийся V_d составляет 3.7±1.2 л/кг.

Равновесная концентрация. Концентрация ГСПГ не оказывает влияния на показатели фармакокинетики дроспиренона. При ежедневном применении препарата внутрь концентрация дроспиренона в плазме крови повышается в 2-3 раза, С_ss достигается через 8 дней приема препарата.

Метаболизм

После приема внутрь дроспиренон интенсивно метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме представлены кислотными формами дроспиренона. Дроспиренон также является субстратом для окислительного метаболизма, катализируемого изоферментом CYP3A4. Скорость клиренса дроспиренона из плазмы крови составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг.

Выведение

Концентрация дроспиренона в плазме крови снижается двухфазно. Во второй, конечной, фазе T_1/2 составляет около 31 ч. В неизмененном виде дроспиренон экскретируется в следовых количествах. Его метаболиты выводятся через ЖКТ и почками в соотношении примерно 1.2:1.4. T_1/2 метаболитов дроспиренона составляет примерно 40 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушения функции почек. Исследования показали, что концентрация дроспиренона в плазме крови женщин с почечной недостаточностью легкой степени (КК 50-80 мл/мин) при достижении равновесного состояния и у женщин с нормальной функцией почек (КК более 80 мл/мин) сопоставимы. Тем не менее, у женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) средняя концентрация дроспиренона в плазме крови была на 37% выше, чем у пациенток с нормальной функцией почек. Не отмечено изменения концентрации калия в плазме крови при применении дроспиренона. Фармакокинетика дроспиренона не изучалась у пациенток с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Нарушения функции печени. У женщин с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) AUC сопоставима с соответствующим показателем у здоровых женщин с близкими значениями С_max в фазах абсорбции и распределения. Т_1/2 дроспиренона у больных с печеночной недостаточностью средней степени тяжести оказался в 1.8 раз выше, чем у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. У больных с печеночной недостаточностью средней степени тяжести отмечено снижение клиренса дроспиренона около 50% по сравнению с женщинами с нормальной функцией печени, при этом не отмечено различий в концентрации калия в плазме крови в изучаемых группах. При выявлении сахарного диабета и сопутствующем применении спиронолактона (оба состояния расцениваются как факторы, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии), повышения концентрации калия в плазме крови не установлено. Переносимость дроспиренона у женщин с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести функции печени хорошая (класс B по шкале Чайлд-Пью). Фармакокинетика дроспиренона не изучалась у пациенток с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. C_max - около 100 пг/мл, достигается в течение 1-2 ч. Во время всасывания и "первого прохождения" через печень этинилэстрадиол метаболизируется, в результате чего его биодоступность при приеме внутрь составляет в среднем около 45% при высокой межиндивидуальной вариабельности – от 20 до 65%. Одновременный прием пищи в отдельных случаях сопровождается снижением биодоступности этинилэстрадиола на 25%.

Распределение

Этинилэстрадиол неспецифически, но прочно связывается с альбумином плазмы крови (около 98%) и индуцирует повышение концентрации в плазме ГСПГ. Предполагаемый V_d составляет около 5 л/кг.

Равновесная концентрация. С_ss достигается во второй половине цикла приема препарата, когда концентрация этинилэстрадиола в плазме крови повышается на 40-110% по сравнению с применением разовой дозы.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается значительному первичному метаболизму в кишечнике и печени. Этинилэстрадиол и его окислительные метаболиты первично конъюгированы с глюкуронидами или сульфатом. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола - около 5 мл/мин/кг.

Выведение

Уменьшение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови носит двухфазный характер; первая фаза характеризуется T_1/2 около 1 ч, вторая - 20 ч. Этинилэстрадиол выводится только в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении 4:6 с T_1/2 около 24 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Этническая принадлежность. Не установлено влияния этнической принадлежности (исследование проведено на когортах женщин европеоидной расы и японок) на параметры фармакокинетики дроспиренона и этинилэстрадиола.

Кальция левомефолат

Всасывание

После приема внутрь кальция левомефолат быстро абсорбируется и включается в пул фолатов организма. После однократного приема внутрь 451 мкг кальция левомефолата через 0.5-1.5 ч C_max становится на 50 нмоль/л выше исходной концентрации.

Распределение

Фармакокинетика фолатов имеет двухфазный характер: определяются пул фолатов с быстрым и с медленным метаболизмом. Пул с быстрым метаболизмом, вероятно, представляют вновь поступившие в организм фолаты, что согласуется с T_1/2 кальция левомефолата, который составляет около 4-5 ч после его однократного приема внутрь в дозе 451 мкг. Пул с медленным метаболизмом отражает превращение полиглутамата фолата, Т_1/2 которого составляет около 100 дней. Поступающие извне фолаты и фолаты, проходящие кишечно-печеночный цикл, обеспечивают поддержание постоянной концентрации L-5-метил-ТГФ в организме. L-5-метил-ТГФ представляет основную форму существования фолатов в организме, в которой они доставляются к периферическим тканям для участия в клеточном фолатном метаболизме.

Равновесная концентрация. С_ss L-5-метил-ТГФ в плазме крови после приема внутрь 451 мкг кальция левомефолата достигается через 8-16 недель и зависит от его исходной концентрации. В эритроцитах C_ss достигается в более поздние сроки из-за продолжительности жизни эритроцитов, которая составляет около 120 дней.

Метаболизм

L-5-метил-ТГФ представляет основную фолатную транспортируемую форму в плазме крови. При сравнении 451 мкг кальция левомефолата и 400 мкг фолиевой кислоты были установлены сходные механизмы метаболизма и для других значимых фолатов. Коферменты фолатов вовлечены в 3 основных сопряженных цикла метаболизма в цитоплазме клеток. Эти циклы необходимы для синтеза тимидина и пуринов, предшественников ДНК и РНК кислот, а также для синтеза метионина из гомоцистеина и превращения серина в глицин.

Выведение

L-5-метил-ТГФ выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов, а также через кишечник.

Результаты исследований показали отсутствие побочного действия омепразола на здоровье беременных женщин, на плод или на новорожденного. Лосек МАПС может применяться во время беременности.

Омепразол проникает в грудное молоко, однако при применении его в терапевтических дозах воздействия на ребенка маловероятно.

Беременность

Препарат противопоказан во время беременности. Если беременность выявляется во время приема препарата Ярина Плюс, прием препарата должен быть немедленно прекращен. Данные о результатах приема препарата Ярина Плюс во время беременности ограничены и не позволяют сделать какие-либо выводы о негативном влиянии препарата на беременность, здоровье плода и новорожденного ребенка. В то же время, обширные эпидемиологические исследования не выявили повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, принимавшими КОК до беременности, или тератогенного действия в случаях приема КОК по неосторожности в ранние сроки беременности. Конкретных эпидемиологических исследований в отношении препарата Ярина Плюс не проводилось.

Период грудного вскармливания

Препарат противопоказан в период грудного вскармливания. Прием препарата может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому применение препарата противопоказано до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко и оказывать влияние на здоровье ребенка.

Препарат показан только после наступления менархе.

Препарат не применяется после наступления менопаузы.

При наличии любых тревожных симптомов (например, таких как значительная спонтанная потеря массы тела, повторная рвота, дисфагия, рвота с примесью крови или мелена), а также при наличии язвы желудка (или при подозрении на язву желудка) следует исключить наличие злокачественного новообразования, поскольку лечение препаратом Лосек МАПС может привести к сглаживанию симптоматики и отсрочить постановку диагноза.

Не рекомендуется совместное применение омепразола с такими препаратами, как атазанавир и нелфинавир.

По результатам исследований отмечено фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая доза 75 мг/сут) и омепразолом (80 мг/сут внутрь), которое приводит к снижению экспозиции к активному метаболиту клопидогрела в среднем на 46% и снижению максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в среднем на 16%. Поэтому следует избегать одновременного применения омепразола и клопидогрела.

Отдельные наблюдательные исследования указывают на то, что терапия ингибиторами протонного насоса может незначительно повышать риск связанных с остеопорозом переломов, однако в других подобных исследованиях повышение риска не отмечено.

В рандомизированных, двойных слепых, контролируемых клинических исследованиях омепразола и эзомепразола, включая два открытых исследования с длительностью терапии более 12 лет, не была подтверждена связь переломов на фоне остеопороза с применением ингибиторов протонного насоса.

Хотя причинно-следственная связь применения омепразола/эзомепразола с переломами на фоне остеопороза не установлена, пациенты с риском развития остеопороза или переломов на его фоне должны находиться под соответствующим клиническим наблюдением.

Влияние на способность управлять автомобилем или другими механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата Лосек МАПС на способность управлять автомобилем или другими механизмами. Однако, в связи с тем, что во время терапии могут наблюдаться головокружение, нечеткость зрения и сонливость, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Если какие-либо из состояний, заболеваний и факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения препарата Ярина Плюс в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием данного препарата.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения) при приеме КОК. Данные заболевания отмечаются редко.

Риск развития ВТЭ максимален в первый год применения КОК. Повышенный риск присутствует после первоначального применения КОК или возобновления использования одного и того же или другого КОК (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более). Данные крупного проспективного исследования с участием 3 групп пациентов показывают, что этот повышенный риск присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев.

Общий риск ВТЭ у пациенток, принимающих низкодозированные КОК (<50 мкг этинилэстрадиола) в 2-3 раза выше, чем у небеременных пациенток, которые не принимают КОК, тем не менее, этот риск остается более низким по сравнению с риском ВТЭ при беременности и родах.

ВТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев).

ВТЭ, проявляющаяся как тромбоз глубоких вен или эмболия легочной артерии, может произойти при применении любых КОК.

Крайне редко при применении КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки глаза.

Симптомы тромбоза глубоких вен: односторонний отек нижней конечности или вдоль вены нижней конечности, боль или дискомфорт в нижней конечности только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры в пораженной нижней конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов на нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии: затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканьем; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых состояний/заболеваний (например, инфекция дыхательных путей).

Артериальная тромбоэмболия может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда.

Симптомы инсульта: внезапная слабость или потеря чувствительности лица, конечностей, особенно с одной стороны тела; внезапная спутанность сознания, проблемы с речью и пониманием; внезапная одно- или двухсторонняя потеря зрения; внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений; внезапная, тяжелая или продолжительная головная боль без видимой причины; потеря сознания или обморок с эпилептическим припадком или без него.

Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отечность и слабое посинение конечностей, симптомокомплекс "острый живот".

Симптомы инфаркта миокарда: боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной, с иррадиацией в спину, челюсть, левую руку, область эпигастрия; холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, сильная слабость, тревога или одышка; учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Артериальная тромбоэмболия может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них (например, осложненные заболевания клапанного аппарата сердца, неконтролируемая артериальная гипертензия, обширные хирургические вмешательства с длительной иммобилизацией) следует рассматривать возможность их взаимного усиления. В подобных случаях суммарное значение имеющихся факторов риска повышается. В этом случае применение препарата Ярина Плюс противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального), тромбоэмболии или цереброваскулярных нарушений повышается:

• с возрастом;
• у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет);

при наличии:

• ожирения (ИМТ более 30 кг/м²);
• указаний в семейном анамнезе (например, венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в возрасте менее 50 лет). В случае наследственной или приобретенной предрасположенности женщину следует направить к специалисту для решения вопроса о возможности применения препарата Ярина Плюс;
• длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях или обширной травмы. В данных ситуациях прием препарата Ярина Плюс следует прекратить (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять прием в течение 2 недель после окончания иммобилизации. Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 ч) может также являться фактором риска развития венозной тромбоэмболии, особенно при наличии других факторов риска;
• дислипопротеинемии;
• артериальной гипертензии;
• мигрени;
• заболеваний клапанов сердца;
• фибрилляции предсердий.

Применение любых комбинированных гормональных контрацептивов повышает риск развития ВТЭ. Применение препаратов, содержащих левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, вызывает наименьший риск развития ВТЭ. Применение других препаратов, таких как Ярина Плюс, может привести к двукратному увеличению риска. Выбор в пользу применения КОК с более высоким риском развития ВТЭ может быть сделан только после консультации пациентки, позволяющей убедиться, что она полностью понимает риск развития ВТЭ, связанный с применением препарата Ярина Плюс, влияние препарата на существующие у нее факторы риска и то, что риск развития ВТЭ максимален в течение первого года применения препарата.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения препарата Ярина Плюс (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этого препарата.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, относится следующее: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, недостаток антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения риска и пользы следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболии при беременности выше, чем при приеме низкодозированных пероральных контрацептивов (<50 мкг этинилэстрадиола).

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК. Однако связь с приемом КОК не доказана. Обсуждается возможность взаимосвязи этих данных со скринингом заболеваний шейки матки и с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции).

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин в возрасте до 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с применением КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием тщательного наблюдения и более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, биологическим действием половых гормонов или сочетанием обоих факторов. У женщин, когда-либо применявших КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких случаях - злокачественных новообразований печени, которые у отдельных пациенток привели к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. При появлении сильных болей в области живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения, это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

Клинические исследования показали отсутствие влияния дроспиренона на концентрацию калия в плазме у больных с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Тем не менее, у больных с нарушением функции почек и исходной концентрацией калия на ВГН нельзя исключить риск развития гиперкалиемии на фоне приема лекарственных средств, приводящих к задержке калия в организме.

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КОК.

Несмотря на то, что небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимые повышения отмечались редко. Тем не менее, если во время применения препарата Ярина Плюс развивается стойкое, клинически значимое повышение АД, следует отменить этот препарат и начать лечение артериальной гипертензии. Прием препарата может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как при беременности, так и при применении КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи ухудшения течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения приема препарата Ярина Плюс до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме. Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема препарата Ярина Плюс.

Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости в коррекции дозы гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, применяющих низкодозированные КОК (<50 мкг этинилэстрадиола), как правило, не возникает. Тем не менее, женщин с сахарным диабетом следует тщательно наблюдать во время применения КОК.

Иногда может развиться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщинам со склонностью к хлоазме во время приема препарата Ярина Плюс следует избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Фолаты могут маскировать нехватку витамина В₁₂.

Лабораторные тесты

Прием препарата Ярина Плюс может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию транспортных белков в плазме, показатели углеводного обмена, параметры свертывания крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений. Дроспиренон увеличивает активность ренина плазмы и концентрацию альдостерона, что связано с его антиминералокортикоидным эффектом.

Имеется теоретическая возможность повышения концентрации калия в плазме крови у женщин, получающих препарат Ярина Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут увеличить содержание калия в плазме крови. К этим препаратам относятся антагонисты рецепторов ангиотензина II, калийсберегающие диуретики и антагонисты альдостерона. Однако в исследованиях, оценивающих взаимодействие дроспиренона с ингибиторами АПФ или индометацином, не было выявлено достоверного различия между концентрацией калия в плазме в сравнении с плацебо.

Снижение эффективности

Контрацептивная эффективность препарата Ярина Плюс может быть снижена в следующих случаях: при пропуске оранжевых таблеток, при желудочно-кишечных расстройствах в период приема таблеток, содержащих гормоны (оранжевые таблетки), или в результате лекарственного взаимодействия.

Частота и выраженность менструальноподобных кровотечений

На фоне применения препарата Ярина Плюс в течение первых нескольких месяцев могут наблюдаться нерегулярные (ациклические) кровотечения из влагалища ("мажущие" кровянистые выделения или "прорывные" маточные кровотечения). Следует применять средства гигиены и продолжать прием таблеток, как обычно. Оценку любых нерегулярных кровотечений следует проводить после периода адаптации, составляющего около 3 циклов приема препарата.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

Отсутствие очередного менструальноподобного кровотечения

У некоторых женщин во время приема вспомогательных светло-оранжевых таблеток может не развиться кровотечение "отмены". Если препарат Ярина Плюс принимался согласно рекомендациям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, при несоблюдении режима приема препарата Ярина Плюс и отсутствии двух подряд кровотечений "отмены", прием препарата не может быть продолжен до исключения беременности.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением применения препарата необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести тщательное физикальное обследование (включая измерение АД, ЧСС, определение ИМТ, обследование молочных желез), гинекологическое обследование, цитологическое исследование шейки матки (тест по Папаниколау), исключить беременность. При возобновлении приема препарата Ярина Плюс объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально, но не реже 1 раза в 6 месяцев.

Необходимо иметь в виду, что препарат Ярина Плюс не предохраняет от ВИЧ-инфекции и других заболеваний, передающихся половым путем.

Состояния, требующие консультации врача

• какие-либо изменения здоровья, особенно возникновение состояний, перечисленных в разделах "Противопоказания" и "С осторожностью";
• локальное уплотнение в молочной железе;
• одновременный прием других лекарственных препаратов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• если ожидается длительная неподвижность (например, на нижнюю конечность наложен гипс), планируется госпитализация или операция (по крайней мере, за 4 недели до предполагаемой операции);
• необычно сильное кровотечение из влагалища;
• пропущена таблетка в первую неделю приема упаковки и имел место половой контакт за 7 или менее дней до этого;
• отсутствие очередного менструальноподобного кровотечения 2 раза подряд или подозрение на беременность (не следует начинать прием таблеток из следующей упаковки до консультации с врачом).

Женщине следует прекратить прием таблеток и немедленно обратиться за медицинской помощью, если имеются возможные признаки тромбоза, инфаркта миокарда или инсульта: необычный кашель; необычно сильная боль за грудиной, отдающая в левую руку; неожиданно возникшая одышка, необычная, сильная и длительная головная боль или приступ мигрени; частичная или полная потеря зрения или двоение в глазах; нечленораздельная речь; внезапные изменения слуха, обоняния или вкуса; головокружение или обморок; слабость или потеря чувствительности в любой части тела; сильная боль в животе; сильная боль в нижней конечности или внезапно возникший отек любой из нижних конечностей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не изучалось.

Случаев неблагоприятного влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами при приеме препарата не выявлено.

Влияние омепразола на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Снижение секреции соляной кислоты в желудке при лечении омепразолом и другими ингибиторами протонного насоса может привести к снижению или повышению абсорбции других препаратов, всасывание которых зависит от кислотности среды.

Подобно другим препаратам, снижающим кислотность желудочного сока, лечение омепразолом может привести к снижению всасывания кетоконазола, итраконазола и эрлотиниба, а так же повышению всасывания таких препаратов, как дигоксин.

Совместный прием омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки и дигоксина повышает биодоступность дигоксина на 10%
(биодоступность дигоксина повышалась на величину до 30% у 20% пациентов).

Было показано, что омепразол взаимодействует с некоторыми антиретровирусными препаратами.

Механизмы и клиническое значение этих взаимодействий не всегда известны. Увеличение значения рН на фоне терапии омепразолом может влиять на всасывание антиретровирусных препаратов. Также возможно взаимодействие на уровне изофермента CYP2C19. При совместном применении омепразола и некоторых антиретровирусных препаратов, таких как атазанавир и нелфинавир, на фоне терапии омепразолом отмечается снижение их концентрации в сыворотке. В связи с этим совместное применение омепразола с антиретровирусными препаратами, такими как атазанавир и нелфинавир, не рекомендуется.

При одновременном применении омепразола и саквинавира было отмечено повышение концентрации саквинавира в сыворотке, при применении с некоторыми другими антиретровирусными препаратами их концентрация не менялась.

Омепразол ингибирует CYP2C19 - основной изофермент, участвующий в его метаболизме. Совместное применение омепразола с другими препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP2C19, такими как диазепам, варфарин (R-варфарин) или другие антагонисты витамина К, фенитоин и цилостазол, может привести к замедлению метаболизма этих препаратов. Рекомендуется наблюдение за пациентами, принимающими фенитоин и омепразол, может потребоваться снижение дозы фенитоина. Однако сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не влияет на концентрацию фенитоина в плазме крови у пациентов, длительно принимающих препарат. При применении омепразола пациентами, получающими варфарин или другие антагонисты витамина К, необходим мониторинг международного нормализованного отношения; в ряде случаев может понадобиться снижение дозы варфарина или другого антагониста витамина К. В то же время сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не приводит к изменению времени коагуляции у пациентов, длительно принимающих варфарин.

Применение омепразола в дозе 40 мг один раз в сутки приводило к увеличению C_max и AUC цилостазола на 18% и 26%, соответственно; для одного из активных метаболитов цилостазола увеличение составило 29% и 69%, соответственно. По результатам исследований отмечено фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая доза 75 мг/сут) и омепразолом (80 мг/сут внутрь), которое приводит к снижению экспозиции к активному метаболиту клопидогрела, в среднем, на 46% и снижению максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, в среднем, на 16%.

Клиническая значимость этого взаимодействия не ясна. Повышение риска сердечно-сосудистых осложнений при совместном применении клопидогрела и ингибиторов протонного насоса, в том числе омепразола, не было показано в проспективном рандомизированном незавершенном исследовании с участием более 3760 пациентов, получавших плацебо или омепразол в дозе 20 мг/сут одновременно с терапией клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой (АСК), и не подтверждено дополнительным нерандомизированным анализом клинических исходов масштабных проспективных рандомизированных исследований с участием более 47000 пациентов.

Результаты ряда наблюдательных исследований противоречивы и не дают однозначного ответа о наличии или отсутствии повышенного риска тромбоэмболических сердечно-сосудистых осложнений на фоне совместного применения клопидогрела и ингибиторов протонного насоса.

При применении клопидогрела совместно с фиксированной комбинацией 20 мг эзомепразола и 81 мг АСК экспозиция к активному метаболиту клопидогрела снизилась почти на 40% по сравнению с монотерапией клопидогрелом, при этом максимальные уровни ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов были одинаковыми, что, вероятно, связано с одновременным приемом АСК в низкой дозе.

Омепразол не влияет на метаболизм препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, таких как, циклоспорин, лидокаин, хинидин, эстрадиол, эритромицин и будесонид.

Не выявлено взаимодействия омепразола со следующими препаратами: кофеин, теофиллин, S -варфарин, пироксикам, диклофенак, напроксен, метопролол, пропранолол и этанол.

При одновременном применении омепразола и такролимуса было отмечено повышение концентрации такролимуса в сыворотке крови.

У некоторых пациентов отмечали повышение концентрации метотрексата на фоне совместного применения с ингибиторами протонного насоса. При назначении высоких доз метотрексата следует рассмотреть возможность временной отмены омепразола.

Влияние лекарственных препаратов на фармакокинетику омепразола

В метаболизме омепразола участвуют изоферменты СYP2C19 и СYP3 А4. Совместное применение омепразола и ингибиторов изоферментоз СYP2C19 и CYP3A4, таких как кларитромицин и вориконазол, может приводить к повышению концентрации омепразола в плазме крови за счет замедления метаболизма омепразола. Совместное применение вориконазола и омепразола приводит к более чем двукратному увеличению AUC омепразола. В связи с хорошей переносимостью высоких доз омепразола, при непродолжительном совместном применении указанных препаратов не требуется коррекции дозы омепразола.

Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин и препараты зверобоя продырявленного, при совместном применении с омепраэолом могут приводить к снижению концентрации омепразола в плазме крови за счет ускорения метаболизма омепразола.

Влияние других лекарственных средств на препарат Ярина Плюс

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция микросомальных ферментов печени обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция микросомальных ферментов печени может сохраняться в течение 4 недель.

Краткосрочная терапия

Женщинам, которые получают лечение такими препаратами в дополнение к препарату Ярина Плюс, рекомендуется временно использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов, а также в течение 28 дней после их отмены. Если применение препарата-индуктора необходимо продолжить после того как закончен прием оранжевых (содержащих гормоны) таблеток, следует пропустить прием светло-оранжевых (вспомогательных) таблеток и начинать прием таблеток препарата Ярина Плюс из новой упаковки.

Долгосрочная терапия

Женщинам, длительно принимающим препараты – индукторы микросомальных ферментов печени, рекомендуется использовать другой надежный негормональный метод контрацепции.

Средства, увеличивающие клиренс препарата Ярина Плюс (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Средства с различным влиянием на клиренс препарата Ярина Плюс: при совместном применении с препаратом Ярина Плюс многие ингибиторы протеазы ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.

Средства, снижающие эффективность кальция левомефолата: влияние на метаболизм фолатов - некоторые лекарственные препараты снижают концентрацию фолатов в плазме крови и уменьшают эффективность фолатов путем ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы (например, метотрексат, триметоприм, сульфасалазин и триамтерен) или за счет уменьшения абсорбции фолатов (например, колестирамин) или за счет неизвестных механизмов (например, противоэпилептические препараты: карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон и вальпроевая кислота).

Средства, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов): сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как противогрибковые препараты группы азолов (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, антибиотики группы макролидов (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или их обоих.

Было показано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сут при совместном приеме с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола, повышает концентрации этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раза соответственно.

Влияние КОК или кальция левомефолата на другие лекарственные препараты

КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин или мидазолам в качестве маркерных субстратов, можно заключить, что клинически значимое влияние 3 мг дроспиренона на метаболизм лекарственных препаратов, опосредованный ферментами цитохрома P450, маловероятно.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях назначение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентраций субстратов CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолама), в то время как плазменные концентрации субстратов CYP1A2 могут возрастать слабо (например, теофиллин) или умеренно (например, мелатонин и тизанидин).

Фолаты могут изменять фармакокинетику или фармакодинамику некоторых препаратов, влияющих на обмен фолатов, например, противоэпилептических препаратов (фенитоин), метотрексата или пириметамина, что может сопровождаться снижением (в основном, обратимым, при условии увеличении дозы влияющего на обмен фолатов препарата) их терапевтического действия. Назначение фолатов на фоне лечения такими препаратами рекомендуется, главным образом, для снижения токсичности последних.

Фармакодинамическое взаимодействие

Было показано, что совместное применение этинилэстрадиолсодержащих препаратов и противовирусных препаратов прямого действия, содержащих омбитасвир, паритапревир, дасабувир или их комбинацию, ассоциируется с повышением концентрации АЛТ более чем в 20 раз по сравнению с ВГН у здоровых и инфицированных вирусом гепатита C женщин (см. раздел "Противопоказания").

Другие формы взаимодействия

У пациенток с ненарушенной функцией почек сочетанное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или НПВП не оказывает значимого эффекта на концентрацию калия в плазме крови. Тем не менее, сочетанное применение препарата Ярина Плюс с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками не изучено. В таких случаях концентрацию калия в плазме крови необходимо контролировать в течение первого цикла приема препарата.

Разовые пероральные дозы препарата Лосек МАПС до 400 мг не вызывали каких-либо тяжелых симптомов. При приеме взрослыми 560 мг омепразола отмечалась умеренная интоксикация. При увеличении дозы скорость элиминации препарата не изменялась (кинетика первого порядка), специфическое лечение при этом не требовалось.

Симптомы: головокружение, спутанность сознания, апатия, головная боль, дилатация сосудов, тахикардия, тошнота, рвота, метеоризм, диарея.

Лечение: симптоматическое лечение, при необходимости - промывание желудка, назначение активированного угля.

О случаях передозировки препарата Ярина Плюс не сообщалось.

Симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота и кровотечение "отмены". Последнее может возникать у девочек, не достигших возраста менархе, при приеме препарата по неосторожности.

Лечение: специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.

Кальция левомефолат и его метаболиты идентичны фолатам, входящим в состав пищевых продуктов, ежедневное потребление которых не наносит вреда организму. Прием кальция левомефолата в дозе 17 мг/сут (доза в 37 раз выше содержащейся в 1 таблетке препарата Ярина Плюс) в течение 12 недель хорошо переносился.