Лотензин и Тристаниум

Артериальная гипертензия у взрослых пациентов, страдающих такими нарушениями липидного обмена, как: первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными; семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна; гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете.

Фиксированная комбинация предназначена для применения у пациентов, которым требуется комбинированная терапия амлодипином, лозартаном и розувастатином в соответствующих дозах.

При артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов, не получающих тиазидные диуретики, составляет 10 мг 1 раз/сут. Доза может быть увеличена до 20 мг/сут. Доза корректируется в зависимости от динамики АД, обычно с интервалами в 1-2 недели. У ряда пациентов к концу этого интервала антигипертензивный эффект может уменьшаться. Суммарная суточная доза в дальнейшем может разделяться на 2 равных приема. Максимальная суточная доза Лотензина у пациентов с артериальной гипертензией составляет 40 мг в 1 или в 2 приема.

Если монотерапия Лотензином не приводит к достаточному снижению АД, может быть дополнительно назначен другой антигипертензивный препарат, например тиазидный диуретик или блокатор кальциевых каналов (первоначально в небольшой дозе). В том случае, если до назначения Лотензина проводится терапия диуретиком, за 2-3 дня до начала приема Лотензина ее следует прекратить, а в последующем, при необходимости, возобновить. Для предотвращения чрезмерного снижения АД в случае, если прекратить лечение диуретиком не представляется возможным, начальная доза Лотензина должна быть уменьшена (до 5 мг вместо 10 мг).

Пациентам с КК более 30 мл/мин назначают Лотензин в средней дозе.

Для пациентов с КК менее 30 мл/мин начальная доза составляет 5 мг. Она может быть увеличена максимально до 10 мг/сут. Для достижения выраженного снижения АД рекомендуется сочетанное назначение с нетиазидными диуретиками или другим антигипертензивным препаратом.

При хронической сердечной недостаточности рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут. Для предотвращения риска резкого снижения АД в ответ на прием первой дозы препарата (эффект первой дозы) пациент должен находится под тщательным наблюдением. Через 2-4 недели в том случае, если не достигнут желаемый клинический ответ, и при условии, что у пациента не отмечается клинически выраженной артериальной гипотензии или других неприемлемых побочных эффектов, доза препарата может быть увеличена до 5 мг/сут (в 1 прием). В зависимости от клинического эффекта доза препарата может быть увеличена с должными интервалами до 10 мг и, в крайнем случае, до 20 мг/сут (в 1 прием).

У большинства больных прием препарата 1 раз/сут является эффективным. У некоторых пациентов лучший результат достигается при приеме препарата 2 раза/сут. В контролируемых клинических исследованиях показано, что пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью обычно требуются меньшие дозы Лотензина, чем больным с легкой и умеренной степенью сердечной недостаточности.

Безопасность и эффективность Лотензина у детей в настоящее время не установлены.

Рекомендации по режиму дозирования и меры предосторожности у пациентов пожилого возраста не отличаются от таковых у взрослых.

Внутрь, в разовой дозе 1 раз/сут.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов фиксированной комбинации; тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.); шок (в т.ч. кардиогенный); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесенного острого инфаркта миокарда; обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, тяжелый аортальный стеноз); нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин) или пациентов, находящихся на гемодиализе; нарушение функции печени средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести; миопатия; предрасположенность к развитию миотоксических осложнений; первичный гиперальдостеронизм; одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²); одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией; одновременное применение с циклоспорином; детский возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания, пациенты женского пола с детородным потенциалом, не использующие эффективные методы контрацепции.

С осторожностью

Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; гиперкалиемия, гипонатриемия; состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); аортальный или митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; тяжелая сердечная недостаточность (III-IV ФК по классификации NYHA); сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями, с сопутствующими тяжелыми нарушениями функции почек; цереброваскулярные заболевания; ангионевротический отек в анамнезе, пациенты с наследственным ангионевротическим отеком или с ангионевротическим отеком в анамнезе во время лечения ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II; артериальная гипотензия; одновременное применение с ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4, нарушения водно-электролитного баланса; нарушения функции почек легкой и умеренной степени тяжести; ИБС и/или клинически значимый атеросклероз сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических расстройств, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и/или инсульта); нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда; СССУ (выраженная брадикардия, тахикардия); сниженный ОЦК (например, при лечении диуретиками в высоких дозах, ограничении потребления поваренной соли, при диарее, рвоте) - может возникать симптоматическая артериальная гипотензия; печеночная недостаточность (менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью); заболевания печени в анамнезе (пациенты с заболеванием печени в активной стадии, включая постоянно повышенные уровни печеночных трансаминаз в сыворотке крови или повышение уровня печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза по сравнению с ВГН); сепсис; обширные хирургические вмешательства; травмы;
неконтролируемые судороги; гипотиреоз; сахарный диабет;
мышечная токсичность в анамнезе при применении других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы или фибратов; наследственные мышечные заболевания в анамнезе; возрасте старше 65 лет;
состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови; применение у пациентов монголоидной расы; при одновременном применении с фибратами;
при одновременном применении с ингибиторами ВИЧ-протеаз; при чрезмерном употреблении алкоголя.

Частота встречаемости оценивается следующим образом: очень редко - <0.01%, редко - от ≥0.01% до <0.1%, нередко - от ≥0.1% до <1%, часто - от ≥1% до <10%, очень часто - ≥10%.

В целом Лотензин переносится хорошо. Побочные эффекты, возникающие во время приема Лотензина и характерные для других ингибиторов АПФ, перечислены ниже.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, ортостатическая гипотензия; редко - клинически выраженная артериальная гипотензия, боль в грудной клетке, стенокардия, аритмии; очень редко - инфаркт миокарда.

Со стороны ЖКТ: часто - симптомы диспепсии; редко - диарея, запор, тошнота, рвота, боль в животе; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит (преимущественно холестатический), холестатическая желтуха.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, приливы к лицу, зуд, фотосенсибилизация; редко - пузырчатка; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - учащение мочеиспускания; редко - повышение уровней азота мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко - нарушения функции почек.

Со стороны дыхательной системы: часто - непродуктивный кашель, который может приводить к раздражению глотки и гортани и охриплости голоса.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость; редко - сонливость, бессонница, повышенная нервная возбудимость, парестезии.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов чувств: очень редко - шум в ушах, нарушения вкусовых ощущений.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, отек губ и/или лица.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгии, артрит, миалгии.

Со стороны лабораторных показателей: менее чем у 0.1% пациентов с эссенциальной гипертензией, получавших в качестве монотерапии Лотензин, так же как и при лечении другими ингибиторами АПФ, наблюдалось небольшое повышение уровней азота мочевины и креатинина в сыворотке крови, устранявшееся после прекращения лечения. Повышение этих показателей более вероятно у пациентов со стенозом почечных артерий, также получающих диуретики.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения; нечасто - анемия, болезнь Шенлейн-Геноха, экхимоз, гемолиз; редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции; редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек, в т.ч. отек гортани и голосовых складок с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки, и/или языка.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение массы тела, увеличение массы тела, анорексия, подагра; очень редко - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головокружение, головная боль; нечасто - необычные сновидения, нарушения сна, тремор, дисгевзия, синкопе, гипестезия, парестезия

Психические нарушения: нечасто - изменения настроения (включая тревожность), бессонница, депрессия, тревога, тревожное расстройство, паническое расстройство, нарушение памяти, периферическая невропатия; редко - спутанность сознания, повышенная возбудимость, мигрень, обморок; очень редко - гипертонус; частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.

Со стороны органа зрения: часто - зрительные расстройства (включая диплопию); нечасто - нечеткость зрения, чувство жжения в глазах, конъюнктивит, снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах, вертиго, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, ощущение "прилива" крови к коже; нечасто - аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), снижение АД, васкулит, ортостатическая гипотензия, аритмии (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), боль в области грудины, стенокардия, AV-блокада II степени, нарушение мозгового кровообращения; частота неизвестна - дозозависимый ортостатический эффект; очень редко - инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка (диспноэ), инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, синусит, кашель; нечасто - ощущение дискомфорта в глотке, фарингит, ларингит, диспноэ, бронхит, носовые кровотечения, заложенность дыхательных путей, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, нарушения ритма опорожнения кишечника (включая диарею и запор), диарея, диспепсия; нечасто - рвота, сухость во рту, запор, зубная боль, метеоризм, кишечная
непроходимость; очень редко - панкреатит, гастрит, гиперплазия десен; частота неизвестна - анорексия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит, желтуха, повышение активности печеночных ферментов (в большинстве случаев в сочетании с холестазом); частота неизвестна - нарушения функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - отечность лодыжек и стоп; нечасто - алопеция, пурпура, изменение пигментации кожи (появление обесцвеченных участков кожи), повышенное потоотделение, кожный зуд, кожная сыпь, экзантема, крапивница; очень редко - эритема, дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фоточувствительность, токсический эпидермальный некролиз, сухость кожи, гиперемия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы, миалгия, боль в спине, боль в нижних конечностях; нечасто - боль в верхних конечностях, артралгия, отечность суставов, боль в области коленных суставов, боль в мышцах и костях, боль в области плечевых суставов, ригидность суставов, артрит, фибромиалгия, коксалгия, мышечная слабость; редко - миопатия (включая миозит); частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, почечная недостаточность; нечасто - учащенное мочеиспускание, дизурия, никтурия, протеинурия, инфекции мочевыводящих путей; очень редко - гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия, снижение либидо.

Общие реакции: очень часто - отеки; часто - повышенная утомляемость, астенический синдром, боль в грудной клетке; нечасто - боль, общее недомогание, слабость, чувство тяжести в голове, нарушение толерантности к глюкозе, лихорадка, периферические отеки, отечность лица, слабость; частота неизвестна - гриппоподобные симптомы.

Лабораторные данные: часто - гиперкалиемия, незначительное снижение гематокрита и гемоглобина, повышение концентрации глюкозы в крови, повышение активности ЩФ; нечасто - незначительное повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови, дозозависимое повышение активности КФК, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина в плазме крови; очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина в плазме крови; частота неизвестна - гипонатриемия.

Ингибитор АПФ. Лотензин (беназеприла гидрохлорид) является пролекарством, которое после гидролиза превращается в активный метаболит - беназеприлат, ингибирующий АПФ и, таким образом, блокирующий превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Таким образом, уменьшается сосудосуживающее действие ангиотензина II и его стимулирующее влияние на продукцию альдостерона, который способствует реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах, а также повышает сердечный выброс. Лотензин снижает периферическое сосудистое сопротивление и постнагрузку на сердце. За счет венодилатирующего действия Лотензин уменьшает также и преднагрузку на сердце. На фоне применения Лотензина не наблюдается рефлекторного увеличения сердечного ритма в ответ на уменьшение общего периферического сопротивления.

После однократного приема Лотензина гипотензивный эффект отмечается через 1 ч, достигает максимума через 2-4 ч и продолжается до 24 ч. При систематическом применении стойкое снижение АД отмечается через 1 неделю. Выраженность гипотензивного эффекта не зависит от возраста, расовой принадлежности и исходных значений активности ренина плазмы. При внезапной отмене препарата резкого подъема АД не наблюдается.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью присоединение Лотензина к стандартной терапии приводило к увеличению сердечного выброса, повышению переносимости физической нагрузки, снижению давления заклинивания в легочных капиллярах, системного АД и уменьшению симптомов сердечной недостаточности. У пациентов c нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин), с заболеваниями почек различного генеза, длительное лечение Лотензином привело к уменьшению протеинурии и снижению риска дальнейшего ухудшения функции почек на 53%.

Антигипертензивное комбинированное лекарственное средство.

Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки кровеносных сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с вазодилатирующим действием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает частоту и выраженность приступов стенокардии, до конца не установлен, но амлодипин может уменьшать ишемию миокарда за счет указанных ниже двух эффектов:

1. амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает ОПСС, так называемую постнагрузку. Т.к. ЧСС при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу снижает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде;
2. механизм антиангинального действия амлодипина также, по-видимому, связан с расширением главных коронарных артерий и артериол, как в зонах миокарда с нормальным кровотоком, так и в ишемизированных зонах. Это расширение увеличивает доставку кислорода к миокарду у пациентов со спазмом коронарных артерий (при стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положениях лежа и стоя в течение 24 ч. Ортостатическая артериальная гипотензия не характерна во время применения амлодипина вследствие медленного начала действия.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления сосудов почек, повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного кровотока плазмы в почках без изменения фильтрации или протеринурии.

Лозартан - высокоэффективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип АТ₁). Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит как inn vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. Лозартан избирательно связывается с АТ₁- рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ (кининаза II), который способствует деградации брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой АТ₁-рецепторов, в частности, усиление эффектов, связанных с воздействием брадикинина или развитие отеков, не имеют отношения к действию лозартана.

Лозартан подавляет повышение систолического и диастолического АД, наблюдающееся при инфузии ангиотензина II. В момент достижения C_max лозартана в плазме крови после приема лозартана в дозе 100 мг вышеуказанный эффект подавляется приблизительно на 85%, а через 24 ч после однократного и многократного приемов - на 26-39%.

В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению активности ренина плазмы крови. Увеличение активности ренина плазмы сопровождается увеличением концентрации ангиотензина II в плазме крови. После отмены лозартана активность ренина плазмы и концентрация ангиотензина II снижались до исходных значений. Поскольку лозартан является специфическим антагонистом АТ₁-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) - фермент, который инактивирует брадикинин. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Т.к. лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, оба они вносят вклад в антигипертензивный эффект.

Розувастатин является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник холестерина (ХС). Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации ХС-ЛПНП, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, общего ХС, ТГ, Т-ЛПОНП, АпоВ, снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ/аполипопротеина А1 (АпоА1), повышает концентрации ХС-ЛПВП и АпоА1. Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90 % от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.

Всасывание

По крайней мере 37% от принятой внутрь дозы беназеприла гидрохлорида абсорбируется из ЖКТ. Пролекарство быстро превращается в фармакологически активный метаболит - беназеприлат. После приема беназеприла гидрохлорида натощак С_max беназеприла и беназеприлата в плазме крови достигается, через 30 и 60-90 мин, соответственно.

После приема внутрь беназеприла гидрохлорида биодоступность метаболита - беназеприлата составляет около 28%. Прием таблеток после еды приводит к замедлению абсорбции, но количество абсорбирующегося и превращающегося в беназеприлат беназеприла не изменяется. Поэтому беназеприла гидрохлорид можно принимать как во время приема пищи, так и натощак.

В диапазоне доз от 5 мг до 20 мг величина AUC и C_max беназеприла и беназеприлата примерно пропорциональны величине дозы. Небольшие, но статистически значимые отклонения от пропорциональной зависимости от величины дозы отмечены при использовании более широкого диапазона доз - 2-80 мг. Это может объясняться насыщаемым связыванием беназеприлата с АПФ.

При использовании многократных доз препарата (5-20 мг 1 раз/сут) фармакокинетические параметры не изменялись. Кумуляции беназеприла не отмечается. Беназеприлат кумулирует только в небольшой степени; AUC при достижении C_ss примерно на 20% больше, чем после первой дозы препарата. T_1/2 беназеприлата составляет 10-11 ч. C_ss в плазме достигается через 2-3 дня.

Распределение

Около 95% беназеприла и беназеприлата связываются с белками плазмы (главным образом с альбумином). Степень связывания с возрастом не изменяется. V_d беназеприлата в равновесном состоянии составляет около 9 л.

Метаболизм

Беназеприл в значительной степени метаболизируется. Главным метаболитом является беназеприлат. Это превращение, как предполагается, осуществляется с помощью ферментативного гидролиза, главным образом в печени. Двумя последующими метаболитами являются ацилглюкуронидные конъюгаты беназеприла и беназеприлата.

Выведение

Беназеприлат выводится почками и с желчью; у пациентов с нормальной функцией почек преобладает почечная экскреция. В моче количество беназеприла составляет менее 1%, а количество беназеприлата - около 20% от дозы препарата. Выведение беназеприла из плазмы заканчивается через 4 ч. Выведение беназеприлата протекает двухфазно, T_1/2 начальной фазы (α-фазы) составляет около 3 ч, а конечной фазы (β-фазы) - около 22 ч. Наличие конечной фазы выведения указывает на прочное связывание беназеприлата с АПФ.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с артериальной гипертензией C_ss беназеприлата зависит от величины суточной дозы препарата.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью абсорбция беназеприла и его превращение в беназеприлат не изменяются. Вследствие некоторого замедления выведения активного вещества у данной группы пациентов, по сравнению со здоровыми лицами или пациентами с артериальной гипертензией, C_ss беназеприлата несколько выше.

Фармакокинетические параметры беназеприла и беназеприлата в пожилом возрасте, у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК 30-80 мл/мин) или при нефротическом синдроме существенно не изменяются. При нарушениях функции печени (вследствие цирроза печени) фармакокинетические параметры беназеприлата не изменяются, поэтому у таких пациентов нет необходимости в коррекции режима дозирования.

При почечной недостаточности тяжелой степени (КК<30 мл/мин) замедляется выведение беназеприлата и, как следствие, возможна кумуляция препарата, следовательно, может потребоваться снижение дозы препарата. Беназеприл и беназеприлат выводятся из плазмы даже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, фармакокинетические параметры в этих случаях такие же, как у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Внепочечный клиренс (например, метаболический или выведение с желчью) частично компенсирует снижение почечного клиренса.

Регулярно осуществляемый гемодиализ, начатый, по крайней мере, спустя 2 ч после приема беназеприла гидрохлорида, не изменяет существенно концентрации беназеприла и беназеприлата в плазме крови. Это означает, что необходимости в приеме дополнительной дозы препарата после проведения гемодиализа нет. С помощью гемодиализа из организма выводится лишь очень небольшое количество беназеприлата.

Фармакокинетика беназеприла гидрохлорида не изменяется в случае применения следующих лекарственных препаратов: гидрохлоротиазида, фуросемида, хлорталидона, дигоксина, атенолола, нифедипина, амлодипина, напроксена, ацетилсалициловой кислоты или циметидина. В свою очередь, применение беназеприла гидрохлорида не приводит к существенным изменениям фармакокинетики указанных препаратов.

Амлодипин

После приема амлодипина внутрь в терапевтических дозах C_max в плазме крови достигается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность препарата составляет 64-80%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность амлодипина. V_d составляет приблизительно 21 л/кг, это указывает на то, что большая часть активного вещества находится в тканях, а меньшая - в крови. Связывание амлодипина с белками плазмы составляет около 97.5%. Амлодипин в значительной степени (приблизительно на 90 %) подвергается медленному, но активному метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов при отсутствии значимого эффекта "первичного прохождения" через печень. T_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35-50 ч, что подтверждает возможность его применения 1 раз в день. При повторном назначении Т/₂амлодипина составляет приблизительно 45 ч. Препарат выводится почками: 10 % введенной дозы препарата выводится в неизменном виде и 60 % в виде метаболитов, 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг; 0,42 л/ч/кг). Выведение амлодипина из плазмы крови происходит двухфазно.

Лозартан

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень, в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33%. Средние значения C_max лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. При приеме лозартана в процессе обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было. Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) более чем на 99%. V_d лозартана составляет 34 л. Практически не проникает через ГЭБ. Приблизительно 14% дозы лозартана, введенного в/в или внутрь превращается в его активный метаболит. После приема внутрь и в/в введения лозартана, меченного радиоактивным углеродом лозартана (¹⁴С лозартана), радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Низкое превращение лозартана в его активный метаболит наблюдалось приблизительно у 1% пациентов, участвующих в исследовании. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных метаболита, образующиеся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь в дозах до 200 мг. После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T_1/2 приблизительно 2 и 6-9 ч соответственно. При однократном приеме препарата в дозе 100 мг ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в организме. Выведение лозартана и его метаболитов происходит через кишечник с желчью и почками. После приема внутрь лозартана, меченного ¹⁴С, у мужчин около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале. После в/в введения лозартана, меченного ¹⁴С, у мужчин приблизительно 43% радиоактивности обнаруживается в моче и 50 % в кале.

Розувастатин

C_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность составляет 20%. V_d составляет 134 л. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90%. Проникает через плацентарный барьер. Метаболизируется в печени в небольшой степени (около 10%), являясь непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными метаболитами розувастатина являются N-десметил-розувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметил-розувастатин приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть - почками. Плазменный T_1/2 составляет приблизительно 19 ч и не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в процесс печеночного захвата активного вещества вовлечен специфический мембранный переносчик - ОАТР1В1, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.

Лотензин противопоказан к применению при беременности.

Ингибиторы АПФ при назначении их беременным женщинам могут вызывать патологию плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. В мировой литературе сообщено о нескольких таких случаях. Если наличие беременности установлено, ингибиторы АПФ должны быть как можно скорее отменены.

Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорожденного, включая артериальную гипотензию, гипоплазию черепа у новорожденных, анурию, обратимую и необратимую почечную недостаточность и летальный исход. Также описано маловодие, предположительно обусловленное нарушением функции почек плода; маловодие в таких случаях сопровождалось развитием у плода контрактур суставов конечностей, деформацией лицевого черепа и гипоплазией легких. Кроме того, сообщалось о преждевременных родах, замедлении внутриутробного развития плода и преждевременном закрытии артериального протока, хотя в этих случаях связь патологических явлений с применением ингибиторов АПФ неясна.

Установлено, что беназеприл и беназеприлат выделяются с грудным молоком, но их максимальная концентрация составляет 0.3% от концентрации в плазме крови. Фракция беназеприла, поступающая в системную циркуляцию младенца, должна быть незначительна. Однако, несмотря на очень малую вероятность развития побочных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, использование Лотензина в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ (в т.ч. Лотензин), вследствие их возможного воздействия на метаболизм эйкозаноидов и полипептидов, включая брадикинин, могут развиваться серьезные побочные эффекты (в т.ч. анафилактоидные и сходные с ними реакции).

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая Лотензин, сообщалось о развитии ангионевротического отека лица, губ, языка, голосовых связок и гортани. В таких случаях Лотензин должен быть немедленно отменен, проведено соответствующее лечение и обеспечено регулярное наблюдение до полного и стабильного устранения жалоб и симптомов. В тех случаях, когда отек ограничивается лицом и губами, это осложнение обычно разрешается после назначения антигистаминных средств или даже без лечения. Ангионевротический отек, распространяющийся на гортань, может быть фатальным. В тех случаях, когда вовлечены язык, голосовые связки или гортань, должна быть немедленно назначена соответствующая терапия, в т.ч. сделана подкожная инъекция адреналина в разведении 1:1000 (0.3-0.5 мл) и/или предприняты меры для обеспечения проходимости дыхательных путей.

Сообщалось, что частота развития ангионевротического отека во время лечения ингибиторами АПФ выше у пациентов африканского происхождения с черным цветом кожи.

У двух пациентов, которым во время лечения ингибиторами АПФ проводилась десенсибилизирующая терапия ядом перепончатокрылых (Hymenoptera), развились угрожающие жизни анафилактоидные реакции. У этих же пациентов подобных реакций удалось избежать после предварительной временной отмены ингибиторов АПФ, но когда по ошибке лечение возобновили, анафилактоидные реакции возникли вновь.

О развитии анафилактоидных реакций сообщалось у пациентов, получавших ингибиторы АПФ в период проведения гемодиализа с использованием высокопроточных мембран. О развитии анафилактоидных реакций также сообщалось у пациентов, которым проводился аферез (удаление) липопротеидов низкой плотности с использованием для адсорбции сульфата декстрана.

В редких случаях, так же как и при лечении другими ингибиторами АПФ, описана клинически выраженная артериальная гипотензия, развивающаяся обычно у пациентов со сниженным ОЦК или пониженным уровнем натрия в крови вследствие длительной диуретической терапии, ограничения поваренной соли в диете, диализа, диареи или рвоты. Перед началом лечения Лотензином необходимо провести коррекцию ОЦК и/или уровня натрия в крови. В случае, если артериальная гипотензия уже развилась, пациента следует уложить и при необходимости ввести в/в физиологический раствор. Лечение Лотензином может быть возобновлено только после нормализации АД и ОЦК.

У пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ может осложниться чрезмерной артериальной гипотензией, которая в ряде случаев сопровождается олигурией и/или азотемией, а также (редко) острой почечной недостаточностью. У таких пациентов лечение должно начинаться при условии строгого медицинского наблюдения; тщательное наблюдение должно продолжаться в течение первых 2 недель лечения и каждый раз при увеличении доз Лотензина или диуретиков.

Установлено, что другой ингибитор АПФ, каптоприл, может вызывать агранулоцитоз и угнетение костномозгового кроветворения; эти осложнения более часто развивались у пациентов с поражением почек, особенно если у них также имели место такие диффузные заболевания соединительной ткани, как системная красная волчанка или системная склеродермия. В настоящее время нет сообщений о развитии подобных явлений при приеме Лотензина. Тем не менее, для пациентов с диффузными заболеваниями соединительной ткани, особенно в случае поражения почек, следует иметь в виду необходимость регулярного контроля количества лейкоцитов в периферической крови.

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, описаны редкие случаи развития гепатита (преимущественно холестатического) и отдельные случаи острой печеночной недостаточности, некоторые из которых привели к летальному исходу. Механизм подобных осложнений неясен. При возникновении у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, желтухи или при существенном повышении уровня печеночных ферментов сыворотки крови, эти препараты должны быть отменены, а пациент - находиться под тщательным медицинским наблюдением.

В случае соответствующей предрасположенности у пациентов могут возникнуть нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Вследствие этого лечение ингибиторами АПФ у них может сопровождаться развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (редко) острой почечной недостаточности. В небольшом исследовании при артериальной гипертензии, развившейся вследствие одностороннего или двустороннего стеноза почечных артерий, лечение Лотензином сопровождалось транзиторным повышением уровней азота мочевины и креатинина в сыворотке крови; эти нарушения обратимы при отмене Лотензина или диуретика, либо обоих препаратов. У подобных пациентов во время нескольких первых недель терапии ингибиторами АПФ необходимо регулярно контролировать функцию почек. Повышение азота мочевины и креатинина в сыворотке крови (обычно небольшое и транзиторное) развивалось у некоторых пациентов с артериальной гипертензией при отсутствии предшествовавшей патологии сосудов почек, особенно в тех случаях, когда Лотензин применялся вместе с диуретиком. Развитие подобных нарушений все же более вероятно у пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции почек. В таких случаях может потребоваться снижение дозы Лотензина и/или отмена диуретического средства. Медицинское наблюдение за пациентом с артериальной гипертензией должно всегда включать оценку функции почек.

У больных, принимающих ингибиторы АПФ, сообщалось о развитии стойкого непродуктивного кашля, предположительно обусловленного ингибированием деградации эндогенного брадикинина. Кашель такого типа всегда прекращается после отмены препарата. Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ, должен учитываться при проведении дифференциальной диагностики этого патологического состояния.

Перед проведением хирургического вмешательства следует информировать анестезиолога о том, что пациент получает ингибиторы АПФ, т.к. для наркоза могут использоваться средства, вызывающие артериальную гипотензию, что приводит к повышению продукции ренина. Ингибиторы АПФ могут блокировать вторичное образование ангиотензина II вследствие компенсаторного увеличения секреции ренина. Поэтому артериальная гипотензия, возникающая посредством этого механизма, должна устраняться путем увеличения ОЦК.

В редких случаях во время лечения ингибиторами АПФ наблюдалось увеличение уровня калия в сыворотке крови. В клинических испытаниях при артериальной гипертензии о случаях отмены Лотензина вследствие гиперкалиемии не сообщалось. К факторам риска развития гиперкалиемии могут быть отнесены почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение средств для коррекции гипокалиемии. Отдельные случаи прекращения лечения вследствие гиперкалиемии были отмечены в одном из исследований, в которое включались пациенты с прогрессирующими хроническими заболеваниями почек. У пациентов с прогрессирующими хроническими заболеваниями почек следует регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Так же, как и при лечении другими вазодилататорами, требуется особая осторожность у больных со стенозом устья аорты или митральным стенозом.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность Лотензина у детей в настоящее время не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как и при использовании других антигипертензивных средств, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автомобилем и/или работе с механизмами.

Следует с осторожностью применять блокаторы кальциевых каналов, в т.ч. амлодипин, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ввиду возможного риска развития других сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Повышение дозы следует проводить с осторожностью, т.к. у пациентов пожилого возраста может увеличиваться T_1/2 и снижаться клиренс амлодипина

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек лица, губ, глотки/гортани и/или языка) должны находиться под строгим наблюдением врача.

Артериальная гипотензия с клиническими проявлениями, особенно после приема первой дозы или после повышения дозы, может возникать у пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией в результате приема диуретиков в высоких дозах, диеты с ограничением поваренной соли, диареи или рвоты. Необходимо либо проводить коррекцию этих состояний до назначения препарата, либо применять или назначать меньшие дозы препарата.

Необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови и показателей КК. Особенно строгого наблюдения требуют пациенты с сердечной недостаточностью и КК от 30 до 50 мл/мин.

У пациентов с сердечной недостаточностью с нарушением функции почек или без нее, как при применении других лекарственных препаратов, действующих на РААС, существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии и острой почечной недостаточности.

У пациентов, получающих антагонисты ангиотензина II, во время проведения общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. Очень редко могут отмечаться случаи тяжелой артериальной гипотензии, требующей в/в введения жидкости и/или вазопрессорных препаратов.

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (более чем в 5 раз выше ВГН).

При применении розувастатина, также, как и при применении других ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы, у пациентов с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза следует проявлять осторожность.

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз выше ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена менее чем в 5 раз по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом.

В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов европеоидной расы.

Препараты класса статинов способны вызывать повышение концентрации глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения гипогликемической терапии. Однако снижение риска сосудистых заболеваний на фоне приема статинов превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами. За пациентами группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических параметров.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за возможного выраженного снижения АД и развития головокружения, при приеме данной комбинации следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, особенно в начале лечения и при увеличении дозировки. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

В тех случаях, когда терапия ингибиторами АПФ начинается у пациентов, принимающих диуретики, или при обезвоживании, иногда может развиваться чрезмерное снижение АД. Вероятность развития артериальной гипотензии у таких пациентов может быть сведена к минимуму при отмене терапии диуретиками за 2-3 дня до начала лечения Лотензином.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, не рекомендуется одновременное использование калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия или заменителей поваренной соли, содержащих калий, т.к. это может привести к значительному повышению концентрации калия в сыворотке крови. Если же такое сочетание лекарственных средств признано необходимым, рекомендуется более частый контроль уровня калия в сыворотке крови.

У пациентов, получающих препараты лития, в случае назначения ингибиторов АПФ сообщалось о повышении уровня лития в сыворотке крови, а также о возникновении признаков токсического действия лития. Эти лекарственные средства следует применять одновременно с осторожностью, рекомендуется частое определение уровня лития в сыворотке крови. Риск токсических действий лития может повыситься, если одновременно применяется диуретический препарат.

Было показано, что гипотензивный эффект ингибиторов АПФ может снижаться при их использовании одновременно с индометацином. В контролируемых клинических исследованиях индометацин не влиял на антигипертензивное действие Лотензина.

Взаимодействия между двумя действующими веществами, входящими в состав данного препарата в фиксированных дозах, в клинических исследованиях выявлено не было.

Амлодипин

Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторами ВИЧ-протеазы, противогрибковыми препаратами из группы азолов, макролидами, например, эритромицином или кларитромицином, а также с верапамилом или дилтиаземом) может сопровождаться значительным возрастанием показателей системной экспозиции амлодипина, в результате чего повышается риск резкого снижения АД. Клинические проявления данных вариантов одновременного применения могут быть более выражены у пациентов пожилого возраста, необходимо врачебное наблюдение с целью возможной коррекции доз препаратов.

При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина может варьировать. Необходимо контролировать АД, следует рассмотреть возможность коррекции дозы амлодипина во время и после одновременного приема, в особенности одновременно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного).

Применение амлодипина на фоне употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока не рекомендуется, так как у некоторых пациентов (с генетическим полиморфизмом изофермента CYP3A4) это может приводить к повышению биодоступности препарата и, соответственно, к усилению антигипертензивного эффекта.

У животных, получавших верапамил в сочетании с в/в введением дантролена, наблюдалось развитие летальной фибрилляции желудочков и сердечно-сосудистого коллапса, связанных с гиперкалиемией. В связи с риском развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, одновременно с дантроленом у пациентов, подверженных развитию злокачественной гипертермии, а также для лечения данного состояния.

Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина не проводились ни у здоровых добровольцев, ни в любых других популяциях, за исключением пациентов, перенесших трансплантацию почки. У этих пациентов было выявлено повышение остаточных концентраций циклоспорина в плазме крови (до 40 %). У пациентов, получающих амлодипин в сочетании с циклоспорином после перенесенной трансплантации почки, рекомендуется осуществлять мониторинг концентраций циклоспорина и при необходимости уменьшить его дозу.

Совместное применение такролимуса с амлодипином характеризуется риском повышения концентрации такролимуса в плазме крови. Пациентам, принимающим амлодипин, следует проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови, а также при необходимости коррекцию дозы во избежание токсического воздействия такролимуса.

При одновременном применении амлодипина и силденафила показано, что каждый из препаратов оказывал независимое гипотензивное действие.

Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия блокаторов кальциевых каналов при совместном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при взаимодействии с а₁-адреноблокаторами и нейролептиками.

Препараты кальция могут уменьшить эффект блокаторов медленных кальциевых каналов.

Лозартан

Имеются доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность) при сравнении с применением одного препарата, влияющего на РААС.

Применение лозартана совместно с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²) и не рекомендуется у других пациентов.

Применение лозартана в сочетании с ингибиторами АПФ противопоказано пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Совместное применение лозартана с диуретиками оказывает аддитивный эффект.

Одновременное применение с другими препаратами, способными вызывать развитие артериальной гипотензии как нежелательной реакции (например, трициклические антидепрессанты, антипсихотические препараты, баклофен и амифостин), может повышать риск развития артериальной гипотензии.

Лозартан преимущественно метаболизируется при участии изофермента CYP2C9 с образованием активного метаболита карбоксильной кислоты. В клиническом исследовании было показано, что флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9) уменьшает образование активного метаболита примерно на 50%. Установлено, что одновременное применение лозартана с рифампицином (индуктор метаболических ферментов) приводит к уменьшению концентрации активного метаболита на 40% в плазме крови. Клиническое значение данного эффекта остается неясным. При одновременном применении препарата с флувастатином (слабый ингибитор изофермента CYP2C9) изменения концентрации метаболита не отмечалось.

Опыт применения других лекарственных средств, действующих на РААС, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками (спиронолактоном и его производным эплереноном, триамтереном, амилоридом), препаратами калия, заменителями пищевой соли, содержащих калий, и другими средствами, которые могут повышать содержание калия в плазме крови (например, гепарин), может приводить к развитию гиперкалиемии.

Антигипертензивный эффект комбинации может быть ослаблен при совместном применении с НПВП, в т.ч. с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

Как и в случае с ингибиторами АПФ, совместный прием лозартана и НПВП может привести к повышению риска нарушения функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность и гиперкалиемию, особенно у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек. Эту комбинацию следует принимать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Пациенты, получающие совместное лечение лозартаном и НПВП, должны получать адекватное количество жидкости и находиться под наблюдением врача с одновременным контролем показателей функции почек.

Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в плазме крови и его токсическом действии во время сопутствующего применения препаратов лития с иАПФ. В очень редких случаях были зарегистрированы подобные сообщения при совместном применении препаратов лития с антагонистами рецепторов ангиотензина II. Если доказана необходимость применения этой комбинации, то во время лечения пациентам рекомендуется проводить регулярный мониторинг содержания лития в плазме крови.

Розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.

Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев. Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин.

Ингибиторы протеазы ВИЧ: несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC_0-24 и C_max розувастатина соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза C_max и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, фармакодинамическое взаимодействие возможно. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии. При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах пациентам рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг, прием в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами.

Фузидовая кислота: конкретных исследований по изучению лекарственного взаимодействия фузидовой кислоты и розувастатина не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости возможно временное прекращение розувастатина.

Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина приблизительно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и C_max розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Дозу препарата следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Антагонисты витамина К: начало терапии или увеличение дозы розувастатина у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО. Отмена или снижение дозы розувастатина может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия: одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов.

Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Хотя данных о передозировке Лотензина не имеется, возможным основным симптомом является выраженная артериальная гипотензия.

Лечение: в случае недавнего приема препарата следует промыть желудок (вызвать рвоту). Несмотря на то, что активный метаболит - беназеприлат - подвергается диализу лишь в небольшой степени, эта процедура может быть показана в случае передозировки у пациентов со значительно нарушенной функцией почек, с целью поддержать нормальную элиминацию. В случае выраженной артериальной гипотензии проводят в/в введение изотонического раствора натрия хлорида.