Лофокс и Соматулин

• неосложненные инфекции мочевыводящих путей, вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis или Staphylococcus saprophyticus;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей, вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter diversus или Enterobacter cloacae;
• профилактика инфекций мочевыводящих путей при трансректальной биопсии предстательной железы, трансуретральных оперативных вмешательствах;
• обострение хронического бронхита, вызванного Haemophilus influenzae или Moraxella catarrhalis;
• урогенитальный хламидиоз;
• туберкулез легких (в составе комплексной терапии) – обширные казеозно-некротические поражения тканей, выраженный неспецифический компонент воспаления, лекарственная устойчивость микобактерий к рифампицину или плохая переносимость рифампицина.

Акромегалия (с целью снижения уровня ГР и инсулиноподобного фактора роста-1 /ИФР-1/ и, по возможности, их нормализации):

• длительная терапия пациентов, у которых уровень ГР и/или инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) остается повышенным после оперативного лечения и/или лучевой терапии;
• длительная терапия пациентов, которым показано проведение медикаментозной терапии (целью терапии акромегалии является снижение ГР и ИФР-1 и, по возможности, нормализация этих показателей).

Терапия симптомов карциноидных опухолей.

Препарат принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости; кратность приема - 1 раз/сут. Доза и длительность лечения зависит от тяжести заболевания и чувствительности возбудителя.

Неосложненный цистит у женщин, вызванный Escherichia coli – 400 мг/сут в течение 3 дней.

Неосложненный цистит, вызванный Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis или Staphylococcus saprophyticus - 400 мг/сут в течение 10 дней.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей – 400 мг/сут в течение 14 дней.

Профилактика инфекций мочевыводящих путей: при трансректальной биопсии предстательной железы – 400 мг однократно за 1-6 ч до процедуры; трансуретральные оперативные вмешательства – 400 мг однократно за 2-6 ч до операции.

Обострение хронического бронхита, вызванного Haemophilus influenzae или Moraxella catarrhalis – 400 мг/сут в течение 14 дней.

Урогенитальный хламидиоз – 400 мг/сут, длительность лечения – до 28 дней.

Туберкулез легких (в составе комплексной терапии) – 400 мг/сут в течение 14-28 дней и более.

Акромегалия

Рекомендуемая начальная доза составляет 120 мг каждые 28 дней.

Пациентам, у которых на фоне терапии аналогами соматостатина достигнут эффективный контроль над заболеванием, может быть назначен Соматулин Аутожель в дозе 120 мг с увеличенным интервалом - каждые 42-56 дней. У этих пациентов необходимо регулярно и в долгосрочной перспективе мониторировать клинические симптомы и уровень ГР и ИФР-1.

Всем пациентам показан регулярный контроль клинических симптомов, уровня ГР и ИФР-1.

Карциноидные опухоли

Рекомендуемая начальная доза составляет 120 мг каждые 28 дней. В дальнейшем дозу следует подбирать в зависимости от достигнутого уменьшения симптоматики.

Пациентам, у которых на фоне терапии аналогами соматостатина достигнут эффективный контроль над заболеванием, может быть назначен Соматулин Аутожель в дозе 120 мг с увеличенным интервалом - каждые 42-56 дней.

Правила введения препарата

Гель для п/к введения пролонгированного действия поставляется в предварительно заполненном шприце, снабженном защитным устройством, которое автоматически закрывает иглу сразу после проведения инъекции, тем самым помогает предотвратить случайный укол иглой после использования.

Препарат следует ввести глубоко п/к немедленно после вскрытия упаковки.

1 шприц с препаратом предназначен только для однократного введения.

Препарат вводится медицинским персоналом в верхний латеральный квадрант ягодицы.

В случае если пациент получает стабильную дозу препарата Соматулин Аутожель , инъекции могут проводить в домашних условиях сами пациенты или его близкие после предварительного соответствующего тренинга у врача. При самостоятельном проведении инъекции пациентом препарат следует вводить в верхнюю часть бедра.

При введении препарата следует соблюдать следующие указания.

1. Достать Соматулин Аутожель из холодильника за 30 мин до применения.
2. Убедиться в наличии чистого места для подготовительных действий и вымыть руки.
3. Перед вскрытием проверить целостность пакета, в который помещен шприц с препаратом. Также, необходимо убедиться, что у препарата не истек срок годности. Дата окончания срока годности присутствует на этикетке пакета. Не использовать препарат в случае нарушения целостности пакета или по истечении срока годности.
4. Вскрыть пакет и извлечь из него шприц с защитным устройством.
5. Выбрать место для предполагаемой инъекции. Продезинфицировать место предполагаемой инъекции (верхнюю часть бедра или верхний латеральный квадрант ягодицы), избегая растирания кожи. Инъекция делается каждый раз попеременно, то в левую, то в правую ягодицу или бедро.
6. Повернуть и потянуть защитное устройство хода поршня, затем удалить его.
7. Снять колпачок с иглы.
8. Введите иглу в верхнюю часть бедра или верхний латеральный квадрант ягодицы без захвата кожной складки, но удерживая кожу большим и указательным пальцами.

Игла должна быть введена быстро, на всю длину, перпендикулярно поверхности кожи (глубокая подкожная инъекция).

1. Медленно ввести весь препарат, оказывая постоянное равномерное давление на поршень, оставляя при этом иглу в неподвижном состоянии (обычно для полного введения препарат требуется около 20 сек). В то момент, когда поршень полностью пройдет все тело шприца и упрется в противоположный конец, слышится щелчок.

Замечание: следует продолжать удерживать поршень в нажатом состоянии во избежание срабатывания защитного устройства.

1. Удерживая поршень, вынуть иглу из места инъекции.
2. После этого, отпустить поршень, игла автоматически втянется в трубку защитного устройства и заблокируется в ней.
3. Аккуратно приложить к месту инъекции сухой ватный диск или стерильную салфетку, чтобы избежать кровотечения. Не растирать и не массировать место введения препарата после инъекции.
4. Утилизировать использованный шприц в соответствии с инструкциями.

• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет (период формирования и роста скелета);
• почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата и к другим фторхинолонам.

Ломефлоксацин не следует назначать пациентам с удлинением интервала QT.

С осторожностью: церебральный атеросклероз, эпилепсия и другие заболевания ЦНС с эпилептическим синдромом, удлинение интервала QT, гипокалиемия, одновременный прием антиаритмических лекарственных средств I А класса (хинидин, прокаинамид) и III А класса (амиодарон, соталол).

• осложненный, нелеченный холедохолитиаз;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст (в связи с недостаточностью клинических данных);
• повышенная чувствительность к ланреотиду или к родственным пептидам.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту, гастралгия, боль в животе, диарея или запор, метеоризм, псевдомембранозный энтероколит, дисфагия, изменение цвета языка, снижение аппетита или булимия, извращение вкуса, дисбактериоз, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны нервной системы: утомляемость, недомогание, астения, головная боль, головокружение, бессонница, галлюцинации, судороги, гиперкинез, тремор, парестезии, нервозность, тревожность, депрессия, возбуждение.

Со стороны мочевыделительной системы: гломерулонефрит, дизурия, полиурия, анурия, альбуминурия, уретральные кровотечения, кристаллурия, гематурия, задержка мочи, отеки.

Со стороны половой системы: у женщин - вагинит, лейкорея, межменструальные кровотечения, боли в промежности, вагинальный кандидоз; у мужчин - орхит, эпидидимит.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, подагра.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, васкулит, судороги икроножных мышц, боли в спине и груди.

Со стороны системы кроветворения: кровотечения из органов ЖКТ, тромбоцитопения, пурпура, повышение фибринолиза, носовое кровотечение, лимфаденопатия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, инфекции дыхательных путей, кашель, гиперсекреция мокроты, гриппоподобные симптомы.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, боль и шум в ушах, боль в глазах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, снижение АД, тахикардия, брадикардия, экстрасистолия, аритмии, прогрессирование сердечной недостаточности, стенокардии, тромбоэмболия легочной артерии, миокардиопатия, флебит.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), бронхоспазм.

Прочие: кандидоз, усиление потоотделения, озноб, жажда, суперинфекция, фотосенсибилизация.

Выявленные в процессе клинических исследований побочные реакции на фоне применения препарата Соматулин Аутожель аналогичны тем, которые наблюдаются при применении других лекарственных форм ланреотида пролонгированного действия, и, в основном, являются нарушениями со стороны пищеварительной системы.

В клинических исследованиях препарата Соматулин Аутожель при лечении больных с акромегалией, у 80% пациентов наблюдалось, по крайней мере, 1 нежелательное явление. Более чем 50% этих нежелательных явлений были отнесены к нарушениям со стороны пищеварительной системы. Эти побочные эффекты обычно слабо выражены и преходящи.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (> 10%) - диарея, абдоминальная боль, тошнота, холелитиаз или сладж-синдром в желчном пузыре; часто (> 5%, но < 10%) - запор, метеоризм, анорексия; редко (>1%, но < 5%) - повышение концентрации билирубина; очень редко (< 1%) - тенезмы, рвота, острый панкреатит, стеаторея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (> 5%, но < 10%) - синусовая брадикардия.

Со стороны обмена веществ: часто (> 5%, но < 10%) - гипогликемия; очень редко (< 1%) - ухудшение течения сахарного диабета, нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия.

Дерматологические реакции: очень редко (< 1%) - выпадение волос, зуд, повышенное потоотделение, кожные реакции (неспецифические).

Местные реакции: очень редко (< 1%) - боль в месте введения, припухлость кожи. Через 30 мин после глубокой п/к инъекции препарата Соматулин Аутожель в области введения могут наблюдаться боль, покраснение, зуд и уплотнение соответственно у 8%, 5%, 5% и 19% пациентов. После 3-й инъекции частота этих симптомов снижается и наблюдается у 6%, 2%, 3% и 9% пациентов. Во всех случаях симптомы были слабо выраженными.

Прочие: часто (> 5%, но < 10%) - головокружение, аллергические кожные реакции; редко (>1%, но < 5%) - слабость, утомляемость; очень редко (< 1%) - чувство жара, боли в ногах, недомогание, головная боль, снижение либидо, сонливость.

Противомикробный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов (подгруппа дифторхинолонов).

Воздействует на бактериальный фермент ДНК-гиразу, обеспечивающую сверхспирализацию ДНК, образует комплекс с ее тетрамером (субъединицы гиразы А2В2) и нарушает транскрипцию и репликацию ДНК, что приводит к гибели микробной клетки. Действует бактерицидно.

β-лактамазы, продуцируемые возбудителями, не оказывают влияния на активность ломефлоксацина.

Высокоактивен в отношении грамотрицательных аэробов: Citrobacter diversus, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa (только для инфекций мочевыводящих путей); грамположительных аэробов: Staphylococcus saprophyticus.

Умеренно чувствительны к препарату грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (включая метициллин-устойчивые штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-устойчивые штаммы); грамотрицательные аэробы: Aeromonas hydrophila, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Serratia liquefaciens и Serratia marcescens, прочие микроорганизмы: Legionella pneumophila.

Обладает противотуберкулезной активностью. Действует как на вне-, так и на внутриклеточно расположенные Mycobacterium tuberculosis, сокращает сроки их выделения из организма, обеспечивает более быстрое рассасывание воспалительных инфильтратов. На большинство микроорганизмов действует в низких концентрациях (концентрация, необходимая для подавления роста 90% штаммов, обычно не более 1 мкг/мл).

Резистентность развивается редко.

Устойчивы к препарату Streptococcus spp. групп А, В, D и G, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas cepacia, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Treponema pallidum и анаэробные бактерии.

Отсутствует перекрестная устойчивость с пенициллинами, цефалоспоринами, аминогликозидами, ко-тримоксазолом, метронидазолом.

Синтетический аналог соматостатина. Угнетает секрецию СТГ, ТТГ передней доли гипофиза, подавляет секрецию многих пептидов и других биологически активных веществ гастро-энтеро-панкреатической системы (включая гастрин, инсулин, глюкагон, пищеварительные ферменты, соляная кислота, вазоинтестинальный пептид, серотонин).

Выявлена выраженная тропность ланреотида к соматостатиновым рецепторам человека (ССР) - 2, 3 и 5, и низкая тропность к ССР - 1 и 4. Как полагают, активация ССР - 2 и 5 является основным механизмом, лежащим в основе подавления секреции гормона роста (ГР).

Ланреотид, подобно соматостатину, оказывает общее экзокринное антисекреторное действие. Подавляет базальную секрецию ингибирующих пептидов желудка и полипептидов поджелудочной железы, но не оказывает действие на секрецию пищеварительных ферментов или желудочную секрецию. Ланреотид существенно подавляет индуцируемое пищей усиление кровотока в верхней мезентериальной артерии и портальной вене. Ланреотид существенно уменьшает стимулируемую простагландином Е1 секрецию воды, натрия, калия и хлоридов в тощей кишке. Уменьшает уровень пролактина у пациентов с акромегалией, получающих лечение в течение длительного времени.

Всасывание

Всасывание – 95-98%; прием пищи уменьшает всасывание на 12%. TC_max – 0.8-1.5 ч. C_max после приема внутрь – 3-5.2 мкг/мл. Прием пищи уменьшает C_max на 18% и увеличивает TC_max до 2 ч.

Распределение

C_ss в плазме определяется через 48 ч. Связывание с белками плазмы – 10%. Хорошо проникает в органы и ткани (дыхательные пути, ЛОР-органы, мягкие ткани, кости, суставы, органы брюшной полости, малого таза, половые органы), где концентрация ломефлоксацина в 2-7 раз выше, чем в плазме.

Метаболизм

Незначительная часть препарата подвергается метаболизму.

Выведение

Т_1/2 – 8-9 ч; средний почечный клиренс – 145 мл/мин. Почками путем канальцевой секреции выводится 70-80% (преимущественно в неизмененном виде, 9% - в виде глюкуронидов, 0.5% - в виде других метаболитов); через кишечник – 20-30%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых пациентов плазменный клиренс уменьшается на 25%.

При снижении клиренса креатинина до 10-40 мл/мин/1.73 м² Т_1/2 увеличивается.

В отличие от показателей при в/в введении, профили фармакокинетики ланреотида в лекарственной форме пролонгированного действия, вводимого в/м или глубоко п/к, показали продолжительность действия препарата в течение 28 дней.

Способ введения препарата (п/к или в/м) не оказывает какого-либо влияния на фармакокинетические параметры ланреотида. Уровень концентрации препарата в плазме показал дозозависимую линейность с небольшими отклонениями, связанными с индивидуальными особенностями участников исследований.

Всасывание

После однократного глубокого п/к введения препарата Соматулин Аутожель 120 мг здоровым добровольцам C_max в сыворотке крови составляла 6.79 нг/мл и достигалась через 7 ч, с последующим медленным снижением (в среднем T_1/2 составил 30.1 сут). Через 4 недели средняя концентрация препарата в сыворотке составила 1.69 нг/мл. Абсолютная биодоступность составила 78.4%.

После однократного глубокого п/к введения препарата Соматулин Аутожель 120 мг пациентам с акромегалией значения C_max составляла 3.1 нг/мл и достигалась через 23.52 ч, с последующим медленным снижением. Через 4 недели средняя концентрация препарата в сыворотке составила 1.4 нг/мл.

В среднем после 4 инъекций, вводимых каждые 4 недели, достигалась C_ss ланреотида в плазме. При этом среднее значение C_ss^max составляло 7.7 нг/мл при дозе 120 мг. Среднее значение C_min составило 3.8 нг/мл.

Распределение

Фармакокинетические параметры ланреотида после в/в введения здоровым добровольцам выявили ограниченное внесосудистое распределение с V_d в равновесном состоянии 13 л.

Выведение

После в/в введения здоровым добровольцам общий клиренс - 20 л/ч, T_1/2 - 2.5 ч, среднее время определения препарата в плазме – 0.68 ч.

После инъекций препарата Соматулин Аутожель 120 мг здоровым добровольцам T_1/2 составил примерно 28 дней.

Лофокс противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

В экспериментальных исследованиях описано фетотоксическое действие (артропатия).

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось.

В экспериментальных исследованиях по изучению влияния на репродуктивность у крыс и кроликов препарата в дозах, в 33 раза превышающих дозы, применяемые у человека, не выявлен риск для плода. Поскольку исследования по изучению репродуктивности у животных не всегда предсказывают влияние на репродуктивность у человека, данный препарат противопоказан при беременности.

Противопоказано применение препарата в период лактации (грудного вскармливания).

При циррозе печени не требуется коррекции режима дозирования (при нормальной функции почек).

В период лечения следует избегать длительного пребывания на солнце и воздействия искусственного УФ-облучения (вечерний прием уменьшает риск реакции на УФ-излучение).

При первых признаках фотосенсибилизации (повышение чувствительности кожи, ожог, покраснение, отек, появление волдырей, сыпи, зуда, дерматита) или гиперчувствительности, проявлениях нейротоксичности (возбуждение, судороги, тремор, светобоязнь, спутанность сознания, токсические психозы, галлюцинации) терапию необходимо прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Фармакологические исследования на животных и людях показали, что ланреотид, подобно соматостатину и его аналогам, может вызвать преходящее ингибирование секреции инсулина и глюкагона. Следовательно, у пациентов с сахарным диабетом, получающих лечение препаратом Соматулин Аутожель , могут наблюдаться незначительные кратковременные изменения уровня глюкозы в крови. Для определения необходимости коррекции противодиабетической терапии, необходимо контролировать уровень глюкозы в крови.

В процессе лечения пациентов с акромегалией возможно незначительное снижение функции щитовидной железы, однако клинический гипотиреоз наблюдается редко (<1%). В связи с этим показан контроль функции щитовидной железы.

Ланреотид может вызвать образование камней в желчном пузыре, поэтому проведение УЗИ желчного пузыря показано как в начале лечения, так и в его процессе. Холелитиаз протекает обычно бессимптомно. При появлении симптомов желчнокаменной болезни требуется лечение.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек наблюдается уменьшение примерно в 2 раза общего клиренса ланреотида в плазме с обусловленным этим увеличением T_1/2 и АUC. При нарушении функции печени наблюдается увеличение объема распределения и среднего времени определения ланреотида в плазме, но нет изменений общего клиренса или АUC. У пожилых пациентов выявлено увеличение периода полувыведения и среднего времени определения ланреотида в плазме по сравнению с молодыми здоровыми лицами. Благодаря большой терапевтической широте ланреотида, в этих случаях нет необходимости изменять его дозу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Маловероятно, что во время лечения препаратом Соматулин Аутожель ухудшается способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

При одновременном применении ломефлоксацин не влияет на фармакокинетику изониазида; не взаимодействует с теофиллином, кофеином.

При одновременном применении ломефлоксацин повышает активность пероральных антикоагулянтов и увеличивает токсичность НПВС.

При одновременном назначении не следует принимать антацидные средства и сукральфат в течение 4 ч до и 2 ч после приема ломефлоксацина, т.к. он образует с ними хелатные соединения, что снижает его биодоступность.

При лечении туберкулеза ломефлоксацин применяют совместно с изониазидом, пиразинамидом, стрептомицином и этамбутолом (не рекомендуется сочетание с рифампицином из-за антагонизма действия).

При одновременном применении препараты, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение ломефлоксацина.

Витамины с минеральными добавками следует применять за 2 ч до или через 2 ч после применения ломефлоксацина.

При совместном применении с антиаритмическими препаратами классов I А (хинидин, прокаинамид) и III (амиодарон, соталол) возможно удлинение интервала QT.

При одновременном применении ланреотида и циклоспорина возможно уменьшение концентрации циклоспорина в плазме крови, поэтому необходимо контролировать его концентрацию в крови.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которые характеризуются высоким связыванием с белками плазмы, маловероятно, ввиду слабого связывания ланреотида с белками плазмы (в среднем 78%).

Сведения о передозировке препарата Лофокс очень ограничены.

Лечение: при необходимости проводится симптоматическая терапия. Гемо- и перитонеальный диализ при передозировке малоэффективны.

Симптомы: в клинических исследованиях ланреотид применяли в дозах, превышающих 15 мг/сут, при этом в процессе лечения серьезные побочные явления не выявлены. Описание передозировки ланреотида в лекарственной форме пролонгированного действия у людей ограничено одним случаем, когда, как сообщалось, пациенту вводили ланреотид в/м в дозе 30 мг в лекарственной форме пролонгированного высвобождения ежедневно в течение 2 месяцев (вместо 1 инъекции каждые 7 или 14 дней). Через 1 неделю после окончания терапии у 52-летнего мужчины с акромегалией, сахарным диабетом и артериальной гипертензией развился инфаркт миокарда с летальным исходом.

Лечение: в случае передозировки показано проведение симптоматической терапии.