Луналдин и Тарег

• лечение приступов боли у пациентов с хроническим болевым синдромом, вызванным онкологическим заболеванием, и получающих постоянную терапию опиоидами.

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) у больных, получающих стандартную терапию, в т.ч. диуретиками, сердечными гликозидами, а также ингибиторами АПФ или бета-адреноблокаторами (не одновременно). Применение каждого из перечисленных препаратов не является обязательным;
• для повышения выживаемости пациентов после перенесенного острого инфаркта миокарда, осложненного левожелудочковой недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка, при наличии стабильных показателей гемодинамики.

Луналдин следует назначать только пациентам, которые считаются толерантными к терапии опиоидами, применяемыми при постоянной боли, вызванной онкологическими заболеваниями. Пациенты считаются толерантными к опиоидам, если они принимают не менее 60 мг морфина в сутки перорально, 25 мкг фентанила в час чрескожно или эквивалентную анальгезирующую дозу другого опиоида в течение недели или более.

Подъязычные таблетки Луналдина помещают непосредственно под язык как можно глубже. Таблетки Луналдина не следует проглатывать, жевать и рассасывать; препарат должен полностью раствориться в подъязычной области. Пациентам рекомендуют не есть и не пить, пока подъязычная таблетка полностью не растворится.

Пациенты, испытывающие сухость во рту, перед приемом Луналдина могут использовать воду для увлажнения слизистой оболочки полости рта.

Титрование дозы

Оптимальная доза Луналдина определяется для каждого пациента индивидуально путем подбора с постепенным увеличением дозы. Для подбора дозы можно использовать таблетки с различным содержанием активного вещества. Исходная доза Луналдина должна составлять 100 мкг, в процессе титрования ее постепенно увеличивают по мере необходимости в диапазоне существующих доз. В период титрования дозы за пациентами следует проводить тщательное наблюдение до достижения оптимальной дозы, т. е. до достижения надлежащего обезболивающего действия.

Переход с других фентанил-содержащих препаратов, на Луналдин не следует проводить в соотношении 1:1 вследствие разных профилей абсорбции препаратов. Если пациенты переходят с других фентанил-содержащих препаратов, необходимо провести титрование дозы с использованием Луналдина.

Для подбора доз рекомендуется следующий режим, хотя во всех случаях лечащий врач должен учитывать клинические потребности пациента, возраст и сопутствующие заболевания.

Все пациенты должны начинать лечение с одной подъязычной таблетки 100 мкг. Если не достигается достаточного обезболивающего действия в течение 15-30 минут после приема одной подъязычной таблетки, можно принять вторую таблетку 100 мкг. Если после приема 2 таблеток по 100 мкг не достигается достаточного обезболивания, следует рассмотреть возможность увеличения дозы до следующей дозировки препарата при следующем эпизоде боли. Увеличение дозы следует проводить постепенно до достижения достаточного обезболивания. Титрование дозы следует начинать с приема одной подъязычной таблетки. Вторую дополнительную подъязычную таблетку следует принять через 15-30 минут, если не достигнуто достаточное обезболивание. Дозу дополнительной подъязычной таблетки следует увеличить со 100 до 200 мкг и затем до дозы 400 мкг и более. Это проиллюстрировано в приведенной ниже схеме. На этапе подбора дозы титрованием следует применять не более двух (2) подъязычных таблеток при одном эпизоде приступа боли.

Если достаточное обезболивание достигается при более высокой дозе, но нежелательные эффекты признаются неприемлемыми, можно назначить прием промежуточной дозы (с использованием подъязычной таблетки 100 мкг). Дозы более 800 мкг в ходе клинических исследований не оценивались. Для минимизации риска нежелательных реакций, связанных с приемом опиоидных препаратов, и определения оптимальной дозы необходимо тщательное медицинское наблюдение за состоянием пациента в ходе титрования дозы.

Поддерживающее лечение

После определения оптимальной дозы, которая может быть более одной таблетки, пациентам проводят поддерживающее лечение с использованием подобранной дозы и ограничивают применение препарата максимум четырьмя дозами Луналдина в сутки.

Коррекция дозы

Если реакция (обезболивание или нежелательные реакции) на подобную дозу Луналдина существенно изменяется, может потребоваться коррекция дозы для поддержания оптимальной дозы. Если за сутки наблюдается более четырех эпизодов боли в течение более чем четырех дней подряд, следует скорректировать дозу

опиоидов пролонгированного действия, используемых для купирования постоянной боли. Если проведена замена опиоидного препарата пролонгированного действия или изменена его доза, следует провести повторный расчет и титрование дозы Луналдина для подбора пациенту оптимальной дозы.

Повторное титрование и подбор дозы обезболивающих препаратов необходимо проводить под наблюдением врача.

Прекращение лечения

В случае если пациент более не нуждается в приеме опиоидных препаратов, дозу Луналдина следует принять во внимание, прежде чем начать постепенное снижение дозы опиоидов для минимизации возможных эффектов «отмены». Если пациенты продолжают постоянно принимать опиоидные препараты для лечения хронической боли, но более не нуждаются в лечении приступов боли, прием Луналдина может быть немедленно прекращен.

Применение у детей и подростков

Луналдин не должен применяться у пациентов моложе 18 лет вследствие недостаточных данных по безопасности и эффективности.

Применение у пожилых пациентов

Титрование дозы следует проводить с особой осторожностью. У пациентов следует тщательно контролировать появление признаков токсичности фентанила.

Применение у пациентов с нарушением функции почек или печени

Пациенты с нарушением функций печени или почек должны тщательно наблюдаться на предмет проявления признаков токсичности фентанила на этапе титрования дозы Луналдина.

Таблетки принимать внутрь, не разжевывая.

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза препарата Tapeг составляет 80 мг 1 раз/сут, вне зависимости от расовой принадлежности, возраста и пола больного. Гипотензивный эффект отмечается в первые 2 недели лечения; максимальный эффект развивается через 4 недели. Тем больным, у которых не удается достичь адекватного терапевтического ответа, суточная доза препарата Taper может быть постепенно увеличена до максимальной суточной дозы 320 мг в 2 приема или необходимо дополнительно применять диуретические средства.

Хроническая сердечная недостаточность

Рекомендуемая начальная доза препарата Taper составляет 40 мг 2 раза/сут. Дозу препарата следует постепенно увеличить в течение как минимум 2 недель до 80 мг 2 раза/сут, а при хорошей переносимости - до 160 мг 2 раза/сут. Максимальная суточная доза составляет 320 мг в 2 приема. При этом может потребоваться снижение дозы одновременно принимаемых диуретиков.

Для повышения выживаемости пациентов после перенесенного острого инфаркта миокарда

Лечение следует начинать в течение 12 ч после перенесенного инфаркта миокарда. Начальная доза составляет 20 мг (1/2 таб. 40 мг) 2 раза/сут. Повышение дозы проводится методом титрования (40 мг, 80 мг, 160 мг 2 раза/сут) в течение нескольких последующих недель, до достижения целевой дозы 160 мг 2 раза/сут.

Максимальная суточная доза составляет 320 мг в 2 приема. Как правило, рекомендуется увеличение дозы до 80 мг 2 раза/сут к концу 2 недели лечения. Достижение максимальной целевой дозы по 160 мг 2 раза/сут рекомендуется к концу 3 месяца терапии препаратом Tapeг. Увеличение дозы зависит от переносимости препарата Tapeг в период титрования.

В случае развития артериальной гипотензии, сопровождающейся клиническими проявлениями, или нарушений функции почек следует рассмотреть вопрос о снижения дозы.

Оценка состояния больных, в период после перенесенного инфаркта миокарда, должна включать оценку функции почек.

У пожилых пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с нарушениями функции почек, коррекции дозы препарата не требуется.

Больным с легкими или умеренными нарушениями функции печени небилиарного генеза без явлений холестаза препарат следует применять с осторожностью, суточная доза не должна превышать 80 мг.

• из-за риска возникновения угрожающего жизни угнетения дыхания, использование Луналдина противопоказано пациентам, ранее не получавшим терапию опиоидами;
• состояния, характеризующиеся тяжелым угнетением дыхания или тяжелые обструктивные заболевания легких;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

С осторожностью: применение всех опиоидов, включая Луналдин, связано с риском клинически значимого угнетения дыхания. Особую осторожность следует соблюдать при титровании дозы Луналдина у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких или другими состояниями, способствующими угнетению дыхания (например, миастения гравис), из-за риска дальнейшего угнетения дыхания, которое может привести к дыхательной недостаточности. Луналдин следует применять с крайней осторожностью у пациентов, которые могут быть особенно восприимчивыми к проявлениям гиперкапнии: при повышенном внутричерепном давлении, нарушении сознания, коме или опухоли мозга. У пациентов с травмами головы клиническая картина может быть замаскирована применением опиоидов. В этих случаях опиоидные препараты следует применять только по абсолютным показаниям.

Установлено, что фентанил может вызывать брадикардию. Луналдин следует применять с осторожностью у пациентов с брадиаритмией.

Луналдин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени или почек, особенно на стадии титрования дозы. Применение Луналдина у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью может увеличить биодоступность фентанила и уменьшить его системный клиренс, что может привести к его накоплению и усилению/увеличению продолжительности действия. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с гиповолемией и артериальной гипотензией.

Применение Луналдина не изучалось у пациентов с повреждением или воспалением слизистой оболочки полости рта. У таких пациентов существует риск повышенного системного воздействия препарата, поэтому на этапе титрования дозы рекомендуется соблюдать особую осторожность.

• беременность;
• период лактации;
• тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз и холестаз;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью принимать при двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, при соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли; при состояниях, сопровождающихся снижением объема циркулирующей крови (в том числе диарея, рвота); у больных с КК менее 10 мл/мин, в т.ч. находящихся на гемодиализе, с легкими и умеренными нарушениями функции печени небилиарного генеза без явлений холестаза, митральным или аортальным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, а также у больных после трансплантации почки.

При применении Луналдина следует ожидать нежелательные реакции, типичные для опиоидов; интенсивность этих реакций, как правило, имеет тенденцию к снижению при продолжительном применении. Наиболее серьезными потенциальными нежелательными реакциями, связанными с применением опиоидов, являются угнетение дыхания (которое может привести к остановке дыхания), снижение артериального давления и шок.

Со стороны дыхательной системы: более часто - угнетение дыхания, гиповентиляция, вплоть до остановки дыхания.

Со стороны нервной системы и органов чувств: более часто - головная боль, сонливость; менее часто - угнетение ЦНС (в т.ч. после операции), парадоксальное возбуждение ЦНС, делирий, судороги, нечеткость зрительного восприятия, диплопия, яркие сновидения, потеря памяти; частота не установлена - спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, головная боль, внутричерепная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: более часто - тошнота, рвота; менее часто -метеоризм, спазм сфинктера Одди, замедление опорожнения желудка, запор, желчная колика (у больных имевших их в анамнезе).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: более часто - брадикардия, снижение артериального давления; менее часто - угнетение деятельности сердечно-сосудистой системы, вплоть до остановки сердца.

Со стороны мочевыводящей системы: спазм мочеточников, задержка мочи.

Аллергические реакции: менее часто - аллергический дерматит, ларингоспазм, озноб, кожный зуд, бронхоспазм.

Прочие: кратковременная ригидность мышц (в т.ч. грудных), усиленное потоотделение, лекарственная зависимость, синдром "отмены" (неясные боли, диарея, сердцебиение, ринит, чиханье, гусиная кожа, потливость, анорексия, тошнота, рвота, нервозность, усталость, раздражительность, дрожание, расширение зрачков, общая слабость), толерантность.

У пациентов с артериальной гипертензией в контролируемых клинических исследованиях частота нежелательных явлений была сравнима с плацебо. Отсутствуют данные о зависимости частоты какого-либо из нежелательных явлений от дозы или продолжительности лечения, а также пола, возраста или расовой принадлежности.

Ниже приведены нежелательные явления, которые наблюдались в ходе клинических исследований, а также при применении препарата в клинической практике.

Для оценки частоты нежелательных явлений использованы следующие критерии: "очень часто" (>1/10), "часто" (>1/100, <1/10) "нечасто" (>1/1000, <1/100), "редко" (>1/10 000, <1/1000), "очень редко" (<1/10 000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, нежелательные явления распределены в порядке уменьшения их важности.

Для всех нежелательных явлений, выявленных в клинической практике и при анализе лабораторных показателей (частоту развития которых установить невозможно) использовалась градация «частота неизвестна». Пациенты с артериальной гипертензией.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - снижение гемоглобина, гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь.

Нарушения метаболизма: частота неизвестна - повышение содержания калия в сыворотке крови.

Со стороны органа слуха и лабиринтные расстройства: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боли в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна - нарушение функции печени, включая повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко -ангионевротический отек, кожная сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - миалгия.

Со стороны почек: частота неизвестна - нарушения функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Прочие: нечасто - повышенная утомляемость.

Также в ходе клинических исследований у пациентов с артериальной гипертензией наблюдались следующие нежелательные явления, причинно-следственная связь которых с приемом препарата не установлена: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, бессонница, снижение либидо, тошнота, периферические отеки, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Больные, получающие препарат Тарег после перенесенного острого инфаркта миокарда и /или при ХСН.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь.

Нарушения метаболизма: нечасто - гиперкалиемия; частота неизвестна -повышение содержания калия в сыворотке крови.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, постуральное головокружение; нечасто - обморок, головная боль.

Со стороны органа слуха и лабиринтные расстройства: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; нечасто - усиление симптомов хронической сердечной недостаточности; частота неизвестна - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна - нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко - ангионевротический отек; частота неизвестна - кожная сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - миалгия.

Со стороны почек: часто - нарушение функции почек; нечасто - острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; частота неизвестна - повышение содержания азота в моче.

Общие нарушения: нечасто - астения, повышенная утомляемость.

Луналдин является эффективным быстродействующим μ-опиоидным анальгетиком короткого действия. Основными терапевтическими эффектами Луналдина являются обезболивающий и седативный. Анальгетическая активность Луналдина примерно в 100 раз выше, чем у морфина. Луналдин оказывает типичное для опиоидных анальгетиков действие на ЦНС, дыхательную и желудочно-кишечную системы, являющееся характерным для препаратов данного класса.

Было показано, что у онкологических пациентов с болью, получающих постоянные поддерживающие дозы опиоидов, фентанил значительно уменьшает интенсивность болевого приступа (через 15 минут после применения), по сравнению с плацебо, что существенно снижает потребность в экстренной обезболивающей терапии. Безопасность и эффективность фентанила оценивалась у пациентов, получавших препарат сразу при наступлении боли. Профилактическое применение фентанила при прогнозируемых приступах боли в ходе клинических испытаний не изучалось. Луналдин, как и все агонисты μ-опиоидных рецепторов, вызывает дозозависимое угнетающее действие на дыхательный центр. Риск угнетения дыхания выше у лиц, ранее не получавших опиоиды, по сравнению с пациентами, испытывавшими ранее сильные боли и получавшими длительное лечение опиоидами.

Опиоиды обычно повышают тонус гладких мышц мочевыводящих путей, вызывая или увеличение частоты мочеиспускания, или затрудненное мочеиспускание. Опиоиды повышают тонус гладких мышц ЖКТ, уменьшают перистальтику кишечника, чем может быть обусловлено закрепляющее действие фентанила.

Валсартан - активный специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Избирательно блокирует рецепторы подтипа AT₁, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Следствием блокады AT₁-рецепторов является повышение плазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные АТ₁-рецепторы. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении АТ₁-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа АТ₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ₂. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Вероятность возникновения кашля при применении валсартана очень низкая, что связано с отсутствием влияния на АПФ, который отвечает за деградацию брадикинина. Сравнение валсартана с ингибитором АПФ демонстрирует, что частота развития сухого кашля достоверно (р < 0.05) ниже у больных, принимающих препарат, чем у больных, принимающих ингибитор АПФ (2.6% против 7.9%, соответственно). В группе больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это нежелательное явление (НЯ) отмечается в 19.5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19.0% случаев, - в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдается в 68.5% случаев (р < 0.05).

Применение при артериальной гипертензии

При лечении валсартаном больных с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.

После применения внутрь разовой дозы препарата у большинства больных начало антигипертензивного действия наблюдается в течение 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4-6 ч, сохраняющееся более 24 ч. При повторном применении препарата максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2-4 недель, и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. В случае одновременного применения препарата с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД. Резкое прекращение применения валсартана не сопровождается значительным повышением АД или другими НЯ. У пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, принимающих валсартан в дозе 160-320 мг, отмечается значительное снижение протеинурии (36-44%).

Применение после острого инфаркта миокарда

При применении препарата в течение 2-х лет у пациентов в период от 12 ч до 10 дней после перенесенного острого инфаркта миокарда (осложненного левожелудочковой недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка) снижаются показатели общей смертности, сердечнососудистой смертности и увеличивается время до первой госпитализации по поводу обострения течения хронической сердечной недостаточности, повторного инфаркта миокарда, внезапной остановки сердца и инсульта (без летального исхода). Профиль безопасности валсартана у пациентов с острым инфарктом миокарда сходен с таковым при других состояниях.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

При применении валсартана (в средней суточной дозе 254 мг) в течение 2-х лет у больных ХСН II (62%), III (36%) и IV (2%) функционального класса по классификации NYHA с фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) менее 40% и внутренним диастолическим диаметром ЛЖ более 2.9 см/м², получающих стандартную терапию, включая ингибиторы АПФ (93%), диуретики (86%), дигоксин (67%) и бета-адреноблокаторы (36%) отмечается достоверное снижение (на 27.5%) риска госпитализации по поводу обострения течения ХСН.

У пациентов, не получавших ингибиторы АПФ, отмечается значительное снижение показателя общей смертности (на 33%), сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости, связанной с ХСН (время до наступления первого сердечно-сосудистого события), которые оцениваются по следующим показателям: смерть, внезапная смерть с проведением реанимации, госпитализация по поводу обострения течения ХСН, в/в введение инотропных или сосудорасширяющих препаратов в течение 4 или более часов без госпитализации (на 44%). В группе пациентов, получающих ингибиторы АПФ (без бета-адреноблокаторов), на фоне лечения валсартаном не наблюдается снижения показателя общей смертности, однако уменьшаются показатели сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости, связанной с ХСН на 18.3%.

В целом применение валсартана приводит к уменьшению числа госпитализаций по поводу ХСН, замедлению прогрессирования ХСН, улучшению функционального класса ХСН по классификации NYHA, увеличению фракции выброса, а также уменьшению выраженности признаков и симптомов сердечной недостаточности и улучшению качества жизни по сравнению с плацебо.

Фентанил обладает выраженными липофильными свойствами, быстро абсорбируется через слизистую оболочку ротовой полости и немного медленнее -через ЖКТ. При пероральном применении подвергается выраженным эффектам «первого прохождения» через печень и ЖКТ.

Луналдин в виде подъязычных таблеток хорошо растворяется. Быстрая абсорбция фентанила происходит в течение около 30 минут после приема препарата. Биодоступность фентанила недостаточно изучена, но по оценке составляет около 70%. C_max фентанила составляют от 0.2 до 1.3 нг/мл (после введения 100 - 800 мкг препарата) и достигается в течение 22.5 - 240 минут.

Обезболивающее действие препарата связано с концентрацией действующего вещества в плазме крови. У пациентов, ранее не принимавших опиоиды, минимальные эффективные плазменные концентрации фентанила, вызывающие обезболивающее действие, составляют 0.3-1.2 нг/мл. Уровни концентрации 10-20 нг/мл - это концентрация фентанила в плазме крови при разных видах анестезии при хирургических операциях и уровни концентрации 10-20 нг/мл могут вызвать выраженное угнетение дыхания.

Примерно 80-85% фентанила связывается с белками плазмы, преимущественно α1-гликопротеином, и в меньшей степени - альбуминами и липопротеинами. Объем распределения фентанила в равновесном состоянии составляет 3-6 л/кг. Метаболизируется в печени, главным образом, с участием ферментов CYP3A4 до метаболитов. Основной метаболит фентанила - норфентанил, который не является активным.

Выводится почками (75% - в виде метаболитов и 10% - в неизмененном виде) и с желчью (9% - в виде метаболитов).

Общий клиренс фентанила составляет примерно 0.5 л/ч/кг. T_1/2 фентанила составляет около 7 часов (от 3 до 12.5 часов), а конечный T_1/2 - около 20 часов (от 11.5 до 25 часов).

Показано, что концентрация фентанила в плазме прямопропорциональна дозе препарата в диапазоне от 100 до 800 мкг.

Нарушение функции почек/печени

Нарушение функции печени или почек может вызывать повышение концентраций препарата в плазме. У пожилых, истощенных и ослабленных пациентов клиренс фентанила может быть сниженным, что является причиной увеличения конечного периода полувыведения вещества.

Всасывание

После приема препарата внутрь всасывание валсартана происходит быстро, C_max препарата в плазме крови достигается в течение 2-4 ч. Средняя абсолютная биодоступность 23%. При применении валсартана с пищей AUC и C_max уменьшаются на 40% и 50%, соответственно, хотя, начиная примерно с 8-го ч после приема препарата, концентрация валсартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от времени приема пищи.

Распределение

V_d валсартана в период равновесного состояния после в/в введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94-97%), преимущественно с альбуминами.

Метаболизм

Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен. Выведение

Валсартан выводится двухфазно: α-фаза с T_1/2 менее 1 ч и β-фаза с T_1/2 около 9 часов. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83%) и почками (около 13%). После в/в введения, плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). T_1/2 валсартана составляет 6 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп больных

У данной категории больных время достижения C_max и T_1/2 сходны с таковыми у здоровых добровольцев. Повышение AUC и C_max прямо пропорционально увеличению дозы препарата (с 40 мг до 160 мг 2 раза). Фактор кумуляции составляет в среднем 1.7. При приеме внутрь клиренс валсартана составил приблизительно 4.5 л/ч. Возраст пациентов с ХСН не оказывал влияния на клиренс валсартана.

У некоторых пациентов в возрасте старше 65 лет системная биодоступность валсартана выше таковой у пациентов молодого возраста, однако, какая-либо клиническая значимость отсутствует.

Корреляция между функцией почек и системной биодоступностью валсартана отсутствует. У больных с нарушениями функции почек и клиренсом креатинина (КК) более 10 мл/мин коррекции дозы препарата не требуется. В настоящее время не имеется данных о применении у пациентов, находящихся на гемодиализе. Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, поэтому его выведение при гемодиализе маловероятно.

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени отмечается повышение биодоступности (AUC) валсартана в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако не наблюдается корреляции значений AUC валсартана со степенью нарушения функции печени. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Безопасность Луналдина в период беременности не установлена. Длительное лечение в период беременности может вызвать симптомы «отмены» у новорожденного. Луналдин не следует применять во время родов (включая кесарево сечение), поскольку он проникает через плаценту и может вызвать угнетение дыхания у плода или новорожденного.В период беременности Луналдин применять можно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Луналдин поступает в грудное молоко и может оказывать седативное воздействие и угнетать дыхание у детей на грудном вскармливании. Луналдин может использоваться у кормящих женщин только в том случае, если польза от приема препарата существенно превышает потенциальный риск для матери и ребенка. На время приема препарата грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. Действие ингибиторов АПФ на плод, в случае их применения во II и II триместрах беременности, может приводить к его повреждению и гибели. По ретроспективным данным при применении ингибиторов АПФ в первом триместре беременности повышается риск рождения детей с врожденными дефектами. Имеются сообщения о самопроизвольных абортах, олигогидрамнионе и нарушениях функции почек у новорожденных, матери которых при беременности случайно получали валсартан. Препарат Tapeг, как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние на РААС, не следует применять во время беременности, а также у женщин, планирующих беременность. При применении средств, воздействующих на РААС, врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о потенциальном риске отрицательного влияния данных препаратов на плод при беременности. Если беременность диагностирована в период лечения препаратом Taper, следует отменить лечение как можно быстрее.

Неизвестно, выделяется ли валсартан в грудное молоко. Поэтому не следует применять препарат в период лактации.

Противопоказан детям до 18 лет.

Титрование дозы следует проводить с особой осторожностью.

Данные исследований фентанила свидетельствуют о снижении его клиренса, увеличении периода полувыведения и большей чувствительности к фентанилу у пожилых пациентов по сравнению с молодыми людьми. Следует непрерывно наблюдать за проявлениями признаков токсичности фентанила у пожилых пациентов и, в случае необходимости, понижать дозу.

Из-за возможных серьезных побочных эффектов которые могут возникнуть при лечении такими опиодами как Луналдин, пациенты и лица осущетвляющие за ними уход, должны полностью осозновать важность правильного приема Луналдина, а также знать, какие действия следует предпринять при появлении симптомов передозировки.

Перед началом лечения Луналдином, важно стабилизировать прием опиоидных препаратов пролонгированного действия, используемых для купирования постоянных болей.

При неоднократном применении опиоидных препаратов, таких как Луналдин, может развиться толерантность и физическая и/или психологическая зависимость. Случаи ятрогенной зависимости после терапевтического применения опиоидов крайне редки. Данные исследований фентанила свидетельствуют о снижении его клиренса, увеличении периода полувыведения и большей чувствительности к фентанилу у пожилых пациентов по сравнению с молодыми людьми. Следует непрерывно наблюдать за проявлениями признаков токсичности фентанила у пожилых, истощенных или ослабленных пациентов и, в случае необходимости, понижать дозу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Луналдин может неблагоприятно влиять на способность выполнять потенциально опасные операции, такие как управление транспортным средством или использование механизмов.

Пациентам следует рекомендовать воздержаться от вождения автомобиля и управления механизмами, так как возможно возникновение головокружения, сонливости или появление нарушения зрения на фоне приема препарата Луналдин.

Во время лечения препаратом у больных с артериальной гипертензией не требуется регулярного контроля лабораторных показателей.

Дефицит в организме натрия и/или снижение ОЦК

У больных с выраженным дефицитом в организме натрия и/или сниженным ОЦК, например, получающих высокие дозы диуретиков, в редких случаях в начале лечения препаратом может развиваться артериальная гипотензия, сопровождающаяся клиническими проявлениями. Перед началом лечения препаратом Tapeг следует провести коррекцию содержания в организме натрия и/или восполнить ОЦК, в т.ч. путем уменьшения дозы диуретика.

Стеноз почечной артерии

Применение препарата коротким курсом у больных с реноваскулярной гипертензией, развившейся вторично вследствие одностороннего стеноза артерии единственной почки, не приводит к сколько-нибудь существенному изменению показателей почечной гемодинамики, концентрации креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови. Однако, учитывая, что другие лекарственные средства, влияющие на РААС, могут вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, в качестве меры предосторожности рекомендуется контроль этих показателей.

Первичный гиперальдостеронизм

Препарат неэффективен для лечения артериальной гипертензии у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, поскольку у данной категории больных не отмечается активация РААС.

ХСН/период после перенесенного инфаркта миокарда

У больных с ХСН или после перенесенного инфаркта миокарда, начинающих лечение препаратом Tapeг, часто отмечается некоторое снижение АД, в связи с чем рекомендуется контроль АД в начале терапии. При условии соблюдения рекомендаций по режиму дозирования обычно не возникает необходимости отмены препарата Tapeг по причине артериальной гипотензии. Оценка состояния больных ХСН должна включать оценку функции почек. Вследствие ингибирования РААС у некоторых пациентов возможны нарушения функции почек. У больных с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA лечение ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II может сопровождаться олигурией и/или нарастанием азотемии и в редких случаях развитием острой почечной недостаточности и/или летальным исходом. Поэтому у данных категорий больных перед применением препарата Tapeг, а также периодически во время лечения препаратом, необходимо проводить оценку функции почек.

Комбинированная терапия при артериальной гипертензии

При артериальной гипертензии препарат Tapeг может применяться в монотерапии, а так же совместно с другими гипотензивными средствами, в частности, с диуретиками.

Комбинированная терапия в период после перенесенного инфаркта миокарда

Возможно применение препарата Tapeг в комбинации с другими лекарственными препаратами, применяемыми после перенесенного инфаркта миокарда, а именно: тромболитиками, ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства, бета-адреноблокаторами и ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. У данной категории больных не рекомендуется применять препарат Tapeг одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку данная комбинированная терапия не имеет преимуществ перед монотерапией валсартаном или ингибитором АПФ в отношении показателей общей смертности по любой причине.

Комбинированная терапия при ХСН

При ХСН препарат Tapeг может применяться как в монотерапии, так и одновременно с другими средствами - диуретиками, сердечными гликозидами, а также ингибиторами АПФ или бета-адреноблокаторами. У данной категории больных не рекомендуется применение тройной комбинированной терапии ингибитором АПФ, бета-адреноблокатором и препаратом Tapeг.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Поскольку на фоне терапии препаратом возможно развитие таких нежелательных явлений как головокружение или обморок, пациентам, принимающим препарат Tapeг, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и занятии потенциально опасными видами деятельности.

Динитрогена оксид усиливает мышечную ригидность; трициклические антидепрессанты, опиаты, седативные и снотворные лекарственные средства (ЛС), фенотиазины, анксиолитические ЛС (транквилизаторы), ЛС для общей анестезии, периферические миорелаксанты, антигистаминные ЛС, обладающие седативным эффектом, этанол и другие депримирующие ЛС повышают вероятность побочных эффектов (угнетения ЦНС, гиповентиляции, артериальной гипотензии, брадикардии, подавления дыхательного центра и других).

Усиливает эффект гипотензивных ЛС. Бета-адреноблокаторы могут снизить частоту и тяжесть гипертензивной реакции в кардиохирургии (в том числе при стернотомии), но увеличивают риск брадикардии.

Бупренорфин, налбуфин, пентазоцин, налоксон, налтрексон снижают анальгезирующий эффект фентанила и устраняют угнетающее его влияние на дыхательный центр.

Бензодиазепины удлиняют выход из нейролептанальгезии.

Необходимо уменьшить дозу фентанила при одновременном применении с инсулином, глюкокортикостероидами, гипотензивными ЛС. Ингибиторы МАО повышают риск тяжелых осложнений.

Миорелаксанты предотвращают или устраняют мышечную ригидность; миорелаксанты с м-холиноблокирующей активностью (в том числе панкурония бромид) снижают риск брадикардии и гипотензии (особенно на фоне применения бета-адреноблокаторов и других вазодилататоров) и могут увеличивать риск тахикардии и артериальной гипертензии; миорелаксанты, не обладающие м-холиноблокирующей активностью (в том числе суксаметоний) не снижают риск брадикардии и артериальной гипотензии (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) и увеличивают риск тяжелых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствуют клинически значимые взаимодействия со следующими лекарственными средствами: циметидином, варфарином, фуросемидом, дигоксином, атенололом, индометацином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, глибенкламидом.

При применении валсартана одновременно с НПВП возможно уменьшение его антигипертензивного действия. При применении ангиотензина II рецепторов антагонистов одновременно с НПВП возможно ухудшение функции почек и повышение содержания калия в плазме крови. При необходимости совместного применения валсартана и НПВП до начала лечения необходимо провести оценку функции почек и коррекцию нарушений водно-электролитного баланса.

При применении ингибиторов АПФ совместно с препаратами лития отмечается повышение содержания лития в плазме крови и усиление его токсического действия. Taper не рекомендуется применять одновременно с препаратами лития (опыт применения ограничен). При необходимости совместного применения препарата Tapeг и препаратов лития необходимо обеспечить контроль содержания лития в плазме крови.

При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение содержания калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.

Симптомы: головокружение, сонливость, нервозность, общая слабость, угнетение деятельности сердечно-сосудистой системы, снижение АД, брадикардия, липкий пот, миоз, ригидность мышц, угнетение дыхательного центра, брадипноэ, апноэ.

Лечение: введение специфического антагониста - налоксона; симптоматическая терапия (в т. ч., введение миорелаксантов, ИВЛ, при брадикардии - введение атропина, при выраженном снижении АД - восполнение объема циркулирующей крови).

Симптомы: при передозировке препарата Tapeг основным проявлением является выраженное снижение АД, которое может привести к угнетению сознания, коллапсу и/или шоку.

Лечение: симптоматическое, характер которого зависит от времени, прошедшего с момента приема препарата, и от степени тяжести симптомов. При случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. В случае возникновения выраженной артериальной гипотензии, больного следует уложить, приподняв ноги, на необходимый для терапии период времени, принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль деятельности сердца и дыхательной системы, объема циркулирующей крови (ОЦК) и количества выделяемой мочи. При выраженном снижении АД в качестве терапии необходимо в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида.