М-М-Р II и Симгал

• проведение одновременной вакцинации детей в возрасте 1 года и старше против кори, паротита и краснухи;
• проведение иммунизации неиммунизированных против краснухи и не болевших краснухой детей старше 1 года, беременные матери которых восприимчивы к краснухе;
• проведение иммунизации женщин детородного возраста, не имеющих иммунитета против краснухи;
• вакцинация лиц из групп повышенного риска (в т.ч. учащиеся, медицинские работники, военнослужащие).

Гиперхолестеринемия:

• первичная гиперхолестеринемия (тип IIa и IIb) при неэффективности диетотерапии с низким содержанием холестерина и других немедикаментозных мероприятий (физическая нагрузка и снижение массы тела) у пациентов с повышенным риском возникновения коронарного атеросклероза;
• комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, не корригируемые специальной диетой и физической нагрузкой.

ИБС:

• профилактика инфаркта миокарда;
• уменьшение риска смерти;
• замедление прогрессирования атеросклероза;
• уменьшение риска процедур реваскуляции.

Цереброваскулярная болезнь:

• инсульт или транзиторные ишемические нарушения.

Вакцину вводят п/к предпочтительно в область наружной поверхности верхней трети плеча в дозе 0.5 мл. Доза вакцины одинакова для пациентов любого возраста.

У детей в возрасте менее 15 месяцев может отсутствовать ответная реакция на коревой компонент вакцины вследствие наличия остаточного количества циркулирующих коревых антител, полученных от матери, при этом чем меньше возраст ребенка, тем ниже вероятность сероконверсии. В географически изолированных или других малодоступных популяциях, для которых осуществление программ иммунизации представляет трудности, а также в популяционных группах, в которых высок риск естественного инфицирования вирусом кори детей в возрасте до 15 мес, возможно введение вакцины в более ранние сроки. Если вакцинация проведена в возрасте до 12 мес, то ревакцинацию следует провести в возрасте 15 мес.

Правила приготовления и введения растворов вакцины

Для инъекции и/или растворения вакцины следует использовать стерильный шприц, не содержащий консервантов, антисептических и моющих средств, так как они могут инактивировать живую вирусную вакцину. Следует использовать только поставляемый с вакциной растворитель (стерильная вода для инъекций), т.к. он не содержит консервантов и противовирусных веществ, которые могут инактивировать вакцину.

Перед введением препарат следует тщательно осмотреть на наличие взвешенных частиц и изменение цвета. Растворенная вакцина М-М-Р II должна быть прозрачной и иметь желтый цвет.

Для каждого пациента необходимо использовать отдельные стерильные шприцы и иглы. Важное значение имеют соблюдение правил асептики и правильное хранение вакцины до и после ее растворения и последующего использования.

Для применения М-М-Р II во флаконе, содержащем 1 дозу следует полностью набрать растворитель в стерильный шприц, ввести весь растворитель во флакон с лиофилизированной вакциной и тщательно перемешать. Набрать все содержимое флакона в шприц и полностью ввести п/к.

В вакцине и растворителе не содержатся консерванты, поэтому необходимо исключить потенциальную угрозу загрязнения и принять особые меры предосторожности для обеспечения стерильности препарата. Рекомендуется использовать вакцину как можно раньше после растворения.

До начала лечения препаратом Симгал пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которую необходимо соблюдать в течение всего курса лечения.

Препарат Симгал следует принимать внутрь 1 раз/сут вечером, запивая достаточным количеством воды.

Время приема препарата не следует связывать с приемом пищи.

Рекомендуемая доза препарата Симгал для лечения гиперхолестеринемии варьирует от 10 до 80 мг 1 раз/сут вечером. Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с гиперхолестеринемией, составляет 10 мг. Максимальная суточная доза - 80 мг. Изменения (подбор) дозы следует проводить с интервалом в 4 недели. У большинства больных оптимальный эффект достигается при приеме препарата в дозах до 20 мг/сут.

При гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии рекомендуемая суточная доза препарата Симгал составляет 40 мг 1 раз/сут вечером или 80 мг в 3 приема (20 мг утром, 20 мг днем и 40 мг вечером).

При лечении пациентов с ИБС или высоким риском развития ИБС эффективные дозы препарата Симгал составляют 20-40 мг/сут. Поэтому рекомендуемая начальная доза у таких пациентов - 20 мг/сут. Изменения (подбор) дозы следует проводить с интервалом в 4 недели, при необходимости дозу можно увеличить до 40 мг/сут. Если содержание ЛПНП менее 75 мг/дл (1.94 ммоль/л), содержание общего холестерина – менее 140 мг/дл (3.6 ммоль/л), дозу препарата необходимо уменьшить.

У пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести изменений дозы препарата не требуется.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) или получающих циклоспорин, даназол, гемфиброзил или другие фибраты (кроме фенофибрата), никотиновую кислоту в липидоснижающих дозах (≥1 г/сут) в комбинации с симвастатином, максимально рекомендуемая доза препарата Симгал не должна превышать 10 мг/сут.

Для пациентов, получающих амиодарон или верапамил одновременно с препаратом Симгал, суточная доза препарата Симгал не должна превышать 20 мг.

• анафилактические или анафилактоидные реакции на неомицин в анамнезе;
• анафилактические или анафилактоидные реакции на яйца в анамнезе;
• заболевания дыхательной системы, сопровождающиеся лихорадкой;
• острые инфекции, сопровождающиеся лихорадкой;
• нелеченный туберкулез в активной фазе;
• злокачественные заболевания крови и лимфатической системы, другие злокачественные новообразования, поражающие костный мозг;
• первичные и вторичные иммунодефициты (включая СПИД или другие клинические проявления инфицирования ВИЧ); нарушение клеточного иммунитета; гипогаммаглобулинемия или дисгаммаглобулинемия;
• проведение иммунодепрессивной терапии (за исключением заместительной терапии кортикостероидами, например, по поводу болезни Аддисона);
• наличие врожденного или наследственного иммунодефицита в семейном анамнезе (до тех пор, пока не будет установлено состояние иммунной системы пациента);
• беременность;
• повышенная чувствительность к любому компоненту вакцины, включая желатин.

В соответствии с проспектом для врачей компании Merck Sharp & Dohme на данный препарат лица, у которых в анамнезе имеются анафилактические, анафилактоидные и другие реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, крапивница, отек слизистой оболочки рта и глотки, затруднение дыхания, артериальная гипотензия или шок), связанные с употреблением яиц, имеют повышенный риск развития реакции гиперчувствительности немедленного типа после введения вакцины, содержащей следы антигенов куриного эмбриона. В подобных случаях перед вакцинацией необходимо тщательно оценить соотношение потенциального риска и пользы. Таких пациентов следует вакцинировать в исключительных случаях и при наличии всех лекарственных средств, необходимых в случае возникновения аллергической реакции.

• заболевания печени в активной фазе, стойкое повышение активности печеночных ферментов неясной этиологии;
• заболевания скелетной мускулатуры (миопатия);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к симвастатину и другим компонентам препарата (в т.ч. наследственная непереносимость лактозы), а также к другим препаратам статинового ряда (ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы) в анамнезе.

С осторожностью назначают препарат пациентам, злоупотребляющим алкоголем, пациентам после трансплантации органов, которым проводится терапия иммунодепрессантами (в связи с повышенным риском возникновения рабдомиолиза и почечной недостаточности); при состояниях, которые могут привести к развитию выраженной недостаточности функции почек, таких как артериальная гипотензия, острые инфекционные заболевания тяжелого течения, выраженные метаболические и эндокринные нарушения, нарушения водно-электролитного баланса, хирургические вмешательства (в т.ч. стоматологические) или травмы; пациентам с пониженным или повышенным тонусом скелетных мышц неясной этиологии; эпилепсии.

При применении вакцины M-M-Р II наблюдались те же побочные реакции, что и при введении моновалентных или комбинированных вакцин.

Местные реакции: часто - быстро проходящее жжение и/или болезненность в месте инъекции; редко - эритема, уплотнение и чувствительность кожи.

Дерматологические реакции: редко - сыпь (обычно незначительная, но иногда генерализованная; появляется между 5 и 12 днями).

Со стороны пищеварительной системы: редко - паротит, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны лимфатической системы: редко - регионарная лимфаденопатия.

Аллергические реакции: редко - кожная реакция типа волдырей или гиперемии в месте инъекции, анафилактические и анафилактоидные реакции, ангионевротический отек (включая периферические отеки и отек лица), бронхоспазм, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгии и/или артриты (обычно преходящие, в отдельных случаях хронические), миалгии.

При вакцинации детей реакции со стороны суставов не характерны и обычно кратковременны. Частота артритов у женщин обычно выше, чем у детей и составляет, соответственно 12-20% и 0-3%, а реакции как правило более выражены и длительны.

Суставной синдром у женщин имеет тенденцию к более тяжелому и продолжительному течению, симптомы могут сохраняться в течение нескольких месяцев, а в редких случаях - даже лет. У девочек подросткового возраста частота реакций со стороны суставов выше, чем у детей, но ниже, чем у взрослых женщин. Даже у женщин более старшего возраста (35-45 лет) эти реакции обычно хорошо переносятся и не влияют на нормальную жизнедеятельность.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - фебрильные судороги у детей, судороги, не связанные с лихорадкой, головная боль, головокружение, раздражительность, парестезии, полиневрит, полиневропатия, синдром Гийена-Барре, атаксия, подострый склерозирующий энцефалит, различные варианты неврита зрительного нерва, включая ретробульбарный ринит, папиллит; паралич глазных нервов, глухота, связанная с невритом.

Описаны единичные случаи энцефалита/энцефалопатии с частотой 1 на 3 млн. доз. Ни в одном случае не была доказана действительная связь этих реакций с вакцинацией. Риск развития таких серьезных неврологических нарушений после введения живой вакцины против кори остается значительно более низким, чем риск энцефалитов и энцефалопатий при заболевании корью (1 на 2000 описанных случаев).

Со стороны органов чувств: редко - средний отит, конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: редко - пневмония, кашель, ринит.

Со стороны половой системы: редко - орхит.

Прочие: редко - лихорадка (38.8°C и более; обычно появляется между 5 и 12 днями), боль в горле, недомогание, митигированная корь, синкопе.

Очень редко поступали сообщения о смерти от различных и в некоторых случаях неизвестных причин после введения вакцины против кори, паротита и краснухи, однако взаимосвязь с вакцинацией не была установлена. При наблюдении за широким клиническим применением, включавшем 1.5 млн. детей и взрослых, вакцинированных М-М-Р II в течение 1982-1993 гг., отсутствуют сообщения о смертельных исходах или длительных осложнениях.

При применении терапевтических рекомендуемых доз препарат Симгал, как правило, хорошо переносится.

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота, боли в животе, запор, диарея, панкреатит, метеоризм, гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, КФК.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: астенический синдром, головная боль, головокружение, бессонница, судороги, парестезии, периферическая невропатия, расплывчатость зрения, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны костно-мышечной системы: миопатия, судороги мышц, миалгия, слабость; редко - рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность (вследствие рабдомиолиза).

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, анемия.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, ревматическая полимиалгия, васкулит, артрит, крапивница, гиперемия кожи, волчаночноподобный синдром, лихорадка, повышение СОЭ, эозинофилия.

Дерматологические реакции: фотосенсибилизация, кожная сыпь, зуд, алопеция, дерматомиозит.

Прочие: приливы, одышка, сердцебиение, снижение потенции.

Вакцина для профилактики краснухи, кори и паротита. M-M-P II имеет высокие иммуногенные свойства.

Однократное введение вакцины вызывает появление у 95% восприимчивых пациентов коревых антител, ингибирующих гемагглютинацию, у 96% - паротитных нейтрализующих антител и у 99% - антител против вируса краснухи, ингибирующих гемагглютинацию.

Штамм вируса краснухи RA 27/3, входящий в состав M-M-Р II, определяет непосредственно после вакцинации более высокие титры ингибирующих гемагглютинацию, комплемент-связывающих и нейтрализующих антител, чем другие штаммы вакцины против краснухи. Показано, что он вызывает появление более широкого спектра циркулирующих антител, включая анти-тета и анти-иота преципитирующие антитела. Штамм вируса краснухи RA 27/3 иммунологически имитирует естественную инфекцию в большей степени, чем другие вакцинные вирусы краснухи. Повышенный уровень и более широкий спектр антител, появление которых индуцировано вакцинным штаммом вируса краснухи RA 27/3, коррелируют с большей резистентностью к субклинической реинфекции естественным вирусом, и с большей надежностью обеспечивают продолжительный иммунитет.

Вакцинация, проведенная вакциной M-M-Р II, обеспечивает сохранение уровня антител в крови пациента более 11 лет.

Иммунизация женщин детородного возраста, не имеющих иммунитета против краснухи, защищает их от заболевания краснухой при беременности, что в свою очередь предотвращает инфицирование плода и развитие поражений, обусловленных врожденной краснухой.

Гиполипидемическое средство из группы статинов, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Является пролекарством, поскольку имеет в своей структуре закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется.

Лактоновое кольцо статинов по своей структуре схоже с частью фермента ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина (Xc) ЛПНП.

Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер.

Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме ЛППП, в составе которых примерно 30% ТГ.

По данным контролируемых исследований симвастатин повышает уровень Хс-ЛПВП до 14%.

Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами. Имеются данные о том, что симвастатин улучшает функцию эндотелия уже через 30 дней терапии.

Применение симвастатина сопровождалось уменьшением частоты сердечно-сосудистых нарушений независимо от исходного уровня Хс-ЛПНП.

Всасывание

Абсорбция симвастатина высокая. C_max достигается через 1.3-2.4 ч после приема внутрь и снижается на 90% через 12 ч. Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень.

Распределение и метаболизм

Связывание с белками плазмы крови составляет около 95%.

Симвастатин метаболизируется в печени путем гидролиза с образованием фармакологически активных бета-гидроксиметаболитов. Образуются также и другие активные и неактивные метаболиты.

Выведение

T_1/2 активных метаболитов составляет 1.9 ч. Выводится главным образом с калом (около 60%), около 10-15% выводится почками в виде неактивных метаболитов.

Вакцина M-M-Р II противопоказана к применению при беременности.

Неизвестно, может ли вакцина M-M-Р II оказать повреждающее действие на плод в случае вакцинации беременной женщины.

Однако в случае непреднамеренной вакцинации во время беременности или наступления беременности в течение 3 мес после вакцинации следует учитывать, что в 10-летнем исследовании более 700 беременных женщин, вакцинированных против краснухи в течение 3 мес до или после зачатия (189 из них получали штамм Wistar RA 27/3), ни у одного из новорожденных не выявлено врожденных пороков, характерных для синдрома врожденной краснухи. При паротитной инфекции в I триместре беременности возможно повышение риска спонтанного аборта. Показано, что вирус вакцины против паротита может инфицировать плаценту и плод, однако данные о том, что он может вызывать врожденные пороки у человека отсутствуют. Имеются сообщения о том, что естественное заражение корью во время беременности повышает риск для плода. Увеличение частоты спонтанных абортов, мертворождения, врожденных дефектов и преждевременных родов наблюдалось в случае заболевания корью во время беременности. Адекватные исследования действия аттенуированного вакцинного штамма вируса кори у беременных не проводились. Однако оправдано предположение о том, что вакцинный штамм вируса также способен оказывать повреждающее действие на плод.

С осторожностью следует вводить M-M-Р II кормящей матери в период лактации. Неизвестно, выделяются ли вакцинные вирусы кори и паротита с грудным молоком. Недавние исследования показали, что при иммунизации женщин в период лактации живой аттенуированной вакциной против краснухи вирус может определяться в грудном молоке и передаваться новорожденным. Случаи тяжелого течения заболевания у новорожденных с серологическими признаками инфицирования вирусом краснухи не встречались, однако у одного ребенка развилась типичная приобретенная краснуха легкого течения.

Женщинам детородного возраста рекомендуется предохраняться от беременности в течение 3 мес после вакцинации. Их следует информировать о возможности частого появления преходящих артралгий и/или артрита через 2-4 недели после вакцинации. Проведение серологических исследований с целью определения восприимчивости к краснухе с последующей прививкой серонегативных пациенток является желательным, но не обязательным.

Полагают, что во многих случаях оправдана вакцинация женщин, восприимчивых к краснухе, сразу после родов.

Препарат Симгал противопоказан беременным женщинам. Имеется несколько сообщений о развитии аномалий у новорожденных, матери которых принимали симвастатин.

Женщины детородного возраста, принимающие симвастатин, должны избегать зачатия.

Данные о выделении симвастатина с материнским молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата Симгал в период лактации следует учитывать, что многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, и имеется угроза развития тяжелых реакций, поэтому грудное вскармливание во время приема препарата не рекомендуется.

Безопасность и эффективность применения симвастатина в педиатрической практике не установлены. Не рекомендуется применять у детей.

Вакцину не вводят в/в.

Учитывая возможность анафилактических и анафилактоидных реакций, перед введением вакцины следует подготовить необходимые средства лечения, включая адреналин для инъекций (1:1000).

Имеются данные, свидетельствующие о том, что у детей, иммунизированных в возрасте до 1 года, повторная прививка в более поздние сроки не всегда приводит к продолжительному сохранению антител, поэтому преимущества ранней иммунизации необходимо соотнести с возможностью неадекватного ответа на повторную прививку.

Вакцинация лиц, находящихся в контакте с больным корью, может обеспечить определенную защиту в случае, если вакцина введена в первые 72 ч после контакта. Если же вакцина была введена за несколько дней до заражения, то в этом случае будет достигнут высокий профилактический эффект. Убедительные данные о профилактическом эффекте вакцинации лиц, находящихся в контакте с больными паротитом и краснухой, отсутствуют.

Имеются сообщения о том, что у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета после случайного введения коревой вакцины в результате диссеминированной инфекции, вызванной вакцинным вирусом, развивались случаи энцефалита, пневмонии и летальных исходов.

С особой осторожностью следует проводить вакцинацию пациентов, у которых в анамнезе наблюдались судороги (в т.ч. у родственников), повреждение ткани головного мозга и любые другие состояния, при которых необходимо избегать повышения температуры тела.

У пациентов с тромбоцитопенией после вакцинации возможно развитие более тяжелой тромбоцитопении. Кроме того, у лиц с тромбоцитопенией после первой вакцинации М-М-Р II (или вакциной, входящей в ее состав) тромбоцитопения может развиться при введении последующих доз. В последнем случае для определения необходимости повторной прививки следует провести оценку специфического иммунитета. В подобных случаях перед вакцинацией необходимо тщательно оценить соотношение потенциального риска и пользы.

Дети и подростки, инфицированные вирусом иммунодефицита человека, но без явных клинических признаков иммуносупрессии, могут быть вакцинированы. В подобных случаях вакцинация может оказаться менее эффективной, чем у неинфицированных лиц.

М-М-Р II следует назначать за 1 мес до или через 1 мес после введения других вакцин.

У большинства пациентов в течение 7-28 дней после вакцинации отмечалось выделение небольших количеств живого ослабленного вируса краснухи из носа и глотки. Возможность передачи вируса таким путем от вакцинированного другим людям не доказана. При тесном личном контакте такую возможность теоретически следует учитывать, однако риск ее незначителен.

Сообщения о передаче живого аттенуированного вируса кори или паротита от вакцинированных восприимчивым лицам отсутствуют.

Имеются сообщения о том, что живые вакцины против кори, паротита и краснухи, введенные раздельно, могут привести к временному снижению кожной чувствительности к туберкулину. Следовательно, если необходимо, туберкулиновые пробы следует проводить до или одновременно с введением вакцины M-M-Р II.

У детей, получающих противотуберкулезную терапию, не отмечалось обострения течения заболевания после введения живой вакцины против кори. Сообщения об исследованиях влияния живой коревой вакцины на течение нелеченного туберкулеза у детей отсутствуют.

Артралгия и/или артрит (обычно преходящие и редко хронические) и полиневрит характерны для естественной краснухи и могут варьировать по частоте и тяжести в зависимости от возраста и пола, будучи наиболее выраженными у взрослых женщин и наименее - у детей в препубертатном возрасте. При естественной краснухе может возникнуть хронический артрит, связанный с персистенцией вируса и/или вирусного антигена, выделяемого из тканей организма. У вакцинированных лиц хронические симптомы со стороны суставов развиваются редко.

Исследование широкого клинического применения более чем 200 млн. доз М-М-Р и М-М-Р II во всем мире в течение 25 лет (1971-1996) свидетельствует о том, что сообщения о серьезных нежелательных явлениях, таких как энцефалит и энцефалопатия, остаются редкими. Были описаны случаи подострого склерозирующего панэнцефалита (ПСПЭ) у детей, не болевших корью, но получивших коревую вакцину. У некоторых из них причиной заболевания, возможно, была нераспознанная корь в течение первого года жизни или вакцинация против кори. Учитывая расчетную распространенность вакцинации против кори, возможный риск развития ПСПЭ при ее проведении составляет около 1 случая на 1 млн. доз вакцины. Это значительно меньше, чем при заболевании корью - 6-22 случая ПСПЭ на миллион случаев кори. Полагают, что вакцинация против кори в целом предупреждает ПСПЭ, снижая заболеваемость корью, при которой высок риск этого осложнения.

Имеются редкие сообщения о возникновении панникулита после введения коревой вакцины.

Вакцинацию следует проводить за 2 недели до или через 3 месяца после введения человеческого иммуноглобулина, а также переливания крови или плазмы.

Как и любая другая вакцина, M-M-Р II не обеспечивает защиту от заболевания у 100% вакцинированных.

Следует учитывать, что каждая доза растворенной вакцины M-M-Р II содержит около 25 мкг неомицина.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность коревой вакцины у детей в возрасте до 6 месяцев не установлена. Безопасность и эффективность вакцин против паротита и краснухи у детей в возрасте до 1 года не установлена.

В начале терапии препаратом Симгал возможно преходящее повышение уровня печеночных ферментов. Поэтому перед началом терапии и далее регулярно проводить исследование функции печени (контролировать активность печеночных ферментов каждые 6 недель в течение первых 3 мес, затем каждые 8 недель в течение оставшегося первого года, и затем 1 раз в 6 мес), а также при повышении доз следует проводить тест на определение функции печени. При повышении дозы до 80 мг необходимо проводить тест каждые 3 мес. При стойком повышении активности трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с исходным уровнем) прием препарата Симгал следует прекратить.

Препарат Симгал, как и другие ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы, не следует применять при повышенном риске развития рабдомиолиза и почечной недостаточности (на фоне тяжелой острой инфекции, артериальной гипотензии, планируемой большой хирургической операции, травм, тяжелых метаболических нарушений).

Отмена гиполипидемических средств при беременности не оказывает существенного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.

В связи с тем, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы тормозят синтез холестерина, а холестерин и другие продукты его синтеза играют существенную роль в развитии плода, включая синтез стероидов и клеточных мембран, симвастатин может оказывать неблагоприятное воздействие на плод при назначении его беременным (женщины репродуктивного возраста должны избегать зачатия). Если в процессе лечения наступила беременность, препарат должен быть отменен, а женщина предупреждена о возможной опасности для плода.

Применение препарата Симгал не рекомендуется у женщин детородного возраста, не использующих контрацептивные средства.

У пациентов с пониженной функцией щитовидной железы (гипотиреоз) или при наличии некоторых заболеваний почек (нефротический синдром) при повышении уровня холестерина следует сначала проводить терапию основного заболевания.

Препарат Симгал с осторожностью назначают лицам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени.

До начала и во время лечения пациент должен находиться на гипохолестериновой диете.

Одновременный прием грейпфрутового сока может усилить степень выраженности побочных явлений, связанных с приемом препарата Симгал, поэтому следует избегать их одновременного приема.

Препарат Симгал не показан в тех случаях, когда имеется гипертриглицеридемия I, IV и V типов.

Лечение препаратом Симгал может вызывать миопатию, приводящую к рабдомиолизу и почечной недостаточности. Риск возникновения этой патологии возрастает у больных, получающих одновременно с препаратом Симгал одно или несколько из следующих лекарственных средств: фибраты (гемфиброзил, фенофибрат), циклоспорин, нефазодон, макролиды (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые средства из группы азолов (кетоконазол, итраконазол) и ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир). Риск развития миопатии повышается также у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

Все пациенты, начинающие терапию препаратом Симгал, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу препарата, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения необъяснимых болей, болезненности в мышцах, вялости или мышечной слабости, особенно если это сопровождается недомоганием или лихорадкой. Терапия препаратом должна быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или предполагается.

В целях диагностирования развития миопатии рекомендуется регулярно проводить измерения величины КФК.

При лечении препаратом Симгал возможно возрастание содержания сывороточной КФК, что следует учитывать при дифференциальной диагностике болей за грудиной. Критерием отмены препарата служит увеличение содержания КФК в сыворотке крови более чем в 10 раз относительно ВГН. У больных с миалгией, миастенией и/или выраженным повышением активности КФК лечение препаратом прекращают.

Препарат эффективен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.

В случае пропуска текущей дозы препарат необходимо принять как можно скорее. Если наступило время приема следующей дозы, дозу не удваивать.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью лечение проводят под контролем функции почек.

Длительность применения препарата определяется лечащим врачом индивидуально.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии препарата Симгал на способность управлять автомобилем и работе с механизмами не сообщалось.

При одновременном введении М-М-Р II и иммуноглобулинов возможно нарушение ожидаемого иммунного ответа.

М-М-Р II применяли одновременно с прививками против ветряной оспы и гемофильной B инфекции, проводимыми разными шприцами в разные участки тела. При этом не было обнаружено нарушений иммунного ответа на вводимые антигены, а характер, частота и выраженность побочных реакций были сходны с таковыми при введении монопрепаратов.

Массовое применение АКДС и/или живой полиомиелитной вакцин одновременно с вакцинами против кори, паротита и краснухи не рекомендуется в связи с ограниченными данными о результатах комбинированного применения этих антигенов.

Однако, данные опубликованных исследований, касающиеся одновременного введения коммерческих поливалентных вакцин (например, АКДС, ОПВ, М-М-Р, вакцина против гемофильной B инфекции и вакцина против гепатита В) не указывают на какое-либо взаимодействие между ними.

Цитостатики, противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол), фибраты, высокие дозы никотиновой кислоты, иммунодепрессанты, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, нефазодон повышают риск развития миопатии.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивается при совместном назначении циклоспорина или даназола с высокими дозами симвастатина.

Риск развития миопатии повышается при совместном назначении других гиполипидемических средств (гемфиброзил и другие фибраты /кроме фенофибрата/, а также никотиновая кислота в дозе ≥1 г/сут), которые не являются мощными ингибиторами CYP3А4, но способны вызывать миопатию в условиях монотерапии.

Риск развития миопатии увеличивается при совместном приеме амиодарона или верапамила с высокими дозами симвастатина.

Риск развития миопатии незначительно увеличивается у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг.

Симвастатин потенцирует действие пероральных антикоагулянтов (фенпрокумон, варфарин) и увеличивает риск возникновения кровотечений, что требует необходимости проведения контроля показателей свертываемости крови до начала лечения, а также достаточно часто в начальный период терапии. Как только достигается стабильный уровень показателя протромбинового времени или МНО, его дальнейший контроль следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. При изменении дозировки или прекращении приема симвастатина также следует проводить контроль протромбинового времени или МНО по вышеизложенной схеме.

Терапия симвастатином не вызывает изменений протромбинового времени и риска кровотечений у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Симвастатин повышает уровень дигоксина в плазме крови.

Колестирамин и колестипол снижают биодоступность (применение симвастатина возможно через 4 ч после приема указанных лекарственных средств, при этом отмечается аддитивный эффект).

Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3А4 и могут повышать концентрацию в плазме крови средств, метаболизирующихся изоферментом CYP3А4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после употребления 250 мл сока в день является минимальным и не имеет клинического значения. Однако потребление большого объема сока (более 1 л в день) при приеме симвастатина значительно увеличивает уровень ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута в больших количествах.

Ни в одном из известных нескольких случаев передозировки (максимально принятая доза 450 мг) специфических симптомов выявлено не было.

Лечение: следует вызвать рвоту, назначить активированный уголь; при необходимости проводят симптоматическую терапию. Следует контролировать функции печени и почек, уровень КФК в сыворотке крови.

При развитии миопатии с рабдомиолизом и острой почечной недостаточностью (редкий, но тяжелый побочный эффект) следует немедленно прекратить прием препарата и ввести больному диуретик и натрия бикарбонат (в/в инфузия). При необходимости показан гемодиализ.

Рабдомиолиз может вызывать гиперкалиемию, которую можно устранить в/в введением кальция хлорида или кальция глюконата, инфузией глюкозы с инсулином, использованием калиевых ионообменников или, в тяжелых случаях, с помощью гемодиализа.