Мавирет и Фозикард

• лечение хронического гепатита С у взрослых и детей с 12 лет.

• артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами /в частности, с тиазидными диуретиками/);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Для приема внутрь.

Таблетки следует глотать целиком во время еды, не разжевывать, не раздавливать и не ломать.

Лечение препаратом Мавирет должно назначаться специалистом и проводиться под наблюдением врача, обладающего опытом лечения пациентов с хроническим гепатитом С.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет

Рекомендуемая доза препарата Мавирет составляет 300 мг/120 мг в один прием (3 таб. по 100 мг/40 мг) 1 раз/сут.

В таблицах 6 и 7 представлена рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Мавирет на основе данных, полученных на популяции пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, с компенсированным циррозом печени или без него.

Таблица 6. Рекомендуемая продолжительность лечения для пациентов, ранее не получавших лечение

Таблица 7. Рекомендуемая продолжительность лечения для пациентов, не ответивших на предыдущую терапию

¹ В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую ледипасвир и софосбувир или даклатасвир с пегилированным интерфероном и рибавирином.

² В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую симепревир и софосбувир, или симепревир, боцепревир, или телапревир с пегилированным интерфероном или рибавирином.

Пропуск приема препарата

В случае пропуска приема препарата Мавирет его можно осуществить в течение 18 ч после планового времени приема. Если с момента планового времени приема препарата Мавирет прошло более 18 ч, не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу следует принять в обычное время по расписанию. Не следует принимать двойную дозу препарата.

Если в течение 3 ч после приема препарата Мавирет произошла рвота, необходимо принять дополнительную дозу препарата. Если рвота произошла позднее 3 ч после применения препарата Мавирет, прием дополнительной дозы не требуется.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе, коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

У детей в возрасте 12 лет и старше коррекция дозы не требуется. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения препарата Мавирет у детей в возрасте до 12 лет.

Пациенты после трансплантации печени или почки

Пациенты после трансплантации печени или почки могут применять препарат Мавирет в течение 12 недель (см. раздел "Особые указания"). В случае если пациенту назначена более длительная терапия (в течение 16 недель), и во время терапии была проведена трансплантация печени, то 16-недельный курс лечения должен быть доведен до конца.

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

Следует выполнять рекомендации, указанные в Таблицах 6 и 7. Рекомендации по дозированию препарата Мавирет при совместном применении с препаратами для терапии ВИЧ-1 представлены в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Препарат принимают внутрь. Дозу следует подбирать индивидуально.

При артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг 1 раз/сут. Дозу препарата необходимо подбирать в зависимости от динамики АД. Поддерживающая доза составляет 10-40 мг 1 раз/сут. При отсутствии достаточного терапевтического эффекта возможно дополнительное назначение диуретиков.

Если лечение препаратом Фозикард начинают на фоне проводимой терапии диуретиком, его начальная доза должна составлять не более 10 мг при тщательном врачебном контроле состояния пациента.

При хронической сердечной недостаточности рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 1 или 2 раза/сут. В зависимости от терапевтической эффективности дозу можно повышать с недельным интервалом вплоть до максимальной суточной дозы 40 мг 1 раз/сут.

При нарушении функции почек и/или печени коррекция дозы препарата не требуется.

Различий в эффективности и безопасности лечения препаратом у пациентов в возрасте 65 лет и старше и молодых пациентов не наблюдается. Однако нельзя исключить большую восприимчивость у некоторых пациентов пожилого возраста к препарату, в связи с возможными явлениями передозировки из-за замедленного выведения препарата.

• повышенная чувствительность к любому действующему веществу препарата или к любому из вспомогательных веществ;
• пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью);
• совместное применение со следующими препаратами: атазанавир, аторвастатин, симвастатин, дабигатрана этексилат, препаратами, содержащими эстрадиол, сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, например, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин, примидон;
• детский возраст до 12 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Препарат Мавирет не рекомендуется применять совместно с омепразолом (40 мг), дарунавиром/ритонавиром, эфавирензом, лопинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг/сут).

Препарат Мавирет следует применять с осторожностью со следующими препаратами: дигоксин, правастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин, такролимус.

• повышенная чувствительность к фозиноприлу и другим компонентам препарата;
• наследственный и/или идиопатический ангионевротический отек (в т.ч. в анамнезе) после приема других ингибиторов АПФ;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

С осторожностью следует применять препарат при почечной недостаточности, гипонатриемии (риск дегидратации, артериальной гипотензии, хронической почечной недостаточности), двухстороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, аортальном стенозе, состоянии после трансплантации почки, при десенсибилизации, системных заболеваниях соединительной ткани, в т.ч. СКВ, склеродермии (повышен риск развития нейтропении или агранулоцитоза), при гемодиализе, цереброваскулярных заболеваниях (в т.ч. недостаточности мозгового кровообращения), ИБС, хронической сердечной недостаточности III и IV функционального класса по классификации NYHA, сахарном диабете, угнетении костномозгового кроветворения, гиперкалиемии, при соблюдении диеты с ограничением поваренной соли, при состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарее, рвоте), у пациентов пожилого возраста.

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности препарата Мавирет у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам регистрационных исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2300 взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, получавших Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота ≥10%) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0.1% пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение препаратом Мавирет по причине развития нежелательных реакций, составила 0.1%. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени.

Таблица нежелательных реакций

У пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, сообщалось о развитии нежелательных реакций, представленных ниже. Список нежелательных реакций сгруппирован согласно классу систем органов и по частоте встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Таблица 8. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме препарата Мавирет

Описание отдельных нежелательных реакций

Нежелательные реакции у взрослых пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов на диализе

Безопасность препарата Мавирет у пациентов с хронической болезнью почек (стадия 4 или стадия 5, включая пациентов на диализе) и хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него) оценивалась у 104 пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с тяжелым нарушением функции почек были кожный зуд (17.3%) и утомляемость (11.5%).

Нежелательные реакции у взрослых пациентов после трансплантации почек или печени

Безопасность препарата Мавирет оценивалась у 100 пациентов после трансплантации печени или почек, инфицированных вирусом гепатита С генотипами 1, 2, 3, 4 или 6 без цирроза печени. Общий профиль безопасности у пациентов после трансплантации печени или почек был сопоставим с профилем безопасности у пациентов в исследованиях 2 и 3 фазы. Наблюдались следующие нежелательные реакции с частотой равной или более 5% у пациентов, принимавших Мавирет в течение 12 недель: головная боль (17%), усталость (16%), тошнота (8%) и зуд (7%). У 81% пациентов, принимавших препарат Мавирет, отмечались нежелательные реакции легкой степени тяжести. У 2% пациентов наблюдались серьезные нежелательные реакции. Не было ни одного случая полной отмены препарата из-за нежелательных реакций.

Оценка безопасности у взрослых пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1

Общий профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 был сравним с таковым у пациентов с моноинфекцией ВГС.

Повышение уровня билирубина в сыворотке крови

У 1% пациентов наблюдалось повышение уровня общего билирубина как минимум в 2 раза выше ВГН, что было связано с глекапревир-опосредованным ингибированием белков-переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение уровня билирубина было бессимптомным, временным и обычно возникало на ранней стадии лечения. Повышение уровня билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции и не было ассоциировано с повышением уровня АЛТ.

Нежелательные реакции у детей

Безопасность препарата Мавирет у детей, инфицированных ВГС генотипов 1-6, оценивалась в открытом исследовании 2/3 фазы с участием 47 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет, получавших терапию в течение 8-16 недель. Нежелательные реакции, зафиксированные в ходе данного исследования, были сопоставимы с реакциями, наблюдаемыми у взрослых пациентов (см. таблицу 8).

Пострегистрационные данные

В результате пострегистрационного наблюдения при применении препарата Мавирет были выявлены нежелательные реакции. Т.к. данные реакции были получены добровольно от неопределенной группы пациентов, установить частоту этих реакций или их связь с приемом препарата Мавирет не представляется возможным.

Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек.

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: зуд.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, ощущение сердцебиения, аритмии, стенокардия, инфаркт миокарда, боль в грудной клетке, "приливы" крови к коже лица, гипертонический криз, остановка сердца, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, кишечная непроходимость, панкреатит, гепатит, стоматит, глоссит, явления диспепсии, боль в животе, анорексия, интестинальный отек, холестатическая желтуха, дисфагия, метеоризм, нарушение аппетита, изменение массы тела, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, одышка, фарингит, ларингит, синусит, легочные инфильтраты, бронхоспазм, дисфония, одышка, носовые кровоточения, ринорея.

Со стороны мочевыделительной системы: развитие или усугубление симптомов хронической почечной недостаточности, протеинурия, олигурия.

Со стороны ЦНС: инсульт, ишемия головного мозга, головокружение, головная боль, слабость; при применении в высоких дозах - бессонница, тревожность, депрессия, спутанность сознания, парестезии, сонливость.

Со стороны органов чувств: нарушения слуха и зрения, шум в ушах.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек.

Со стороны органов кроветворения: воспаление лимфатических узлов.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артрит.

Со стороны обмена веществ: обострение течения подагры.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия; снижение гемоглобина и гематокрита, нейтропения, лейкопения, эозинофилия, повышение СОЭ.

Влияние на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, гипоплазия легких.

Механизм действия

Мавирет – комбинация двух пангенотипных противовирусных средств прямого действия в фиксированных дозах – глекапревира (ингибитора протеазы NS3/4A) и пибрентасвира (ингибитора NS5A), воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С.

Глекапревир

Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы вируса гепатита С (ВГС) NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего вирус гепатита С полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита С NS3/4A из клинических изолятов вируса генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями IC₅₀ от 3.5 до 11.3 нМ.

Пибрентасвир

Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A вируса гепатита С, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности.

Противовирусная активность

Значения ЕС₅₀ глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Активность глекапревира и пибрентасвира против клеточных линий репликона генотипов ВГС 1-6

Н/П – неприменимо.

Значения ЕС₅₀ глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Активность глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов вируса ВГС генотипов 1–6

Н/П – неприменимо.

Активность in vitro

Оценка комбинации глекапревира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГС 1 не выявила каких-либо признаков антагонизма противовирусной активности.

Резистентность

В культуре клеток

Для репликонов был проведен фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A, выделенных в культуре клеток или значимых для класса ингибиторов.

Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1–4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены Q80R в генотипе 3a, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз.

Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1–6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе 3a аминокислотные замены A30K или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1а и 3а (включая A30K+Y93H в генотипе 3а) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. В репликоне генотипа 3b присутствие встречающихся в природе полиморфизмов K30 и M31 в белке NS5A снижало чувствительность к пибрентасвиру в 24 раза по сравнению с активностью пибрентасвира в репликоне генотипа 3a.

Ингибитор АПФ. Фозиноприл является пролекарством, из которого в организме образуется активный метаболит фозиноприлат. Препарат оказывает антигипертензивное, вазодилатирующее, диуретическое и калийсберегающее действие.

Фозиноприлат препятствует превращению ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, что приводит к вазодилатации и снижению секреции альдостерона. Снижает ОПСС и системное АД. Подавляет синтез альдостерона, ингибирует тканевые АПФ. Антигипертензивный эффект обусловлен также подавлением метаболизма брадикинина, который обладает выраженным сосудорасширяющим эффектом.

Снижение АД не сопровождается изменением ОЦК, мозгового и почечного кровотока, кровоснабжения внутренних органов, скелетных мышц, кожи, рефлекторной активности миокарда.

Антигипертензивный эффект препарата сохраняется при длительном лечении, толерантность к препарату не развивается. После приема внутрь антигипертензивное действие развивается в течение 1 ч, достигает максимума через 2-6 ч и сохраняется 24 ч.

Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет представлены в таблице 3.

Таблица 3. Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет у здоровых добровольцев

^a Медиана T_max у здоровых добровольцев после приема однократной дозы глекапревира и пибрентасвира.

^b Среднее системное воздействие при приеме с пищей со средним и высоким содержанием жиров.

^c Прием однократной дозы [¹⁴C] глекапревира или [¹⁴C] пибрентасвира в исследованиях массового баланса.

^d Окислительные метаболиты или их продукты обмена составляли 26% радиоактивной дозы. Метаболиты глекапревира в плазме не наблюдались.

У пациентов с хроническим гепатитом С без цирроза после 3 дней монотерапии либо только глекапревиром 300 мг/сут (N=6) или только пибрентасвиром 120 мг/сут (N=8) геометрическое среднее значение AUC₂₄ составило 13600 нг×ч/мл для глекапревира и 459 нг×ч/мл для пибрентасвира. Оценка фармакокинетических параметров с использованием популяционных фармакокинетических моделей имеет присущую им неопределенность из-за нелинейности дозы и перекрестного взаимодействия между глекапревиром и пибрентасвиром. Основываясь на популяционной фармакокинетической модели для препарата Мавирет при хроническом гепатите С, установившиеся значения AUC₂₄ для глекапревира и пибрентасвира были 4800 и 1430 нг×ч/мл у пациентов без цирроза (N=1804) и 10500 и 1530 нг×ч/мл у пациентов с циррозом печени (N=280) соответственно. По сравнению со здоровыми пациентами (N=230) популяционные оценки AUC₂₄,_ss были аналогичны (разница в 10%) для глекапревира и на 34% ниже для пибрентасвира у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С без цирроза.

Линейность/нелинейность

AUC глекапревира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы (при приеме 1200 мг 1 раз/сут наблюдалась в 516 раз больше экспозиция, чем при приеме 200 мг 1 раз/сут). Данное явление может быть вызвано насыщением механизмов транспорта или эффлюксных переносчиков.

AUC пибрентасвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы до 120 мг (при приеме 120 мг 1 раз/сут наблюдалось увеличение экспозиции более чем в 10 раз по сравнению с приемом 30 мг 1 раз/сут), но установленная линейная фармакокинетика в дозах ≥120 мг. Нелинейное увеличение экспозиции <120 мг может быть связано с насыщением эффлюксных переносчиков.

Биодоступность пибрентасвира при взаимодействии с глекапревиром в 3 раза выше по сравнению с применением только пибрентасвира. У глекапревира наблюдалось меньшее влияние пибрентасвира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Раса/этническая принадлежность. Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от расы или этнической принадлежности.

Пол/масса тела. Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от пола или массы тела.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ ВГС-инфицированных пациентов в возрасте от 12 до 88 лет показал, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на действие глекапревира и пибрентасвира.

Дети. У детей в возрасте 12 лет и старше коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Содержание глекапревира и пибрентасвира в плазме крови у детей было сопоставимо с таковым у взрослых в исследованиях фазы 2/3. Фармакокинетика глекапревира и пибрентасвира не изучалась у детей в возрасте до 12 лет.

Пациенты с нарушением функции почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира повышалось не более чем на 56% у пациентов без ВГС с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек, не получавших диализ, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира было одинаковым у пациентов без ВГС на диализе и пациентов, не получающих его (разница ≤18%). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, на диализе или без него, наблюдались значения AUC глекапревира на 86% выше, а пибрентасвира на 54% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При оценке концентраций глекапревира и пибрентасвира, не связанных с белками плазмы, может наблюдаться более выраженный рост AUC. В целом, изменения воздействия препарата Мавирет у ВГС-инфицированных пациентов с нарушением функции почек на диализе или без него не были клинически значимыми.

Пациенты с печеночной недостаточностью. При приеме в рекомендуемой дозе значение AUC глекапревира у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью было на 33% выше, класса B – на 100% выше, а класса С – в 11 раз выше, чем у пациентов без ВГС с нормальной функцией печени. Значение AUC пибрентасвира не менялось у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью и было на 26% выше у пациентов с печеночной недостаточностью класса B и на 114% – класса С. При оценке концентраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после приема препарата Мавирет пациентами с ВГС и компенсированным циррозом печени воздействие глекапревира было примерно в 2 раза выше, а пибрентасвира – аналогичным таковому у пациентов с ВГС без цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапревира у пациентов с хроническим гепатитом С с циррозом или без цирроза неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Были проведены исследования взаимодействия глекапревира/пибрентасвира с другими лекарственными препаратами, которые могут вступать во взаимодействия с глекапревиром/пибрентасвиром и препаратами, которые часто применяются в исследованиях фармакокинетического взаимодействия. В таблицах 4 и 5 ниже представлены фармакокинетические эффекты при взаимодействии глекапревира/пибрентасвира с другими лекарственными препаратами, которые показали потенциальные клинически значимые изменения.

Таблица 4. Лекарственное взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров глекапревира (ГЛЕ) или пибрентасвира (ПИБ) в присутствии одновременно назначаемого лекарственного препарата

↔ = без изменений (соотношение центральных значений от 0.80 до 1.25).

^a Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 ч после приема последней дозы рифампицина.

^b У пациентов после трансплантации печени, инфицированных ВГС, которые получали лечение циклоспорином в дозе 100 мг/сут или менее, экспозиция глекапревира была в 2.4 раза выше по сравнению с пациентами, которые не принимали циклоспорин.

^c Было отмечено влияние атазанавира и ритонавира на концентрацию глекапревира и пибрентасвира после приема первой дозы глекапревира и пибрентасвира.

Таблица 5. Лекарственное взаимодействие: фармакокинетические параметры для совместно применяемого препарата при одновременном применении с глекапревиром/пибрентасвиром

↔ = без изменений (соотношение центральных значений от 0.80 до 1.25).

Всасывание

После приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет около 30-40%. Степень абсорбции не зависит от приема пищи, но скорость всасывания может быть замедленной. Время достижения C_max в плазме крови составляет 3 ч и не зависит от принятой дозы.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови фозиноприлата составляет 95%. Фозиноприлат имеет относительно небольшой V_d и в незначительной степени связывается с клеточными компонентами крови. Не проникает через ГЭБ.

Выведение

Фозиноприл выводится из организма в равной степени через печень и почки. У больных артериальной гипертензией с нормальной функцией почек и печени Т_1/2 фозиноприлата составляет приблизительно 11.5 ч. У пациентов с сердечной недостаточностью значение Т_1/2 составляет 14 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У больных с нарушенной функцией почек (КК менее 80 мл/мин/1.73 м²) общий клиренс фозиноприлата из организма примерно вдвое ниже, чем у больных с нормальной функцией почек, в то время как всасывание, биодоступность и связывание с белками плазмы заметно не изменяются. Сниженное выведение через почки компенсируется повышенным выведением через печень. Умеренное увеличение значений AUC в плазме крови (менее чем вдвое, по сравнению с нормой) наблюдается у больных с почечной недостаточностью различной степени, включая почечную недостаточность в терминальной стадии (КК менее 10 мл/мин/1.73 м²). Клиренс фозиноприлата при гемодиализе и перитонеальном диализе в среднем составляет 2% и 7%, соответственно, по отношению к значениям клиренса мочевины.

У больных с нарушенной функцией печени (при алкогольном или билиарном циррозе) скорость гидролиза фозиноприла может быть снижена, но степень гидролиза заметным образом не изменяется. Общий клиренс фозиноприлата из организма таких больных составляет примерно половину по сравнению с больными с нормальной функцией печени.

Беременность

Данные о применении глекапревира или пибрентасвира у беременных женщин ограничены или отсутствуют. За время исследований имело место менее 300 случаев беременности.

Исследования глекапревира и пибрентасвира на крысах и мышах не продемонстрировали наличие прямого токсического действия на репродуктивную функцию. Наличие токсического воздействия на беременную самку с последующим выкидышем наблюдалось у кроликов при применении глекапревира, что исключило возможность дальнейших исследований. В качестве меры предосторожности, препарат Мавирет не рекомендуется применять во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяются ли глекапревир или пибрентасвир с грудным молоком. Доступные данные исследований фармакокинетики у животных показали экскрецию глекапревира и пибрентасвира с молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и детей первого года жизни. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию препаратом Мавирет или воздержаться от нее, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Исследования влияния глекапревира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. Исследования у животных не показали негативного воздействия глекапревира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей значения, достигаемые у пациентов в результате приема рекомендованных доз препаратов.

Фозикард противопоказан к применению во время беременности. Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности вызывает повреждение или даже гибель развивающегося плода. За новорожденными, матери которых принимали ингибиторы АПФ во время беременности, рекомендуется проводить тщательное наблюдение для своевременного выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Фозиноприл выделяется с грудным молоком, поэтому принимать препарат в период лактации не рекомендуется. Если применение препарата в этот период необходимо, грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Реактивация вирусного гепатита В

Во время лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о реактивации вируса гепатита B, в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ, поэтому следует проводить их мониторинг и ведение с соблюдением современных рекомендаций.

Потенциальные эффекты полной элиминации ВГС из организма препаратами прямого противовирусного действия

У пациентов может наблюдаться улучшение функционирования печени в результате лечения ХВГС, выражающееся в улучшении метаболизма глюкозы в печени. Для пациентов с сахарным диабетом это означает улучшение показателей концентрации глюкозы в крови. Редкие случаи симптоматической гипогликемии были зарегистрированы в рамках терапии препаратами прямого противовирусного действия, поэтому у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови для определения целесообразности коррекции доз гипогликемических препаратов.

Нарушение функции печени

Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы "Режим дозирования", "Противопоказания").

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Подробную информацию см. в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Мавирет не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами.

Перед началом лечения требуется провести анализ проводившейся ранее гипотензивной терапии, степени повышения АД, ограничения рациона по соли и/или жидкости и других клинических обстоятельств.

Пациенты с тяжелым течением артериальной гипертензии или сопутствующей декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью должны начинать лечение препаратом Фозикард в условиях стационара.

До и во время лечения препаратом необходим контроль АД, функции почек, содержания калия, содержания гемоглобина, креатинина, мочевины, концентрации электролитов и активности печеночных трансаминаз в крови.

Ангионевротический отек

Сообщалось о развитии ангионевротического отека у пациентов при применении препарата Фозикард. При отеке языка, глотки или гортани может развиваться обструкция дыхательных путей с возможным летальным исходом. В случае развития подобных реакций необходимо прекращение приема препарата, п/к введение раствора эпинефрина (адреналина) (1:1000) и проведение других мероприятий неотложной терапии.

Отек слизистой оболочки кишечника

Во время приема ингибиторов АПФ редко отмечался отек слизистой оболочки кишечника. Эти пациенты жаловались на боли в животе (при этом тошноты и рвоты могло не быть), в некоторых случаях отек слизистой оболочки кишечника возникал без отека лица, уровень С1-эстераз был в норме. Симптомы исчезали после прекращения применения ингибиторов АПФ. Отек слизистой оболочки кишечника должен быть включен в дифференциальную диагностику пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, жалующихся на абдоминальные боли.

Анафилактические реакции во время диализа с использованием высокопроницаемых мембран могут развиваться у пациентов, применявших ингибиторы АПФ во время гемодиализа через высокопроницаемые мембраны, а также во время афереза ЛПНП с адсорбцией на декстрана сульфат. В этих случаях следует рассмотреть возможность использования диализных мембран другого типа или другой гипотензивной терапии.

Нейтропения/агранулоцитоз

Возможно развитие агранулоцитоза и подавление функции костного мозга во время лечения ингибиторами АПФ. Эти случаи отмечаются чаще у больных с нарушенной функцией почек, особенно при наличии системных заболеваний соединительной ткани (системная красная волчанка или склеродермия). Перед началом терапии ингибиторами АПФ и в процессе лечения проводят определение общего числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы (1 раз в месяц в первые 3-6 месяцев лечения и в первый год применения препарата у больных с повышенным риском нейтропении).

Артериальная гипотензия

У больных с неосложненной формой артериальной гипертензии возможно развитие артериальной гипотензии в связи с применением препарата Фозикард.

Симптоматическая артериальная гипотензия при применении ингибиторов АПФ наиболее часто развивается у пациентов после интенсивного лечения диуретиками, диеты, ограничивающей потребление поваренной соли, или при проведении почечного диализа. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для применения препарата после проведения мер по восстановлении ОЦК.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ может вызывать избыточный антигипертензивный эффект, который может привести к олигурии или азотемии с летальным исходом. Поэтому при лечении хронической сердечной недостаточности препаратом Фозикард необходимо внимательно наблюдать за больными, особенно на протяжении первых 2 недель лечения, а также при любом увеличении дозы препарата Фозикард или диуретика.

Может потребоваться снижение дозы диуретика у пациентов с гипонатриемией и пациентов, ранее интенсивно леченных диуретиками. Артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата Фозикард. Некоторое снижение системного АД является обычным и желательным эффектом в начале применения препарата при сердечной недостаточности. Степень этого снижения максимальна на ранних этапах лечения и стабилизируется в пределах одной или двух недель от начала лечения. АД обычно возвращается к значениям периода до начала лечения без снижения терапевтической эффективности.

Нарушение функции печени

При появлении заметной желтушности и выраженном повышении активности ферментов печени лечением препаратом Фозикард следует прекратить и назначить соответствующие лечение.

Нарушение функции почек

У больных артериальной гипертензией с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, а также при одновременном применении диуретиков без признаков нарушения функции почек во время лечения ингибиторами АПФ может повышаться концентрация азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови. Эти эффекты обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Может потребоваться снижение дозы диуретика и/или препарата Фозикард.

У больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, с измененной активностью РААС, лечение ингибиторами АПФ может привести к олигурии, прогрессирующей азотемии и, в редких случаях, к острой почечной недостаточности и возможному летальному исходу.

Хирургические вмешательства/общая анестезия

Ингибиторы АПФ могут усиливать антигипертензивное действие средств, применяющихся для проведения общей анестезии. Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, т.к. возможно возникновение головокружения, особенно после начальной дозы ингибитора АПФ у пациентов, принимающих диуретики.

Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений или при жаркой погоде из-за риска дегидратации и артериальной гипотензии вследствие уменьшения ОЦК.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Фозикард у детей не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Возможное влияние препарата Мавирет на другие лекарственные препараты

Глекапревир и пибрентасвир – ингибиторы Р-гликопротеина (P-GP), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP) 1B1/3.

Одновременное применение с препаратом Мавирет может привести к повышению концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP (розувастатин) или OATP1B1/3 (аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин). См. рекомендации по лекарственному взаимодействию с чувствительными субстратами P-гликопротеина, BCRP и OATP1B1/3 в таблице 9. Для других субстратов P-гликопротеина, BCRP и OATP1B1/3 может потребоваться коррекция дозы.

Глекапревир и пибрентасвир – слабые ингибиторы изоферментов системы цитохрома P450 CYP3A и уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 in vivo. Не отмечалось клинически значимого увеличения системного воздействия для чувствительных субстратов CYP3A (мидазолам, фелодипин) и UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном приеме с препаратом Мавирет.

Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, экспортирующую желчные кислоты (BSEP) in vitro.

Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 и MATE2K.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

На фоне лечения препаратом Мавирет может наступить изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг МНО.

Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на препарат Мавирет

Совместный прием с сильными индукторами P-гликопротеина/CYP3A

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-гликопротеина и CYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон), могут вызвать существенное снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и потере вирусологического ответа. Применение таких препаратов одновременно с препаратом Мавирет противопоказано.

Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами P-гликопротеина и CYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (окскарбазепин, эсликарбазепин, лумакафтор, кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").

Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков P-гликопротеина и/или BCRP. Глекапревир также является субстратом транспортеров печеночного захвата OATP1B1/3. Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами P-гликопротеина и BCRP (циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир), может замедлить выведение глекапревира и пибрентасвира и может вызвать повышение экспозиции противовирусных препаратов в плазме крови. Лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами OATP1B1/3 (элвитегравир, циклоспорин, дарунавир, лопинавир), могут вызвать повышение системной концентрации глекапревира.

Установленное и другое потенциально возможное лекарственное взаимодействие

В таблице 9 приведено влияние отношения средних значений, вычисленных методом наименьших квадратов (90-процентный доверительный интервал) на концентрацию препарата Мавирет и сопутствующих лекарственных препаратов. Направление стрелки указывает направление изменения воздействия (C_max и AUC) глекапревира, пибрентасвира и сопутствующего лекарственного препарата (↑ – увеличение более чем на 25%, ↓ – снижение более чем на 20%, ↔ – нет изменения (снижение на ≤20% или увеличение на ≤25%).

Таблица 9. Взаимодействие между препаратом Мавирет и другими лекарственными средствами

ПППД - препарат прямого противовирусного действия.

^a Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 ч после приема последней дозы рифампицина.

^b Указано влияние атазанавира и ритонавира на первую дозу глекапревира и пибрентасвира.

^c Экспозиция глекапревира у инфицированных ВГС пациентов после трансплантации, получавших циклоспорин в дозе 100 мг/сут или меньше, была в 4 раза выше, чем у тех, кто не получал циклоспорин.

Дополнительные исследования межлекарственного взаимодействия проводились со следующими лекарственными препаратами: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотриджин, метадон, мидазолам, налоксон, норэтиндрон или другие контрацептивные средства, содержащие прогестин, рилпивирин, тенофовира алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Одновременное применение антацидов (например, алюминия или магния гидроксид, симетикон) может снижать всасывание препарата Фозикард. Поэтому применять указанные средства необходимо с интервалом не менее 2 ч.

При одновременном применении ингибиторов АПФ с солями лития, концентрация лития в сыворотке крови и риск развития литиевой интоксикации могут повышаться, поэтому одновременно применять Фозикард и препараты лития следует с осторожностью.

НПВП могут снижать антигипертензивное действие других ингибиторов АПФ, особенно у пациентов с артериальной гипертензией и низкой концентрацией ренина в плазме крови.

При одновременном применении с диуретиками, в сочетании со строгой диетой, ограничивающей потребление поваренной соли, или с диализом, может развиться чрезмерное снижение АД, особенно в первый час после приема начальной дозы препарата Фозикард.

Препараты калия, калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен) повышают риск развития гиперкалиемии. У пациентов с сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, одновременно принимающих калийсберегающие диуретики, калиевые, калийсодержащие солезаменители или другие средства, вызывающие гиперкалиемию (например, гепарин), ингибиторы АПФ повышают риск увеличения содержания калия в сыворотке крови.

Фозиноприл усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, инсулина.

Фозиноприл усиливает риск развития лейкопении при одновременном применении с аллопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом.

Эстрогены ослабляют антигипертензивный эффект фозиноприла из-за способности задерживать воду.

Гипотензивные препараты, наркотические анальгетики, лекарственные средства для общей анестезии усиливают гипотензивное действие препарата Фозикард.

Биодоступность препарата при одновременном применении с хлорталидоном, нифедипином, пропранололом, гидрохлоротиазидом, циметидином, метоклопрамидом, пропантелина бромидом, дигоксином, ацетилсалициловой кислотой и варфарином не меняется.

Наибольшая задокументированная доза, принятая здоровыми добровольцами, составила 1200 мг 1 раз/сут в течение 7 дней для глекапревира и 600 мг 1 раз/сут в течение 10 дней для пибрентасвира. Бессимптомное повышение АЛТ в сыворотке (>5 раз ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после приема нескольких доз глекапревира (700 мг или 800 мг) 1 раз/сут в течение ≥7 дней.

Лечение: в случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков токсического поражения (см. раздел "Побочное действие"). Соответствующее симптоматическое лечение должно быть начато немедленно. Гемодиализ в незначительной степени способствует выделению из организма глекапревира и пибрентасвира.

Симптомы: чрезмерное снижение АД, брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность, ступор.

Лечение: прием препарата следует прекратить; показано промывание желудка, прием сорбентов (например, активированного угля), вазодепрессорных средств, инфузии 0.9% раствора натрия хлорида и далее симптоматическое и поддерживающее лечение. Применение гемодиализа неэффективно.