Мавирет и Паликсид

• лечение хронического гепатита С у взрослых и детей с 12 лет.

• симптоматическое лечение деменции Альцгеймеровского типа легкой, средней и тяжелой степени.

Для приема внутрь.

Таблетки следует глотать целиком во время еды, не разжевывать, не раздавливать и не ломать.

Лечение препаратом Мавирет должно назначаться специалистом и проводиться под наблюдением врача, обладающего опытом лечения пациентов с хроническим гепатитом С.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет

Рекомендуемая доза препарата Мавирет составляет 300 мг/120 мг в один прием (3 таб. по 100 мг/40 мг) 1 раз/сут.

В таблицах 6 и 7 представлена рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Мавирет на основе данных, полученных на популяции пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, с компенсированным циррозом печени или без него.

Таблица 6. Рекомендуемая продолжительность лечения для пациентов, ранее не получавших лечение

Таблица 7. Рекомендуемая продолжительность лечения для пациентов, не ответивших на предыдущую терапию

¹ В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую ледипасвир и софосбувир или даклатасвир с пегилированным интерфероном и рибавирином.

² В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую симепревир и софосбувир, или симепревир, боцепревир, или телапревир с пегилированным интерфероном или рибавирином.

Пропуск приема препарата

В случае пропуска приема препарата Мавирет его можно осуществить в течение 18 ч после планового времени приема. Если с момента планового времени приема препарата Мавирет прошло более 18 ч, не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу следует принять в обычное время по расписанию. Не следует принимать двойную дозу препарата.

Если в течение 3 ч после приема препарата Мавирет произошла рвота, необходимо принять дополнительную дозу препарата. Если рвота произошла позднее 3 ч после применения препарата Мавирет, прием дополнительной дозы не требуется.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе, коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

У детей в возрасте 12 лет и старше коррекция дозы не требуется. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения препарата Мавирет у детей в возрасте до 12 лет.

Пациенты после трансплантации печени или почки

Пациенты после трансплантации печени или почки могут применять препарат Мавирет в течение 12 недель (см. раздел "Особые указания"). В случае если пациенту назначена более длительная терапия (в течение 16 недель), и во время терапии была проведена трансплантация печени, то 16-недельный курс лечения должен быть доведен до конца.

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

Следует выполнять рекомендации, указанные в Таблицах 6 и 7. Рекомендации по дозированию препарата Мавирет при совместном применении с препаратами для терапии ВИЧ-1 представлены в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Терапию начинают с приема 5 мг 1 раз/сут, вечером, перед сном, в течение не менее 1 месяца, при необходимости, дозу можно увеличить до 10 мг/сут, что является максимальной суточной дозой. Препарат Паликсид-Рихтер применяют независимо от приема пищи. Поддерживающую дозу можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

При нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести можно применять общепринятые дозы донепезила, так как клиренс препарата в этих состояниях не меняется.

При нарушении функции печени легкой или средней степени тяжести из-за риска повышенной экспозиции препарата дозу можно увеличивать постепенно, с учетом индивидуальной переносимости донепезила.

Нет данных о применении препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью. Применение препарата Паликсид-Рихтер у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.

• повышенная чувствительность к любому действующему веществу препарата или к любому из вспомогательных веществ;
• пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью);
• совместное применение со следующими препаратами: атазанавир, аторвастатин, симвастатин, дабигатрана этексилат, препаратами, содержащими эстрадиол, сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, например, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин, примидон;
• детский возраст до 12 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Препарат Мавирет не рекомендуется применять совместно с омепразолом (40 мг), дарунавиром/ритонавиром, эфавирензом, лопинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг/сут).

Препарат Мавирет следует применять с осторожностью со следующими препаратами: дигоксин, правастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин, такролимус.

• дети до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность, период лактации;
• непереносимость лактозы;
• дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. в состав препарата входит лактоза);
• индивидуальная повышенная чувствительность к одному из компонентов препарата (в т.ч. к производным пиперидина);

С осторожностью: нарушения сердечного ритма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхиальная астма, одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), холиноблокаторов или других ингибиторов холинэстеразы, при проведении общей анестезии.

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности препарата Мавирет у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам регистрационных исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2300 взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, получавших Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота ≥10%) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0.1% пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение препаратом Мавирет по причине развития нежелательных реакций, составила 0.1%. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени.

Таблица нежелательных реакций

У пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, сообщалось о развитии нежелательных реакций, представленных ниже. Список нежелательных реакций сгруппирован согласно классу систем органов и по частоте встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Таблица 8. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме препарата Мавирет

Описание отдельных нежелательных реакций

Нежелательные реакции у взрослых пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов на диализе

Безопасность препарата Мавирет у пациентов с хронической болезнью почек (стадия 4 или стадия 5, включая пациентов на диализе) и хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него) оценивалась у 104 пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с тяжелым нарушением функции почек были кожный зуд (17.3%) и утомляемость (11.5%).

Нежелательные реакции у взрослых пациентов после трансплантации почек или печени

Безопасность препарата Мавирет оценивалась у 100 пациентов после трансплантации печени или почек, инфицированных вирусом гепатита С генотипами 1, 2, 3, 4 или 6 без цирроза печени. Общий профиль безопасности у пациентов после трансплантации печени или почек был сопоставим с профилем безопасности у пациентов в исследованиях 2 и 3 фазы. Наблюдались следующие нежелательные реакции с частотой равной или более 5% у пациентов, принимавших Мавирет в течение 12 недель: головная боль (17%), усталость (16%), тошнота (8%) и зуд (7%). У 81% пациентов, принимавших препарат Мавирет, отмечались нежелательные реакции легкой степени тяжести. У 2% пациентов наблюдались серьезные нежелательные реакции. Не было ни одного случая полной отмены препарата из-за нежелательных реакций.

Оценка безопасности у взрослых пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1

Общий профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 был сравним с таковым у пациентов с моноинфекцией ВГС.

Повышение уровня билирубина в сыворотке крови

У 1% пациентов наблюдалось повышение уровня общего билирубина как минимум в 2 раза выше ВГН, что было связано с глекапревир-опосредованным ингибированием белков-переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение уровня билирубина было бессимптомным, временным и обычно возникало на ранней стадии лечения. Повышение уровня билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции и не было ассоциировано с повышением уровня АЛТ.

Нежелательные реакции у детей

Безопасность препарата Мавирет у детей, инфицированных ВГС генотипов 1-6, оценивалась в открытом исследовании 2/3 фазы с участием 47 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет, получавших терапию в течение 8-16 недель. Нежелательные реакции, зафиксированные в ходе данного исследования, были сопоставимы с реакциями, наблюдаемыми у взрослых пациентов (см. таблицу 8).

Пострегистрационные данные

В результате пострегистрационного наблюдения при применении препарата Мавирет были выявлены нежелательные реакции. Т.к. данные реакции были получены добровольно от неопределенной группы пациентов, установить частоту этих реакций или их связь с приемом препарата Мавирет не представляется возможным.

Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек.

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: зуд.

Нежелательные побочные реакции разделяются по частоте и системам органов: Частые - 1/100 назначений, нечастые - 1/1000 назначений, редкие - 1/10000 назначений.

Со стороны ЖКТ:

Частые: диспептические расстройства, тошнота, рвота, диарея;

Не частые: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушение функции печени (включая гепатит), желудочно-кишечные кровотечения, анорексия.

Со стороны нервной системы:

Частые: обморок, головная боль, бессонница, головокружение, мышечные судороги, повышенная утомляемость, галлюцинации, ажитация, агрессивность.

Не частые: эпилептические припадки.

Редкие: экстрапирамидные симптомы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Не частые: брадикардия.

Редкие: атриовентрикулярная блокада, синоатриальная блокада.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Частые: кожный зуд и сыпь.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Частые: недержание мочи.

Общие расстройства:

Частые: боль различной локализации.

Не частые: повышение активности креатининфосфокиназа (КФК) в сыворотке крови

Механизм действия

Мавирет – комбинация двух пангенотипных противовирусных средств прямого действия в фиксированных дозах – глекапревира (ингибитора протеазы NS3/4A) и пибрентасвира (ингибитора NS5A), воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С.

Глекапревир

Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы вируса гепатита С (ВГС) NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего вирус гепатита С полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита С NS3/4A из клинических изолятов вируса генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями IC₅₀ от 3.5 до 11.3 нМ.

Пибрентасвир

Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A вируса гепатита С, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности.

Противовирусная активность

Значения ЕС₅₀ глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Активность глекапревира и пибрентасвира против клеточных линий репликона генотипов ВГС 1-6

Н/П – неприменимо.

Значения ЕС₅₀ глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Активность глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов вируса ВГС генотипов 1–6

Н/П – неприменимо.

Активность in vitro

Оценка комбинации глекапревира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГС 1 не выявила каких-либо признаков антагонизма противовирусной активности.

Резистентность

В культуре клеток

Для репликонов был проведен фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A, выделенных в культуре клеток или значимых для класса ингибиторов.

Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1–4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены Q80R в генотипе 3a, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз.

Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1–6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе 3a аминокислотные замены A30K или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1а и 3а (включая A30K+Y93H в генотипе 3а) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. В репликоне генотипа 3b присутствие встречающихся в природе полиморфизмов K30 и M31 в белке NS5A снижало чувствительность к пибрентасвиру в 24 раза по сравнению с активностью пибрентасвира в репликоне генотипа 3a.

Специфический и обратимый ингибитор холинэстеразы. Ингибируя холинэстеразу в головном мозге, блокирует распад ацетилхолина, осуществляющего передачу возбуждения в ЦНС. Однократный прием 5 и 10 мг препарата сопровождается угнетением активности холинэстеразы (измеренная в мембранах эритроцитов) на 63.6 и 77.3% соответственно. Замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера, уменьшает выраженность когнитивных симптомов, в ряде случаев восстанавливает дневную активность больных и облегчает уход за ними.

Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет представлены в таблице 3.

Таблица 3. Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет у здоровых добровольцев

^a Медиана T_max у здоровых добровольцев после приема однократной дозы глекапревира и пибрентасвира.

^b Среднее системное воздействие при приеме с пищей со средним и высоким содержанием жиров.

^c Прием однократной дозы [¹⁴C] глекапревира или [¹⁴C] пибрентасвира в исследованиях массового баланса.

^d Окислительные метаболиты или их продукты обмена составляли 26% радиоактивной дозы. Метаболиты глекапревира в плазме не наблюдались.

У пациентов с хроническим гепатитом С без цирроза после 3 дней монотерапии либо только глекапревиром 300 мг/сут (N=6) или только пибрентасвиром 120 мг/сут (N=8) геометрическое среднее значение AUC₂₄ составило 13600 нг×ч/мл для глекапревира и 459 нг×ч/мл для пибрентасвира. Оценка фармакокинетических параметров с использованием популяционных фармакокинетических моделей имеет присущую им неопределенность из-за нелинейности дозы и перекрестного взаимодействия между глекапревиром и пибрентасвиром. Основываясь на популяционной фармакокинетической модели для препарата Мавирет при хроническом гепатите С, установившиеся значения AUC₂₄ для глекапревира и пибрентасвира были 4800 и 1430 нг×ч/мл у пациентов без цирроза (N=1804) и 10500 и 1530 нг×ч/мл у пациентов с циррозом печени (N=280) соответственно. По сравнению со здоровыми пациентами (N=230) популяционные оценки AUC₂₄,_ss были аналогичны (разница в 10%) для глекапревира и на 34% ниже для пибрентасвира у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С без цирроза.

Линейность/нелинейность

AUC глекапревира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы (при приеме 1200 мг 1 раз/сут наблюдалась в 516 раз больше экспозиция, чем при приеме 200 мг 1 раз/сут). Данное явление может быть вызвано насыщением механизмов транспорта или эффлюксных переносчиков.

AUC пибрентасвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы до 120 мг (при приеме 120 мг 1 раз/сут наблюдалось увеличение экспозиции более чем в 10 раз по сравнению с приемом 30 мг 1 раз/сут), но установленная линейная фармакокинетика в дозах ≥120 мг. Нелинейное увеличение экспозиции <120 мг может быть связано с насыщением эффлюксных переносчиков.

Биодоступность пибрентасвира при взаимодействии с глекапревиром в 3 раза выше по сравнению с применением только пибрентасвира. У глекапревира наблюдалось меньшее влияние пибрентасвира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Раса/этническая принадлежность. Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от расы или этнической принадлежности.

Пол/масса тела. Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от пола или массы тела.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ ВГС-инфицированных пациентов в возрасте от 12 до 88 лет показал, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на действие глекапревира и пибрентасвира.

Дети. У детей в возрасте 12 лет и старше коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Содержание глекапревира и пибрентасвира в плазме крови у детей было сопоставимо с таковым у взрослых в исследованиях фазы 2/3. Фармакокинетика глекапревира и пибрентасвира не изучалась у детей в возрасте до 12 лет.

Пациенты с нарушением функции почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира повышалось не более чем на 56% у пациентов без ВГС с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек, не получавших диализ, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира было одинаковым у пациентов без ВГС на диализе и пациентов, не получающих его (разница ≤18%). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, на диализе или без него, наблюдались значения AUC глекапревира на 86% выше, а пибрентасвира на 54% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При оценке концентраций глекапревира и пибрентасвира, не связанных с белками плазмы, может наблюдаться более выраженный рост AUC. В целом, изменения воздействия препарата Мавирет у ВГС-инфицированных пациентов с нарушением функции почек на диализе или без него не были клинически значимыми.

Пациенты с печеночной недостаточностью. При приеме в рекомендуемой дозе значение AUC глекапревира у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью было на 33% выше, класса B – на 100% выше, а класса С – в 11 раз выше, чем у пациентов без ВГС с нормальной функцией печени. Значение AUC пибрентасвира не менялось у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью и было на 26% выше у пациентов с печеночной недостаточностью класса B и на 114% – класса С. При оценке концентраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после приема препарата Мавирет пациентами с ВГС и компенсированным циррозом печени воздействие глекапревира было примерно в 2 раза выше, а пибрентасвира – аналогичным таковому у пациентов с ВГС без цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапревира у пациентов с хроническим гепатитом С с циррозом или без цирроза неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Были проведены исследования взаимодействия глекапревира/пибрентасвира с другими лекарственными препаратами, которые могут вступать во взаимодействия с глекапревиром/пибрентасвиром и препаратами, которые часто применяются в исследованиях фармакокинетического взаимодействия. В таблицах 4 и 5 ниже представлены фармакокинетические эффекты при взаимодействии глекапревира/пибрентасвира с другими лекарственными препаратами, которые показали потенциальные клинически значимые изменения.

Таблица 4. Лекарственное взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров глекапревира (ГЛЕ) или пибрентасвира (ПИБ) в присутствии одновременно назначаемого лекарственного препарата

↔ = без изменений (соотношение центральных значений от 0.80 до 1.25).

^a Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 ч после приема последней дозы рифампицина.

^b У пациентов после трансплантации печени, инфицированных ВГС, которые получали лечение циклоспорином в дозе 100 мг/сут или менее, экспозиция глекапревира была в 2.4 раза выше по сравнению с пациентами, которые не принимали циклоспорин.

^c Было отмечено влияние атазанавира и ритонавира на концентрацию глекапревира и пибрентасвира после приема первой дозы глекапревира и пибрентасвира.

Таблица 5. Лекарственное взаимодействие: фармакокинетические параметры для совместно применяемого препарата при одновременном применении с глекапревиром/пибрентасвиром

↔ = без изменений (соотношение центральных значений от 0.80 до 1.25).

C_max донепезила отмечается приблизительно через 3-4 ч после приема. Концентрация и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) повышается пропорционально дозе. T_1/2 - 70 часов. Ежедневный прием препарата 1 раз в день постепенно приводит к достижению равновесного состояния (Css), которое достигается в течение 3 недель после начала терапии. В равновесном состоянии концентрация донепезила в плазме крови и связанные с этим фармакодинамические эффекты незначительно меняются в течение дня.

Прием пищи не влияет на всасывание донепезила.

Связь с белками плазмы - 95%. Сведений о связывании с белками плазмы его активного метаболита 6-О-дезметилдонепезила нет. Распределение донепезила в различных тканях организма изучено недостаточно. Донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.

Выводится с почками в неизмененном виде. После однократного введения 5 мг концентрация неизмененного донепезила в плазме - 30% от введенной дозы, 6-О-дезметилдонепезила - 11% (единственный метаболит, обладающий сходной активностью с донепезилом), донепезил-цис-N-оксида - 9%, 5-О-дезметилдонепезила - 7% и глюкуронового конъюгата 5-О-дезметилдонепезила -3%. Примерно 57% введенной дозы обнаружено в моче (17% в неизмененном виде) и 14.5% в кале. Пол, раса и курение не оказывает существенного влияния на концентрацию донепезила в плазме крови. Средние концентрации донепезила в плазме крови пациентов соответствуют таковым у здоровых добровольцев.

Беременность

Данные о применении глекапревира или пибрентасвира у беременных женщин ограничены или отсутствуют. За время исследований имело место менее 300 случаев беременности.

Исследования глекапревира и пибрентасвира на крысах и мышах не продемонстрировали наличие прямого токсического действия на репродуктивную функцию. Наличие токсического воздействия на беременную самку с последующим выкидышем наблюдалось у кроликов при применении глекапревира, что исключило возможность дальнейших исследований. В качестве меры предосторожности, препарат Мавирет не рекомендуется применять во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяются ли глекапревир или пибрентасвир с грудным молоком. Доступные данные исследований фармакокинетики у животных показали экскрецию глекапревира и пибрентасвира с молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и детей первого года жизни. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию препаратом Мавирет или воздержаться от нее, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Исследования влияния глекапревира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. Исследования у животных не показали негативного воздействия глекапревира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей значения, достигаемые у пациентов в результате приема рекомендованных доз препаратов.

Беременность

Исследования, проведенные на животных, не выявили тератогенную активность, но показали токсическое действие препарата в пренатальном и постнатальном периоде. Данные о применении донепезила у женщин во время беременности отсутствуют. В случае возникновения беременности прием препарата следует немедленно прекратить.

Кормление грудью

Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата Паликсид-Рихтер в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Противопоказан детям до 18 лет.

Реактивация вирусного гепатита В

Во время лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о реактивации вируса гепатита B, в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ, поэтому следует проводить их мониторинг и ведение с соблюдением современных рекомендаций.

Потенциальные эффекты полной элиминации ВГС из организма препаратами прямого противовирусного действия

У пациентов может наблюдаться улучшение функционирования печени в результате лечения ХВГС, выражающееся в улучшении метаболизма глюкозы в печени. Для пациентов с сахарным диабетом это означает улучшение показателей концентрации глюкозы в крови. Редкие случаи симптоматической гипогликемии были зарегистрированы в рамках терапии препаратами прямого противовирусного действия, поэтому у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови для определения целесообразности коррекции доз гипогликемических препаратов.

Нарушение функции печени

Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы "Режим дозирования", "Противопоказания").

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Подробную информацию см. в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Мавирет не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами.

Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать. Если препарат перестает действовать, его следует отменить. После прекращения лечения наблюдается постепенное уменьшение действия донепезила, сведений о синдроме «отмены» в случае резкого прекращения приема препарата нет. Индивидуальную реакцию на терапию донепезилом предсказать невозможно.

Эффективность донепезила у больных с другими типами деменции, кроме деменции Альцгеймеровского типа, не изучалась.

Анестезия

Донепезил является ингибитором холинэстеразы и может усиливать миорелаксацию, вызванную деполяризующими миорелаксантами, во время анестезии.

Сердечно-сосудистые заболевания

Вследствие своего фармакологического действия ингибиторы холинэстеразы могут оказывать ваготоническое действие на частоту сердечных сокращений (в частности, вызывать брадикардию). Возможность такого действия может иметь большое значение для больных с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, такими как синоатриальная или атриовентрикулярная блокада.

Желудочно-кишечные заболевания

Холиномиметики могут усиливать секрецию кислоты в желудке. При повышенном риске развития пептической язвы, например, у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе или у пациентов, получающих сопутствующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами, во время лечения необходимо контролировать соответствующие симптомы. Однако в плацебо-контролируемых исследованиях донепезила не было выявлено увеличения частоты развития пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения.

Урогенитальные заболевания

Несмотря на то, что в клинических исследованиях донепезила не отмечалось подобного действия, холиномиметики могут вызывать нарушение мочеиспускания.

Неврологические заболевания

Холиномиметики могут вызывать судороги, однако появление судорог может быть также проявлением болезни Альцгеймера. Холиномиметики могут вызывать или усугублять экстрапирамидные симптомы.

Заболевания легких

Учитывая холиномиметическое действие ингибиторов холинэстеразы, их следует назначать с осторожностью больным с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Деменция Альцгеймеровского типа сама может сопровождаться нарушением способности к управлению автомобилем и использованию сложной техники. Кроме того, донепезил может вызывать слабость, головокружение, судороги мышц, особенно в начале терапии или при повышении дозы препарата.

Лечащий врач должен решить, может ли больной с деменцией Альцгеймеровского типа во время лечения препаратом Паликсид-Рихтер управлять автомобилем или работать с механизмами с повышенным риском травматизма.

Возможное влияние препарата Мавирет на другие лекарственные препараты

Глекапревир и пибрентасвир – ингибиторы Р-гликопротеина (P-GP), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP) 1B1/3.

Одновременное применение с препаратом Мавирет может привести к повышению концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP (розувастатин) или OATP1B1/3 (аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин). См. рекомендации по лекарственному взаимодействию с чувствительными субстратами P-гликопротеина, BCRP и OATP1B1/3 в таблице 9. Для других субстратов P-гликопротеина, BCRP и OATP1B1/3 может потребоваться коррекция дозы.

Глекапревир и пибрентасвир – слабые ингибиторы изоферментов системы цитохрома P450 CYP3A и уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 in vivo. Не отмечалось клинически значимого увеличения системного воздействия для чувствительных субстратов CYP3A (мидазолам, фелодипин) и UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном приеме с препаратом Мавирет.

Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, экспортирующую желчные кислоты (BSEP) in vitro.

Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 и MATE2K.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

На фоне лечения препаратом Мавирет может наступить изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг МНО.

Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на препарат Мавирет

Совместный прием с сильными индукторами P-гликопротеина/CYP3A

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-гликопротеина и CYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон), могут вызвать существенное снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и потере вирусологического ответа. Применение таких препаратов одновременно с препаратом Мавирет противопоказано.

Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами P-гликопротеина и CYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (окскарбазепин, эсликарбазепин, лумакафтор, кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").

Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков P-гликопротеина и/или BCRP. Глекапревир также является субстратом транспортеров печеночного захвата OATP1B1/3. Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами P-гликопротеина и BCRP (циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир), может замедлить выведение глекапревира и пибрентасвира и может вызвать повышение экспозиции противовирусных препаратов в плазме крови. Лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами OATP1B1/3 (элвитегравир, циклоспорин, дарунавир, лопинавир), могут вызвать повышение системной концентрации глекапревира.

Установленное и другое потенциально возможное лекарственное взаимодействие

В таблице 9 приведено влияние отношения средних значений, вычисленных методом наименьших квадратов (90-процентный доверительный интервал) на концентрацию препарата Мавирет и сопутствующих лекарственных препаратов. Направление стрелки указывает направление изменения воздействия (C_max и AUC) глекапревира, пибрентасвира и сопутствующего лекарственного препарата (↑ – увеличение более чем на 25%, ↓ – снижение более чем на 20%, ↔ – нет изменения (снижение на ≤20% или увеличение на ≤25%).

Таблица 9. Взаимодействие между препаратом Мавирет и другими лекарственными средствами

ПППД - препарат прямого противовирусного действия.

^a Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 ч после приема последней дозы рифампицина.

^b Указано влияние атазанавира и ритонавира на первую дозу глекапревира и пибрентасвира.

^c Экспозиция глекапревира у инфицированных ВГС пациентов после трансплантации, получавших циклоспорин в дозе 100 мг/сут или меньше, была в 4 раза выше, чем у тех, кто не получал циклоспорин.

Дополнительные исследования межлекарственного взаимодействия проводились со следующими лекарственными препаратами: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотриджин, метадон, мидазолам, налоксон, норэтиндрон или другие контрацептивные средства, содержащие прогестин, рилпивирин, тенофовира алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Изучение лекарственного взаимодействия проводились только на взрослых.

Донепезил и/или его метаболиты в организме человека не ингибируют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина. Циметидин или дигоксин при совместном применении не влиял на метаболизм донепезила. В метаболизме донепезила принимают участие изофермент CYP3A4, и, в меньшей степени, изофермент CYP2D6. Кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами изофермента CYP3A4 и изофермента CYP2D6 соответственно, подавляют метаболизм донепезила. Следовательно, эти и другие ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, и ингибиторы изофермента CYP2D6, такие как флуоксетин, могут ингибировать метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила в плазме крови примерно на 30 %. Индукторы микросомальных ферментов печени, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол могут вызвать снижение концентрации донепезила в плазме крови. В связи с тем, что степень такого ингибирующего или индуцирующего действия не известна, эти средства в комбинации с донепезилом следует применять с особой осторожностью.

Также имеется возможность взаимодействия с холиноблокаторами. При одновременном применении донепезил может усиливать действие суксаметония, других миорелаксантов или агонистов холинергических рецепторов и бета- адреноблокаторов, которые влияют на проводимость миокарда.

Наибольшая задокументированная доза, принятая здоровыми добровольцами, составила 1200 мг 1 раз/сут в течение 7 дней для глекапревира и 600 мг 1 раз/сут в течение 10 дней для пибрентасвира. Бессимптомное повышение АЛТ в сыворотке (>5 раз ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после приема нескольких доз глекапревира (700 мг или 800 мг) 1 раз/сут в течение ≥7 дней.

Лечение: в случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков токсического поражения (см. раздел "Побочное действие"). Соответствующее симптоматическое лечение должно быть начато немедленно. Гемодиализ в незначительной степени способствует выделению из организма глекапревира и пибрентасвира.

Передозировка холинэстеразы ингибиторов вызывает холинергический криз, что характеризуется тяжелой тошнотой, рвотой, слюнотечением, брадикардией, снижением артериального давления, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Усугубление мышечной слабости, особенно при распространении ее на дыхательные мышцы, может вызывать летальный исход.

При передозировке необходимо проводить поддерживающую терапию. В качестве антидота можно применять третичные холиноблокаторы, например, атропин в начальной дозе 1.0-2.0 мг в/в, затем дозу подбирают в зависимости от эффекта. При применении других холиномиметических средств и других четвертичных м-холиноблокаторов (гликопиррония бромид) отмечали атипичные изменения артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Нет данных о том, донепезил и его метаболиты удаляются из организма при диализе (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).