Магне B6 форте и Фарморубицин быстрорастворимый

• установленный дефицит магния, изолированный или связанный с другими дефицитными состояниями, сопровождающийся такими симптомами, как повышенная раздражительность, незначительные нарушения сна, желудочно-кишечные спазмы, учащенное сердцебиение, повышенная утомляемость, боли и спазмы мышц, ощущение покалывания в мышцах.

• переходно-клеточный рак мочевого пузыря;
• рак молочной железы;
• рак желудка и пищевода;
• рак головы и шеи;
• первичный гепатоцеллюлярный рак;
• острый лейкоз;
• немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого;
• неходжкинская лимфома;
• болезнь Ходжкина;
• множественная миелома;
• рак яичников;
• рак поджелудочной железы;
• рак предстательной железы;
• рак прямой кишки;
• саркома мягких тканей;
• остеосаркома.

Перед приемом препарата пациенту необходимо проконсультироваться с врачом.

Препарат принимают внутрь, во время еды. Таблетки следует принимать целиком, запивая стаканом воды.

Взрослым рекомендуется принимать 3-4 таб./сут.

Детям в возрасте старше 6 лет (с массой тела >20 кг) - 10-30 мг/кг/сут (0.4-1.2 ммоль/кг/сут), т.е. 2-4 таб./сут.

Суточную дозу следует разделить на 2-3 приема.

Обычно продолжительность лечения составляет 1 месяц.

Препарат применяют как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

При в/в введении в качестве монотерапии рекомендованная стандартная доза на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м² каждые 3-4 недели. Общая доза препарата в расчете на цикл может вводиться как одномоментно, так и разделенной на несколько введений в течение 2-3 дней подряд.

Если препарат применяют в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, рекомендуемая доза на цикл должна быть соответственно снижена.

В отдельных случаях препарат может использоваться в более высоких дозах 90-120 мг/м² однократно с интервалом в 3-4 недели.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (особенно гематологической и со стороны ЖКТ).

Пациентам с нарушениями функции почек и уровнем креатинина в сыворотке крови более 5 мг/дл следует назначать препарат в сниженных дозах.

У пациентов с нарушениями функции печени, если концентрация билирубина в сыворотке составляет 1.2-3 мг/дл или значение АСТ в 2-4 раза превышает верхний предел нормы, вводимая доза препарата должна быть снижена на 50% от рекомендованной. Если концентрация билирубина в сыворотке более 3 мг/дл или значение АСТ превышает ВГН более, чем в 4 раза, доза должна быть снижена на 75% от рекомендованной.

Пациентам, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, а также с опухолевой инфильтрацией костного мозга, рекомендуют назначать препарат в более низких дозах или увеличивать интервал между циклами.

У пациентов пожилого возраста при проведении начальной терапии возможно применение стандартных доз и режимов.

Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации Фарморубицин быстрорастворимый рекомендуют вводить через трубку системы для в/в инфузии во время капельного введения 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Продолжительность инфузии должна составлять от 3 до 20 мин, в зависимости от дозы препарата и объема инфузионного раствора.

Для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря рекомендуют проводить 8 еженедельных инстилляций препарата в мочевой пузырь в дозе 50 мг (растворенных в 25-50 мл физиологического раствора). При появлении симптомов местного токсического действия (химический цистит, проявляющийся дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу следует снизить до 30 мг.

При лечении рака мочевого пузыря in situ в зависимости от индивидуальной переносимости доза препарата может быть увеличена до 80 мг.

Для профилактики рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей рекомендуют выполнять 4 еженедельные инстилляции по 50 мг с последующим проведением 11 ежемесячных инстилляций в той же дозе.

Фарморубицин быстрорастворимый следует инстиллировать через катетер и оставлять внутри пузыря на 1 ч. Во время инстилляции пациент должен переворачиваться, чтобы обеспечить равномерное воздействие раствора на слизистую оболочку мочевого пузыря. Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациента следует предупредить о необходимости воздерживаться от питья в течение 12 ч перед инстилляцией. По окончании процедуры инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (в т.ч. при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

При гепатоцеллюлярном раке для обеспечения интенсивного местного воздействия и одновременного уменьшения общего токсического действия Фарморубицин быстрорастворимый может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 60-90 мг/м² c интервалом от 3 недель до 3 месяцев или в дозах 40-60 мг/м² с интервалом в 4 недели.

• гиперчувствительность к действующим веществам и любому другому компоненту препарата;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• детский возраст до 6 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• наследственная галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы или недостаточность лактазы (в связи с присутствием в составе препарата лактозы);
• одновременный прием леводопы.

С осторожностью: почечная недостаточность средней степени тяжести (опасность развития гипермагниемии).

• повышенная чувствительность к компонентам препарата и другим антрациклинам или антрацендионам;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание).

Для в/в введения

• выраженная миелосупрессия;
• выраженные нарушения функции печени;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• аритмии;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• предшествующая терапия кумулятивными дозами антрациклинов или антрацендионов.

Для введения в мочевой пузырь

• инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря;
• инфекции мочевыводящих путей;
• воспаление мочевого пузыря.

По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту возникновения явлений нельзя определить на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - кожные реакции.

Со стороны ЖКТ: частота неизвестна - диарея, боль в животе, тошнота, рвота, метеоризм.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения (обычно носит транзиторный характер, достигая самого низкого уровня через 10-14 дней после введения препарата; восстановление картины крови обычно наблюдается к 21 дню), тромбоцитопения, анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявления ранней (острой) кардиотоксичности - синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения сегмента ST и зубца T), возможно - тахиаритмии, включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию, а также брадикардия, AV-блокада, блокада ножек пучка Гиса (эти явления не всегда являются прогностическим фактором последующего развития отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми и обычно не требуют отмены терапии препаратом). К проявлениям поздней (отсроченной) кардиотоксичности относятся снижение фракции выброса левого желудочка и/или развитие симптомов застойной сердечной недостаточности, таких как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигоурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Возможны перикардит, миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни застойная сердечная недостаточность, которая ограничивает кумулятивную дозу препарата. Возможны тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, стоматит, тошнота, рвота, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта, эзофагит, боли или ощущение жжения в области живота, эрозии желудка, кровотечения из ЖКТ, колит, диарея; повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения препарата; возможно появление гиперурикемии.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, кератит.

Со стороны эндокринной системы: аменорея (обычно по окончании лечения овуляция восстанавливается, но возможно развитие преждевременной менопаузы); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня, это может произойти через несколько лет после окончания лечения); приливы жара к лицу.

Дерматологические реакции: алопеция, сыпь, зуд, внезапные покраснения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фотосенсибилизация, гиперчувствительность ранее подвергшейся облучению кожи.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, анафилактические реакции, острый лимфолейкоз, миелолейкоз.

Местные реакции: эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую проводилась инфузия; затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит; флебосклероз, особенно при повторном введении в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелый целлюлит, некроз тканей.

Побочные явления, возможные при внутриартериальном введении: в дополнение к системной токсичности - язва желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

Магний является жизненно важным элементом, который необходим для нормального функционирования клеток, участвует в большинстве реакций обмена веществ. В частности, участвует в регуляции передачи нервных импульсов и в сокращении мышц. 1/3 количества магния, содержащегося в организме, накапливается в костной ткани. Организм получает магний вместе с пищей. Недостаток магния в организме может наблюдаться при нарушении режима питания (диета), при увеличении потребности в магнии или при дисбалансе поступления магния в организм (в т.ч. опосредованном снижением уровня магния в продуктах питания), нарушении метаболизма и выведения магния (например, при повышенной физической и умственной нагрузке, стрессе, в период беременности, при применении диуретиков).

Пиридоксин (витамин В₆) участвует во многих метаболических процессах, способствует улучшению всасывания магния из ЖКТ и его проникновению в клетки.

Магний и пиридоксин обладают синергичными эффектами.

Противоопухолевый препарат из группы синтетических антрациклиновых антибиотиков. Быстро проникает в клетки, локализуется преимущественно в ядре. На молекулярном уровне эпирубицин может образовывать комплекс с ДНК путем интеркаляции между основными нуклеотидными парами, что приводит к нарушению синтеза ДНК, РНК и белков. Интеркаляция в ДНК является пусковым механизмом расщепления ДНК под действием топоизомеразы II, приводя к серьезным нарушениям в третичной структуре ДНК. Эпирубицин (как и доксорубицин) может быть вовлечен в реакции окисления/восстановления с образованием высокоактивных и высокотоксичных свободных радикалов.

Всасывание и распределение

Всасывание магния из ЖКТ составляет не более 50% от принимаемой внутрь дозы. В организме магний распределяется в основном во внутриклеточном пространстве - около 99%, из которых примерно 2/3 распределяется в костной ткани, а 1/3 находится в гладкой и поперечно-полосатой мышечной ткани.

Выведение

Магний выводится преимущественно с мочой (по меньшей мере, 1/3 от принятой дозы магния).

Распределение

После в/в введения эпирубицин быстро распределяется в тканях организма; не проникает через ГЭБ в определяемых количествах.

Метаболизм

Эпирубицин интенсивно биотрансформируется, главным образом, в печени. Основными установленными метаболитами являются эпирубицинол, который обладает определенной степенью противоопухолевой активности, а также глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола. 4'-0- глюкуронирование отличает эпирубицин от доксорубицина и может обуславливать его меньшую токсичность.

Выведение

После в/в введения препарата (в дозе 60-150 мг/м²) пациентам с нормальной функцией печени и почек уровни эпирубицина снижаются три-экспоненциальным образом с медленной конечной фазой длительностью 30-40 ч. T_1/2 эпирубицинола соответствует таковому у эпирубицина. Эпирубицин выводится главным образом через печень: около 38% введенной дозы обнаруживается в течение 24 ч в желчи в форме эпирубицина (19%), эпирубицинола и других метаболитов. 9-12% дозы выводится с мочой (как в виде метаболитов, так и в неизмененном виде). Через 72 ч приблизительно 43% введенной дозы определяется в желчи и приблизительно 16% в моче.

Беременность

Клинический опыт применения препарата у достаточного количества беременных женщин не выявил какого-либо неблагоприятного влияния на возникновение пороков развития плода или фетотоксического действия.

Магне В6 форте можно применять при беременности только в случае необходимости, по рекомендации врача.

Период грудного вскармливания

Принимая во внимание, что магний проникает в грудное молоко, при необходимости приема препарата в период лактации рекомендуется прекратить кормление грудью.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 6 лет.

У пациентов пожилого возраста при проведении начальной терапии возможно применение стандартных доз и режимов.

При почечной недостаточности средней степени тяжести следует принимать препарат с осторожностью из-за риска развития гипермагниемии.

При одновременном дефиците кальция и магния, дефицит магния следует восполнять до начала приема препаратов кальция или пищевых добавок, содержащих кальций.

При применении пиридоксина в высоких дозах (более 200 мг/сут) в течение длительного времени (в течение нескольких месяцев или лет) может развиться сенсорная аксональная невропатия (основной симптом хронической передозировки пиридоксина), которая сопровождается такими симптомами, как онемение, нарушения проприоцептивной чувствительности, тремор дистальных отделов конечностей и постепенно развивающаяся сенсорная атаксия (нарушения координации движений). Эти нарушения обычно являются обратимыми и проходят после прекращения приема пиридоксина.

Использование в педиатрии

Препарат в форме таблеток предназначен только для взрослых и детей старше 6 лет. Для детей младшего возраста (старше 1 года) рекомендуется применять препарат в форме раствора для приема внутрь.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не влияет. Особых рекомендаций нет.

Фарморубицин быстрорастворимый следует вводить только под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт проведения противоопухолевой терапии.

Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала и во время терапии Фарморубицином быстрорастворимым проводить регулярный мониторинг его функции, включая оценку фракции выброса левого желудочка по данным ЭхоКГ или многоканальной радиоизотопной ангиографии (МКРА), а также ЭКГ-мониторирование. При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности применение препарата немедленно прекращают.

Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит обратимый характер и обычно не является показанием к отмене препарата. Поздняя (отсроченная) токсичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы, в связи с чем кумулятивную дозу Фарморубицина быстрорастворимого (900-1000 мг/м²) можно превышать только в исключительных случаях. К факторам риска кардиотоксичности относятся: заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. скрытые формы), курс лучевой терапии области средостения (проводимое в настоящий момент или предшествующее), терапия антрациклинами или антраценедионами в анамнезе, одновременное назначение других лекарственных средств с отрицательным инотропным действием. Кардиотоксические проявления, как правило, развиваются на фоне терапии или в течение 2 месяцев после ее окончания, однако в некоторых случаях могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

До и во время проведения каждого цикла терапии (особенно при применении препарата в высоких дозах) необходимо проводить оценку гематологических показателей (число лейкоцитов, тромбоцитов и других форменных элементов крови, содержание гемоглобина) и печеночных функциональных тестов.

При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить введение препарата в другую вену. При необходимости проводят местную симптоматическую терапию (в т.ч. пакеты со льдом).

Фарморубицин быстрорастворимый может вызвать гиперурикемию в результате быстрого лизиса опухолевых клеток, в связи с чем пациентам во время терапии необходимо определять уровень мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Для снижения риска развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли, и предотвращения гиперурикемии следует обеспечить адекватную гидратацию пациента, коррекцию кислотно-щелочного равновесия (ощелачивание) и профилактическое назначение аллопуринола.

Мужчины и женщины, получающие Фарморубицин быстрорастворимый, должны применять надежные методы контрацепции.

При работе с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуют обрабатывать разбавленным раствором гипохлорита натрия (с содержанием хлора 1%). При случайном попадании порошка или раствора на кожу требуется немедленное промывание водой с мылом или раствором бикарбоната натрия, при попадании в глаза необходимо промыть глаз большим количеством воды в течение 15 мин.

С леводопой

При одновременном применении препарата Магне В6 форте и леводопы в дозе 5 мг или больше уменьшаются эффекты леводопы. Поэтому у пациентов, принимающих леводопу, препарат Магне В6 форте следует назначать одновременно с ингибиторами периферической допа-декарбоксилазы.

С препаратами, содержащими фосфаты, соли кальция или ионы железа

Одновременное применение препаратов, содержащих фосфаты, соли кальция или ионы железа не рекомендуется, поскольку такие препараты снижают всасывание магния в кишечнике.

С тетрациклинами (для приема внутрь)

Препарат Магне В6 форте следует назначать, по крайней мере, не ранее чем через 3 ч после приема тетрациклина внутрь (т.к. препараты магния уменьшают всасывание тетрациклинов).

С хинолонами

Хинолоны следует назначать, по крайней мере, за 2 ч до или через 6 ч после приема препарата Магне В6 форте для того, чтобы избежать нарушения всасывания хинолонов.

При совместном применении Фарморубицин быстрорастворимый может усилить токсическое действие других противоопухолевых лекарственных средств, особенно миелотоксический эффект и действие на ЖКТ.

При одновременном применении Фарморубицина быстрорастворимого с другими потенциально кардиотоксическими или кардиоактивными препаратами (блокаторами кальциевых каналов) необходимо мониторировать состояние сердечной деятельности в течение всего периода лечения.

При совместном применении циметидин увеличивает период полувыведения эпирубицина (такая комбинация не рекомендуется).

Фармацевтическое взаимодействие

Фарморубицин не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Не допускается контакт Фарморубицина с растворами, имеющими щелочную реакцию, т.к. это может привести к гидролизу эпирубицина.

Фарморубицин быстрорастворимый не следует смешивать с гепарином из-за их химической несовместимости, вследствие которой образуется осадок.

При нормальной функции почек передозировка магния при приеме внутрь обычно не приводит к возникновению токсических реакций. Однако в случае почечной недостаточности возможно развитие отравления магнием. Выраженность симптомов зависит от концентрации магния в крови.

Симптомы: снижение АД, тошнота, рвота, угнетение ЦНС, снижение рефлексов, изменения на ЭКГ, угнетение дыхания, кома, остановка сердца и паралич дыхания, анурический синдром.

Лечение: регидратация, форсированный диурез. При почечной недостаточности необходим гемодиализ или перитонеальный диализ.

Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические проявления со стороны ЖКТ (мукозит), острые осложнения со стороны сердца.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Антидот к эпирубицину неизвестен.