Магнерот и Холоксан

Установленный дефицит магния, изолированный или связанный с другими дефицитными состояниями, сопровождающийся такими симптомами, как:

• повышенная раздражительность;
• незначительные нарушения сна;
• желудочно-кишечные спазмы;
• учащенное сердцебиение;
• повышенная утомляемость;
• боли и спазмы мышц;
• ощущение покалывания в мышцах.

Если через месяц лечения отсутствует уменьшение этих симптомов, продолжение лечения нецелесообразно.

• герминогенные опухоли;
• рак яичников;
• злокачественные опухоли яичка;
• рак легкого;
• рак молочной железы;
• рак поджелудочной железы;
• рак эндометрия;
• рак шейки матки;
• злокачественные лимфомы;
• саркомы мягких тканей;
• остеогенные саркомы;
• опухоль Вильмса;
• саркома Юинга.

Препарат принимают внутрь до еды, запивая небольшим количеством воды.

Взрослым - по 2 таб. 3 раза/сут в течение 7 дней, затем по 1 таб. 2-3 раза/сут ежедневно.

Продолжительность курса лечения - 4 недели. Лечение следует прекратить сразу после нормализации концентрации магния в крови.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется обычный режим дозирования.

Применение препарата противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью.

Применение препарата у пациентов с циррозом печени и асцитом противопоказано.

Безопасность и эффективность препарата Магнерот у детей и подростков в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Ифосфамид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат вводится в/в капельно в течение 30 мин или в виде 24-часовой инфузий. Используют раствор с концентрацией не выше 4%.

• 1.2-2.4 г/л/сут в течение 3-5 дней подряд или через день до суммарной курсовой дозы 10-12 г/м² курсы повторяют каждые 3 недели;
• 3-5 г/м² 1 раз в 2 недели;
• 5-8 г/м² в виде 24-часовой инфузии 1 раз в 3-4 недели или по 3.2 г/м²/сут в виде 5-дневной непрерывной инфузии с интервалом в 3-4 недели.

Для снижения вероятности возникновения геморрагического цистита одновременно с ифосфамидом применяют препарат месна в общей дозе, составляющей 60% от дозы ифосфамида.

Приготовление раствора для в/в введения

Порошок во флаконах растворяют в воде для инъекций до получения концентрации 40 мг/1 мл.

Для в/в введения в течение 30 мин полученный раствор разводят в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида, раствора Рингера или 5% раствора декстрозы.

Для введения препарата в виде 24-часовой инфузии, полученный раствор препарата разводят в 3 л 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Ифосфамид и месну можно смешивать в одном и том же растворе для инфузии.

• повышенная чувствительность к магния оротату или любому из вспомогательных веществ препарата;
• мочекаменная болезнь;
• нарушения функции почек;
• предрасположенность к образованию кальциево-магниево-аммониево-фосфатных камней;
• миастения гравис;
• AV-блокада;
• цирроз печени с асцитом;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы).

• выраженное угнетение функции костного мозга;
• выраженное нарушение функции почек;
• обструкция мочевыводящих путей;
• цистит;
• беременность;
• лактация;
• повышенная чувствительность к ифосфамиду.

С осторожностью: гипопротеинемия, гипоальбуминемия, нарушение электролитного баланса, пожилой возраст, иммунносупрессия, сахарный диабет, хроническая печеночная недостаточность, метастазы в головной мозг, церебральные симптомы, ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания.

Частота нежелательных реакций, перечисленных ниже, определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - неустойчивый стул, диарея при приеме высоких доз. Обычно проходят самостоятельно при уменьшении дозы препарата.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - аллергические реакции.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза/риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Самый низкий уровень количества лейкоцитов и тромбоцитов отмечается через 7-14 дней, восстановление картины крови происходит обычно через 21 день после окончания курса.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота и рвота; редко – стоматит, нарушение функции печени, обычно проявляющееся в виде повышения активности печеночных ферментов и/или уровня билирубина в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический цистит, дизурия, частое мочеиспускание и другие симптомы воспаления мочевого пузыря (кровь в моче, болезненное мочеиспускание), нарушение функции почек (повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, снижение клиренса креатинина. глюкозурия). Также может наблюдаться протеинурия и метаболический ацидоз.

Со стороны ЦНС: дезориентация, спутанность сознания, галлюцинации, повышенная утомляемость, ажитация, энцефалопатия; менее часто - головокружение; редко - судорожные припадки, кома, периферическая полиневропатия.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение функции половых желез (азооспермия, аменорея).

Со стороны кожи и кожных придатков: обратимая алопеция, фотосенсибилизация.

Местные реакции: покраснение, отечность или боль в месте введения.

Прочие: кардиотоксическое действие, иммуносупрессия, инфекционные осложнения, замедление скорости заживления ран, легочные симптомы (кашель или одышка), повышение температуры тела, аллергические реакции.

Фармакодинамика

Магний, как важный внутриклеточный катион, необходим для более чем 300 ферментативных реакций, регуляции проницаемости клеток и нервно-мышечной возбудимости. Участвует в обмене белков, жиров, углеводов и нуклеиновых кислот, необходим для обеспечения многих энергетических процессов. Магний важен для стабилизации мембран, нервной проводимости, деятельности кальциевых каналов и механизма переноса ионов.

Помимо лечения симптомов дефицита магния путем восстановления физиологических условий, при приеме магния следует отметить следующие клинические эффекты: магний проявляет курареподобный эффект на холинергические нервные окончания, т.к. высвобождение ацетилхолина снижается; магний и кальций обладают частично синергическим действием на организм, но магний также может действовать как "физиологический антагонист кальция" за счет конкурентного ингибирования кальция в местах его связывания.

Оротовая кислота участвует в процессе обмена веществ. Кроме того, оротовая кислота необходима для фиксации магния на АТФ в клетке и проявления его действия. Оротовая кислота - ключевое промежуточное соединение в биосинтетическом пути метаболизма пиримидинов.

Ифосфамид - алкилирующий цитостатик из группы азотистого иприта, производный оксазафосфоринов. Противоопухолевая активность ифосфамида обусловлена алкилированием нуклеофильных центров, нарушением синтеза ДНК и блокированием митотического деления опухолевых клеток. Повреждения ДНК наиболее часто происходят в фазах G1 и G2 клеточного цикла.

Магния оротата дигидрат - органическая соль двух субстанций (магния и оротовой кислоты), которые входят в состав организма. Оба компонента - магний и оротовая кислота - являются физиологическими компонентами, которые встречаются во всех живых клетках.

Всасывание

Магний и оротовая кислота всасываются в кишечнике. Абсорбция магния происходит преимущественно в подвздошной и толстой кишке, всасывается примерно 35-40% принятой дозы. Гипомагниемия стимулирует всасывание ионов магния. Всасывание оротовой кислоты в кишечнике составляет от 5% до 6%. Присутствие солей оротовой кислоты способствует улучшению всасывания магния.

Распределение

В зависимости от состояния магниевого статуса энтерально абсорбируемый магний может распределяться между центральными (плазма, межклеточная жидкость) и глубокими компартментами (клетки, кости) или выводиться почками. Примерно 60% магния содержится в костях, 20% - в мышцах, 2% - в мягких тканях, 0.5% - в эритроцитах и 0.3% - в сыворотке крови. Доля внутриклеточного свободного магния составляет всего 1-3%. Оставшаяся доля магния связана с АТФ, нуклеотидами, мембраносвязанными белками, субклеточными органеллами. Оротовая кислота при приеме внутрь преимущественно захватывается и метаболизируется клетками печени; лишь небольшая доля, <1%, связывается с белками.

Метаболизм

Магний не подвергается метаболической деградации. Экзогенно введенный магний подвергается взаимному обмену с эндогенными депо.

Оротовая кислота быстро выводится из кровотока, накапливается в печени, где включается в синтез нуклеотидов.

Выведение

Т_1/2 магния составляет около 180 дней. Магний в основном выводится почками; только небольшое количество выделяется с потом и грудным молоком или секвестрированными клетками. Выведение магния почками уменьшается при его дефиците и увеличивается при его избытке. В случае полного заполнения депо магния почечная элиминация перорально введенного магния равна степени абсорбции.

Оротат в основном вступает в путь синтеза пиримидиновых нуклеотидов либо разлагается на аспартат и СО₂. Небольшое его количество попадает в грудное молоко, а также выводится почками.

После в/в введения активное вещество, являющееся пролекарством (неактивная транспортная форма), метаболизируется в фармакологически активный метаболит 4-гидроксиифосфамид. Активизируется ферментами (фосфоамидазы) печени и опухолевой ткани. У больных с нарушениями функции печени активация замедлена и даже снижена.

После однократного в/в введения 5 г/м² плазменная концентрация снижается биоэкспоненциально, с T_1/2 конечной фазы - 15 ч и выведением 61% дозы в неизмененном виде; при меньших дозах (1.6-2.4 г/м²) выведение протекает моноэкспоненциально, с T_1/2 около 7 ч, при этом доля неизмененного препарата в моче снижается в 4-5 раз (12-18% дозы).

Беременность

Клинические исследования и имеющийся опыт применения дополнительного применения магния не выявили неблагоприятного влияния на плод. Допускается применение препарата Магнерот в период беременности только по рекомендации врача.

Период грудного вскармливания

Магний проникает в грудное молоко. Следует избегать применения препарата в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные экспериментальных исследований не содержат указаний на репродуктивную токсичность магния.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется обычный режим дозирования.

Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией его применение не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Магния оротат не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Перед началом лечения необходима санация очагов хронической инфекции и коррекция возможных нарушений электролитного баланса.

Во время лечения препаратом необходимо регулярно контролировать картину периферической крови (особенно, обращая внимание на число нейтрофилов и тромбоцитов), лабораторные показатели функции печени, почек, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита.

Женщинам и мужчинам во время лечения и втечение 3-х месяцев после окончания терапии ифосфамидом следует использовать надежные способы контрацепции.

При нарушении функции почек и оттока мочи, возможно повышение частоты токсического действия препарата на ЦНС, в связи с чем может возникнуть необходимость снижения дозы ифосфамида.

Для обеспечения выведения мочевой кислоты больным следует потреблять достаточное количество жидкости.

При появлении первых признаков воспаления мочевого пузыря или появления крови в моче, терапия ифосфамидом должна быть прекращена.

При лечении ифосфамидом возможно подавление естественных защитных механизмов, выработка антител в организме больного в ответ на введение вакцин может снижаться.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время проведения терапии препаратом Холоксан могут возникнуть тошнота и рвота, а также явления энцефалопатии, что может влиять на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами. Потому следуeт воздержаться от управления автомобилем и другими транспортными средствами. Не следует также работать с электрическими инструментами и механизмами.

При одновременном приеме магнийсодержащих препаратов с препаратами железа, натрия фторида и тетрациклинами может снижаться абсорбция последних. Кроме того, аминохинолины, хинидин, пеницилламин не следует вводить одновременно с препаратами магния. Поэтому следует принимать эти препараты с интервалом 2-3 ч.

Пероральные контрацептивы, диуретики, миорелаксанты, глюкокортикоиды, инсулин снижают эффект препарата.

Магния оротат следует применять с осторожностью, если пациент принимает магнийсодержащие препараты, такие как антациды или слабительные, или калийсберегающие диуретики, или лекарственные препараты, содержащие кальций. При одновременном применении с препаратами, содержащими алюминий, может увеличиваться всасывание алюминия в организме.

Магния оротат следует принимать с осторожностью при одновременном применении с сердечными гликозидами, поскольку одновременное применение может нарушать всасывание сердечных гликозидов.

Некоторые антибиотики (аминогликозиды), цисплатин и циклоспорин А могут приводить к повышенной экскреции магния.

Некоторые мочегонные средства (тиазиды и фуросемид), цетуксимаб и эрлотиниб, ингибиторы протонового насоса (омепразол и пантопразол), фоскарнет, пентамидин, рапамицин и амфотерицин В могут вызвать дефицит магния и, таким образом, привести к снижению эффекта препарата Магнерот .

При одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими миелотоксический, нейротоксический и нефротоксический эффекты, возможно усиление побочного действия.

При совместном применении с индукторами микросомальных ферментов печени возможно увеличение образования алкилирующих метаболитов.

При одновременном применении усиливает гипогликемический эффект противодиабетических препаратов.

Аллопуринол усиливает миелосупрессию.

Месна снижает нефротоксичность.

Ифосфамид может усиливать реакцию кожи на облучение.

Одновременный прием варфарина может привести к снижению свертываемости крови и к увеличению риска кровотечения.

При нормальной функции почек прием магния не вызывает токсических реакций даже в случае передозировки. Интоксикация магнием может развиваться при почечной недостаточности. Токсические эффекты, в основном, зависят от концентрации магния в сыворотке крови.

Симптомы: снижение АД, тошнота, рвота, депрессия, замедление рефлексов, угнетение дыхания, кома, остановка сердца, анурический синдром.

Лечение: симптоматическое; регидратация, форсированный диурез, при почечной недостаточности необходим гемодиализ или перитонеальный диализ.

Симптомы: более быстрое развитие и резкая выраженность основных побочных эффектов.

Лечение: симптоматическое, с обязательным использованием месны.