Мадопар и Хинаприл-СЗ

Болезнь Паркинсона, в т.ч.:

• у пациентов с дисфагией, с акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня, пациенты с феноменами "истощения эффекта однократной дозы" или "увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта препарата" (Мадопар "125" быстродействующие таблетки (диспергируемые));
• у пациентов с любыми типами колебаний действия леводопы, а именно, "дискинезии пика дозы" и "феномен конца дозы", например, неподвижность в ночное время (Мадопар ГСС "125").

Синдром "беспокойных ног":

• идиопатический синдром "беспокойных ног";
• синдром "беспокойных ног" у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на диализе.

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или в комбинации с тиазидными диуретиками и бета-адреноблокаторами);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Лечение следует начинать постепенно, индивидуально подбирая дозы до достижения оптимального терапевтического эффекта.

Капсулы Мадопар "125" следует проглатывать целиком, не разжевывая.

Капсулы Мадопар ГСС "125" следует проглатывать целиком, не разжевывая; их нельзя открывать перед употреблением во избежание потери эффекта модифицированного высвобождения активного вещества.

Таблетки Мадопар "250" можно размельчать для облегчения глотания.

Мадопар "125" быстродействующие таблетки (диспергируемые) следует растворять в 25-50 мл воды. Таблетка полностью растворяется за несколько минут с образованием молочно-белого раствора, который следует принимать не позже, чем через 30 мин после растворения таблетки. Поскольку быстро может образоваться осадок, перед приемом раствор рекомендуется перемешать.

Болезнь Паркинсона

Стандартный режим дозирования

Внутрь, не менее чем за 30 мин до или через 1 ч после еды.

Начальная терапия

На ранней стадии болезни Паркинсона рекомендуется начинать лечение с приема Мадопара в дозе 62.5 мг (50 мг леводопы + 12.5 мг бенсеразида 3-4 раза/сут). При хорошей переносимости дозу следует постепенно увеличивать, в зависимости от реакции пациента.

Оптимальный эффект достигается, как правило, при суточной дозе, содержащей 300-800 мг леводопы + 75-200 мг бенсеразида, принимаемой в 3 или более приемов. Для достижения оптимального эффекта может потребоваться от 4 до 6 недель. Дальнейшее увеличение суточной дозы, в случае необходимости, следует проводить с интервалами в 1 месяц.

Поддерживающая терапия

Средняя поддерживающая доза составляет 125 мг (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида) Мадопара 3-6 раз/сут. Частота приема (не менее 3 раз) в течение дня должна быть распределена так, чтобы обеспечить оптимальный эффект. Для оптимизации эффекта может потребоваться замена Мадопара "125" в форме обычных капсул и Мадопара "250" в форме обычных таблеток на Мадопар "125" быстродействующие таблетки (диспергируемые) или Мадопар ГСС "125".

Синдром "беспокойных ног"

Препарат следует принимать за 1 ч до сна, с небольшим количеством пищи. Максимальная суточная доза - 500 мг Мадопара (400 мг леводопы + 100 мг бенсеразида).

Идиопатический синдром "беспокойных ног" с нарушениями засыпания

Рекомендуется назначать капсулы Мадопар "125" или таблетки Мадопар "250".

Начальная доза составляет 62.5-125 мг. При недостаточном эффекте дозу Мадопара следует увеличить до 250 мг (200 мг леводопы + 50 мг бенсеразида).

Идиопатический синдром "беспокойных ног" с нарушениями засыпания и сна

Начальная доза - 1 капсула Мадопар ГСС "125" и 1 капсула Мадопар "125" за 1 ч до сна. При недостаточном эффекте дозу Мадопара ГСС "125" следует увеличить до 250 мг (2 капсулы).

Идиопатический синдром "беспокойных ног" с нарушениями засыпания и сна, а также с нарушениями в течение суток

Дополнительно: 1 таблетка диспергируемая или 1 капсула Мадопар "125", максимальная суточная доза Мадопара - 500 мг (400 мг леводопы и 100 мг бенсеразида).

Синдром "беспокойных ног" у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих диализ

Препарат назначают в дозе 125 мг (1 таблетка диспергируемая или 1 капсула Мадопар "125") за 30 мин до начала диализа.

Режим дозирования в особых случаях

Болезнь Паркинсона

Мадопар можно комбинировать с другими противопаркинсоническими средствами. Однако по мере продолжения лечения может возникнуть необходимость в уменьшении дозы других препаратов или их постепенной отмене.

Мадопар "125" быстродействующие таблетки (диспергируемые) - специальная лекарственная форма для пациентов с дисфагией или акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня или для пациентов с феноменом "истощения эффекта однократной дозы" или "увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта препарата".

Если в течение дня у больного наблюдаются сильные моторные флюктуации (феномен "истощения эффекта однократной дозы", феномен " включения-выключения"), рекомендуется либо более частый прием соответственно меньших разовых доз, либо - что предпочтительнее - применение Мадопара ГСС "125".

Переход на Мадопар ГСС "125" лучше всего производить с одного дня на другой, начиная с утренней дозы. Следует оставить ту же суточную дозу и схему приема, как и при приеме Мадопара "125" и Мадопара "250".

Через 2-3 дня дозу постепенно увеличивают примерно на 50%. Больных следует предупредить о том, что их состояние может временно ухудшиться. Из-за особенностей лекарственной формы Мадопар ГСС "125" начинает действовать несколько позже.

Клинического эффекта можно достичь быстрее, назначив Мадопар ГСС "125" вместе с капсулами Мадопар "125" или Мадопаром "125" быстродействующими таблетками (диспергируемыми). Это может быть оптимально в качестве первой утренней дозы, которая должна быть несколько выше, чем последующие.

Дозу Мадопара ГСС "125" следует подбирать медленно и тщательно, причем интервал между изменениями дозы должен составлять не менее 2-3 дней.

У пациентов с симптомами заболевания, проявляющимися в ночное время, положительного эффекта удавалось достичь путем постепенного повышения вечерней дозы Мадопара ГСС "125" до 250 мг (2 капсулы) перед сном.

При выраженном эффекте Мадопара ГСС "125" (дискинезии) более эффективно увеличение интервалов между приемами, чем уменьшение разовой дозы.

Если Мадопар ГСС "125" недостаточно эффективен, то рекомендуется вернуться к применявшемуся ранее лечению Мадопаром "125", Мадопаром "250" или Мадопаром "125" быстродействующими таблетками (диспергируемыми).

При длительной терапии возможно появление эпизодов "застывания", "феномена истощения" феномена "включения-выключения". При эпизодах "застывания", "феномене истощения" проводят дробление дозы препарата (уменьшение разовой дозы или сокращение интервала между приемами препарата), а при появлении феномена "включения-выключения" - к увеличению разовой дозы при уменьшении числа приемов. Впоследствии можно попробовать вновь увеличить дозу для усиления эффективности лечения.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Мадопар хорошо переносится пациентами, получающими сеансы гемодиализа.

Синдром "беспокойных ног"

Для исключения нарастания симптомов синдрома "беспокойных ног" (раннее появление в течение дня, усиление степени тяжести и вовлечение других частей тела) суточная доза не должна превышать рекомендованную максимальную дозу Мадопара - 500 мг (400 мг леводопы + 100 мг бенсеразида).

При нарастании клинических симптомов следует уменьшить дозу леводопы или постепенно отменить леводопу и назначить другую терапию.

Принимают внутрь, не разжевывая, вне зависимости от времени приема пищи, запивая водой.

Артериальная гипертензия

При монотерапии рекомендуемая начальная доза препарата Хинаприл-СЗ у пациентов, не получающих диуретики, составляет 10 мг 1 раз/сут. В зависимости от клинического эффекта дозу можно повышать (увеличивая вдвое) до поддерживающей дозы 20 или 40 мг/сут, которую обычно назначают в 1 или 2 приема. Как правило, менять дозу следует с интервалами в 4 недели. У большинства пациентов применение препарата Хинаприл-СЗ 1 раз/сут позволяет добиться стойкого терапевтического ответа. Максимальная суточная доза составляет - 80 мг/сут.

При одновременном применении с диуретиками рекомендуемая начальная доза препарата Хинаприл-СЗ у пациентов, продолжающих прием диуретиков, составляет 5 мг 1 раз/сут; в последующем ее повышают (как указано выше) до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект.

Хроническая сердечная недостаточность

Рекомендуемая начальная доза препарата Хинаприл-СЗ составляет 5 мг 1-2 раза/сут.

После приема препарата пациент должен находиться под медицинским наблюдением с целью выявления симптоматической артериальной гипотензии. В случае хорошей переносимости начальной дозы препарата Хинаприл-СЗ, ее можно повышать до 10-40 мг/сут разделив на 2 приема.

С учетом клинических и фармакокинетических данных у пациентов с нарушенной функцией почек начальную дозу рекомендуется подбирать следующим образом:

Если переносимость начальной дозы хорошая, то препарат Хинаприл-СЗ можно применять 2 раза/сут. Дозу препарата Хинаприл-СЗ можно постепенно, не чаще одного раза в неделю, увеличивать с учетом клинического, гемодинамического эффектов, а также функции почек.

Рекомендуемая начальная доза препарата Хинаприл-СЗ у пожилых пациентов составляет 10 мг 1 раз/сут; в последующем ее повышают до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект.

• декомпенсированное нарушение функций органов эндокринной системы;
• декомпенсированное нарушение функций печени;
• декомпенсированное нарушение функций почек (за исключением пациентов с синдромом "беспокойных ног", получающих диализ);
• заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации;
• психические заболевания с психотическим компонентом;
• закрытоугольная глаукома;
• одновременный прием с неселективными ингибиторами МАО, сочетание ингибиторов МАО типа А и МАО типа В;
• возраст до 25 лет;
• женщины детородного возраста, не применяющие надежные методы контрацепции;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• ангионевротический отек в анамнезе в результате предшествующей терапии ингибиторами АПФ;
• наследственный и/или идиопатический ангионевротический отек;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими средствами или с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) или с другими препаратами, ингибирующими РААС (двойная блокада РААС):
  • у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с сахарным диабетом с поражением органов-мишеней (диабетическая нефропатия);
  • у пациентов с нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²);
  • у пациентов с гиперкалиемией (более 5 ммоль/л);
  • у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и артериальной гипотензией;
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью:

• симптоматическая артериальная гипотензия у пациентов, ранее принимавших диуретики и соблюдающих диету с ограничением потребления поваренной соли;
• тяжелая сердечная недостаточность у пациентов с высоким риском артериальной гипотензии;
• тяжелая хроническая сердечная недостаточность;
• состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. рвота и диарея);
• гиперкалиемия;
• угнетение костномозгового кроветворения;
• аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, митральный стеноз;
• недостаточность мозгового кровообращения, ИБС, коронарная недостаточность - резкое снижение АД на фоне терапии ингибиторами АПФ, может ухудшить течение данных заболеваний;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки;
• нарушения функции почек;
• у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК менее 10 мл/мин) (данных о применении хинаприла у таких пациентов недостаточно);
• аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия);
• нарушения функции печени (особенно при одновременном применении с диуретиками);
• при одновременном применении с калийсберегающими диуретиками;
• сахарный диабет;
• обширные хирургические вмешательства и проведение общей анестезии;
• одновременный прием других гипотензивных средств, а также ингибиторов ферментов mTOR и ДПП-4.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: ажитация, тревога, бессонница, галлюцинации, бред, временная дезориентация (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с указанием на данные симптомы в анамнезе), депрессия, головная боль, головокружение, на более поздних стадиях лечения иногда - самопроизвольные движения (типа хореи или атетоза), эпизоды "застывания", ослабления эффекта к концу периода действия дозы (феномен "истощения"), феномен "включения-выключения", выраженная сонливость, эпизоды внезапной сонливости, усиление проявлений синдрома "беспокойных ног".

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; в отдельных случаях - потеря или изменение вкусовых ощущений, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, ортостатическая гипотензия (ослабевает после уменьшения дозы Мадопара), артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: ринит, бронхит.

Со стороны системы кроветворения: редко - гемолитическая анемия, транзиторная лейкопения, тромбоцитопения.

Дерматологические реакции: редко - зуд, сыпь.

Со стороны лабораторных показателей: иногда - транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, повышение гамма-глутамилтранспептидазы, повышение азота мочевины крови, изменение цвета мочи до красного, темнеющего при стоянии.

Со стороны организма в целом: анорексия.

Прочие: фебрильная инфекция.

Нежелательные явления при применении хинаприла обычно являются слабо выраженными и преходящими. Чаще всего отмечаются головная боль (7.2%), головокружение (5.5%), кашель (3.9%), повышенная утомляемость (3.5%), ринит (3.2%), тошнота и/или рвота (2.8%) и миалгия (2.2%). Следует отметить, что в типичном случае кашель является непродуктивным, стойким и проходит после прекращения лечения.

Частота случаев отмены хинаприла в результате проявления побочных эффектов наблюдалась в 5.3% случаев.

Ниже приведен перечень нежелательных реакций, распределенных по системам органов и частоте возникновения (классификация Всемирной организации здравоохранения): очень часто (более 1/10); часто (от более 1/100 до менее 1/10); нечасто (от более 1/1000 до менее 1/100); редко (от более 1/10 000 до менее 1/1000); очень редко (от менее 1/10 000, включая отдельные сообщения).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, бессонница, парестезия, повышенная утомляемость; нечасто - депрессия, повышенная возбудимость, сонливость, вертиго.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - тошнота и/или рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; нечасто - сухость слизистой оболочки рта или горла, метеоризм, панкреатит*, ангионевротический отек кишечника, желудочно-кишечное кровотечение; редко - гепатит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - гемолитическая анемия*, тромбоцитопения*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД; нечасто - стенокардия, ощущение сердцебиения, тахикардия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, повышение АД, кардиогенный шок, постуральная гипотензия*, обморок*, симптомы вазодилатации.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, диспноэ, фарингит, боль в груди.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция*, эксфолиативный дерматит*, повышенное потоотделение, пузырчатка*, реакции фоточувствительности*, кожный зуд, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; нечасто - артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - инфекции мочевых путей, острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение потенции.

Со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактические реакции*, редко - ангионеврогический отек.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - отеки (периферические или генерализованные), недомогание, вирусные инфекции.

Прочие: редко - эозинофильный пневмонит.

Лабораторные показатели: очень редко отмечали агранулоцитоз и нейтропению, хотя причинно-следственная связь с применением хинаприла пока не установлена.

Гиперкалиемия: (см. «Особые указания»).

Креатинин и азот мочевины крови: повышение (более чем в 1.25 раза по сравнению с ВГН) концентрации креатинина в сыворотке крови и азота мочевины крови наблюдалось соответственно у 2% и 2% пациентов, получавших монотерапию хинаприлом. Вероятность увеличения этих показателей у пациентов, одновременно получающих диуретики, выше, чем на фоне применения одного хинаприла. При проведении дальнейшей терапии, показатели часто возвращаются к норме.

* - менее частые нежелательные явления или отмеченные во время постмаркетинговых исследований.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота (натрия ауротиомалат, в/в) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

Комбинированный противопаркинсонический препарат, содержащий предшественник допамина и ингибитор периферических декарбоксилаз.

При паркинсонизме нейромедиатор головного мозга допамин образуется в базальных ганглиях в недостаточных количествах. Леводопа, или L-ДОФА - (3,4-дигидрофенилаланин), является метаболическим предшественником допамина и в отличие от последнего хорошо проникает через ГЭБ. После того как леводопа проникает в ЦНС, она превращается в допамин с помощью декарбоксилазы ароматических кислот.

Болезнь Паркинсона

После приема внутрь леводопа быстро декарбоксилируется в допамин как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях. В результате большая часть введенной леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический допамин часто вызывает побочные реакции. Следовательно, необходимо блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы. Это достигается путем одновременного введения леводопы и бенсеразида, ингибитора периферической декарбоксилазы.

Мадопар представляет собой комбинацию этих веществ в соотношении 4:1, которая является оптимальной и обладает такой же эффективностью, как леводопа в высоких дозах.

Быстродействующие (диспергируемые) таблетки особенно показаны пациентам с дисфагией, а также пациентам, нуждающимся в более быстром начале действия препарата.

Капсулы ГСС - особая лекарственная форма с замедленным высвобождением активных веществ в желудке. Максимальная концентрация в плазме на 20-30% меньше, чем при приеме капсул Мадопар "125" и таблеток Мадопар "250", и достигается через 3 ч после приема.

Синдром "беспокойных ног"

Точный механизм синдрома "беспокойных ног" неизвестен, но допаминергическая система играет важную роль в патогенезе этого синдрома.

АПФ представляет собой фермент, катализирующий превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который оказывает сосудосуживающее действие и повышает тонус сосудов, в т.ч. за счет стимуляции секреции альдостерона корой надпочечников. Хинаприл конкурентно ингибирует АПФ и вызывает снижение вазопрессорной активности и секреции альдостерона.

Устранение отрицательного влияния ангиотензина II на секрецию ренина по механизму обратной связи приводит к увеличению активности ренина плазмы крови. При этом снижение АД сопровождается уменьшением ОПСС и сопротивления почечных сосудов, в то время как изменения ЧСС, сердечного выброса, почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации и фильтрационной фракции являются незначительными или отсутствуют.

Хинаприл повышает толерантность к физической нагрузке. При длительном применении способствует обратному развитию гипертрофии миокарда у пациентов с артериальной гипертензией; улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Усиливает коронарный и почечный кровоток. Снижает агрегацию тромбоцитов.

Начало действия после приема однократной дозы - через 1 ч, максимум - через 2-4 ч, продолжительность действия зависит от величины принятой дозы (до 24 ч).

Клинически выраженный эффект развивается через несколько недель после начала терапии.

Всасывание

Капсулы Мадопар "125" и таблетки Мадопар "250". Леводопа и бенсеразид всасываются главным образом в верхних отделах тонкой кишки. C_max леводопы в плазме достигается приблизительно через 1 ч после приема. Абсолютная биодоступность леводопы в среднем составляет 98% (74-112%). Капсулы и таблетки Мадопара биоэквивалентны.

C_max и AUC леводопы возрастают пропорционально дозе (в диапазоне доз леводопы от 50 до 200 мг).

Прием пищи уменьшает скорость и степень абсорбции леводопы. При назначении Мадопара после обычного приема пищи C_max леводопы в плазме на 30% меньше и достигается позже. Степень всасывания леводопы уменьшается на 15%.

Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) "125". Фармакокинетические профили леводопы после приема Мадопара в данной лекарственной форме сходны с таковыми после приема таблеток и капсул Мадопара, однако, время достижения C_max характеризуется тенденцией к укорочению. Параметры всасывания быстродействующих таблеток (диспергируемых) у разных пациентов менее вариабельны, чем при применении обычных лекарственных форм.

Мадопар ГСС "125", капсулы с модифицированным высвобождением. Мадопар ГСС "125" обладает иными фармакокинетическими свойствами, чем обычные и диспергируемые формы выпуска. Активные вещества высвобождаются в желудке медленно. C_max в плазме на 20-30% меньше, чем у обычных лекарственных форм, и достигается примерно через 3 ч после приема. Динамика концентрации в плазме характеризуется более продолжительным T_1/2, чем у обычных лекарственных форм, что убедительно свидетельствует о непрерывном модифицируемом высвобождении активных веществ. Биодоступность Мадопара ГСС "125" составляет 50-70% от биодоступности капсул Мадопар "125" таблеток Мадопар "250" и не зависит от приема пищи. Прием пищи не влияет и на C_max леводопы, которая достигается через 5 ч после приема Мадопара ГСС "125".

Распределение

Леводопа проникает через ГЭБ посредством насыщаемой транспортной системы. Не связывается с белками плазмы, V_d составляет 57 л. AUC леводопы в спинномозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме.

Бенсеразид в терапевтических дозах не проникает через ГЭБ. Он накапливается, главным образом, в почках, легких, тонкой кишке и печени.

Метаболизм

Леводопа метаболизируется двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя побочными путями (трансаминирование и окисление).

Декарбоксилаза ароматических аминокислот превращает леводопу в допамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты.

КОМТ метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. T_1/2 этого основного метаболита из плазмы равняется 15-17 ч, и у больных, получающих терапевтические дозы Мадопара, происходит его накопление.

Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы при совместном назначении с бенсеразидом приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о-метилдопы и более низким плазменным концентрациям катехоламинов (допамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты).

В слизистой кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина, который является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот.

Выведение

На фоне ингибирования периферической декарбоксилазы T_1/2 леводопы составляет около 1.5 ч. Плазменный клиренс леводопы составляет около 430 мл/мин.

Бенсеразид почти полностью выводится путем метаболизма. Метаболиты выводятся, главным образом, с мочой - 64% и в меньшей степени, с калом - 24%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Данные о фармакокинетике леводопы у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов пожилого возраста (65-78 лет) с болезнью Паркинсона T_1/2 и AUC несколько увеличиваются (примерно на 25%), что не является клинически значимым изменением и не требуется изменения режима дозирования.

Всасывание

Концентрация хинаприла в плазме крови после приема внутрь достигает максимума в течение 1 ч, хинаприлата - 2 ч. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но может увеличить время достижения максимальной концентрации (T_max ) (жирная пища может уменьшить скорость и степень всасывания хинаприла). С учетом выведения хинаприла и его метаболитов почками степень всасывания составляет примерно 60%.

Распределение

Примерно 97% хинаприла и хинаприлата циркулируют в плазме крови в связанном с белками виде. Хинаприл и его метаболиты не проникают через ГЭБ.

Метаболизм

Под действием печеночных ферментов хинаприл быстро метаболизируется до хинаприлата путем отщепления эфирной группы (основной метаболит - двухосновная кислота хинаприла), который является ингибитором АПФ. Около 38% от принятой внутрь дозы хинаприла циркулирует в плазме крови в виде хинаприлата.

Выведение

T_1/2 хинаприла из плазмы крови составляет около 1-2 ч, хинаприлата - 3 ч. Выводится почками - 61% (56% в виде хинаприла и хинаприлата) и через кишечник - 37%.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью Т_1/2 хинаприлата увеличивается по мере снижения КК.

Выведение хинаприлата снижается также у пожилых пациентов (старше 65 лет) и тесно коррелирует с нарушениями функции почек, однако, в целом различий в эффективности и безопасности лечения пациентов пожилого и более молодого возраста не выявлено.

У пациентов с алкогольным циррозом печени концентрация хинаприлата снижается за счет нарушения деэтерификации хинаприла.

Мадопар противопоказан при беременности и женщинам детородного возраста, не применяющим надежные методы контрацепции, из-за возможного нарушения развития скелета у плода.

Если на фоне лечения Мадопаром возникает беременность, препарат следует немедленно отменить в соответствии с рекомендациями лечащего врача.

Неизвестно, выделяется ли бенсеразид с грудным молоком. При необходимости применения Мадопара в период лактации грудное вскармливание следует прекратить, поскольку нельзя исключить нарушения развития скелета у ребенка.

Применение препарата Хинаприл-СЗ противопоказано при беременности, у женщин, планирующих беременность, а так же у женщин репродуктивного возраста, не применяющих надежные методы контрацепции.

Женщины репродуктивного возраста, принимающие препарат Хинаприл-СЗ, должны использовать надежные методы контрацепции.

При диагностировании беременности препарат Хинаприл-СЗ следует отменить как можно раньше.

Применение ингибиторов АПФ при беременности сопровождается увеличением риска развития аномалий со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем плода. Кроме того, на фоне приема ингибиторов АПФ при беременности, описаны случаи маловодия, преждевременных родов, рождения детей с артериальной гипотензией, патологией почек (включая острую почечную недостаточность), гипоплазией костей черепа, контрактурами конечностей, черепно-лицевыми уродствами, гипоплазией легких, задержкой внутриутробного развития, открытым артериальным протоком, а также случаи внутриутробной гибели плода и смерти новорожденного. Часто маловодие диагностируется после того, как плод был необратимо поврежден.

Новорожденных, которые подвергались воздействию ингибиторов АПФ внутриутробно, следует наблюдать с целью выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При появлении олигурии следует поддерживать АД и перфузию почек.

Препарат Хинаприл-СЗ не следует назначать в период грудного вскармливания в связи с тем, что ингибиторы АПФ, включая хинаприл, в ограниченной степени проникают в грудное молоко. Учитывая возможность развития серьезных нежелательных явлений у новорожденного, препарат Хинаприл-СЗ необходимо отменить в период лактации или прекратить грудное вскармливание.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

У лиц с повышенной чувствительностью к препарату возможно развитие соответствующих реакций.

Побочные реакции со стороны пищеварительной системы, возможные на начальной стадии лечения, в значительной степени устраняются, если принимать Мадопар с небольшим количеством пищи или жидкости, а также при медленном увеличении дозы.

Пациентам с открытоугольной глаукомой следует регулярно измерять внутриглазное давление, поскольку теоретически леводопа может повысить внутриглазное давление.

У пациентов, принимающих леводопу, рекомендуется периодически контролировать формулу крови, функцию печени и почек.

Пациентам с сахарным диабетом следует часто контролировать уровень глюкозы в крови и корригировать дозу гипогликемических препаратов.

По возможности, прием Мадопара следует продолжать как можно дольше перед общей анестезией, за исключением галотанового наркоза. Поскольку у пациента, получающего Мадопар , во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмии прием Мадопара должен быть отменен за 12-48 ч перед оперативным вмешательством. После операции лечение возобновляют, постепенно повышая дозу до прежнего уровня.

Мадопар нельзя отменять резко. Резкая отмена препарата может привести к развитию злокачественного нейролептического синдрома (повышение температуры, ригидность мышц, а также возможные психические изменения и повышение КФК в сыворотке), который может принять угрожающую жизни форму. При возникновении таких симптомов пациенту следует находиться под наблюдением врача (при необходимости - госпитализация) и получать соответствующую симптоматическую терапию, которая может включать повторное назначение Мадопара после соответствующей оценки состояния пациента.

Депрессия может быть клиническим проявлением основного заболевания (паркинсонизм, синдром "беспокойных ног") и также может возникать на фоне терапии Мадопаром. Пациентов, принимающих Мадопар , следует тщательно наблюдать в плане возможного появления психических побочных реакций.

У некоторых пациентов с болезнью Паркинсона отмечено появление поведенческих и когнитивных расстройств в результате неконтролируемого применения возрастающих доз препарата, несмотря на рекомендации врача и значительное превышение терапевтических доз препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении сонливости, внезапных эпизодов сонливости пациент должен отказаться от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами. При появлении этих симптомов следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены терапии.

При лечении ингибиторами АПФ описаны случаи ангионевротического отека в области головы и шеи, в том числе и у 0.1% пациентов, получавших хинаприл. При появлении гортанного свиста или ангионевротического отека лица, языка или голосовых складок хинаприл следует немедленно отменить. Пациенту необходимо назначить адекватное лечение и наблюдать до регрессии симптомов отека. Для уменьшения симптомов могут быть применены антигистаминные средства. Ангионевротический отек с вовлечением гортани может привести к летальному исходу. Если отек языка, голосовых складок или гортани угрожает развитием обструкции дыхательных путей, необходима адекватная неотложная терапия, включающая в себя п/к введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0.3-0.5 мл).

При лечении ингибиторами АПФ описаны также случаи ангионевротического отека кишечника. У пациентов отмечали боль в животе (с/без тошноты или рвоты); в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и нормальной активностью С1-эстеразы. Диагноз устанавливали с помощью КТ брюшной области, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциального диагноза необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

У пациентов, у которых в анамнезе наблюдался ангионевротический отек, не связанный с применением ингибитора АПФ, может быть повышен риск его развития при лечении препаратами этой группы.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время проведения десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых, могут развиться анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Путем временного прекращения применения ингибиторов АПФ этих реакций удавалось избежать, однако они возникали вновь при случайном приеме указанных препаратов.

Анафилактоидные реакции могут также развиваться при применении ингибиторов АПФ у пациентов, которым проводили аферез ЛПНП абсорбцией с помощью декстран сульфата или у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран, таких как полиакрилонитриловые (например, AN69). Поэтому подобных комбинаций следует избегать, применяя либо другие гипотензивные препараты, либо альтернативные мембраны для гемодиализа.

Симптоматическая артериальная гипотензия редко встречается при лечении хинаприлом у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией, однако она может развиться в результате терапии ингибиторами АПФ у пациентов со сниженным ОЦК, например, при соблюдении диеты с ограниченным потреблением поваренной соли, проведении гемодиализа. В случае появления симптоматической артериальной гипотензии, необходимо провести симптоматическую терапию (пациенту следует принять горизонтальное положение и при необходимости провести ему в/в инфузию с применением 0.9% раствора натрия хлорида). Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему применению препарата, однако в подобных случаях следует снизить его дозу или оценить целесообразность одновременной терапии с диуретиками.

Другие причины снижения ОЦК, такие как рвота или диарея, также могут привести к выраженному снижению АД. В подобных случаях пациентам следует обратиться к врачу.

У пациентов, получающих диуретики, применение хинаприла также может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии. Таким пациентам целесообразно временно прекратить прием диуретика за 2-3 дня до начала лечения хинаприлом, кроме пациентов со злокачественной или трудно поддающейся лечению артериальной гипертензией. Если монотерапия хинаприлом не дает необходимого терапевтического эффекта, то лечение диуретиками следует возобновить. Если отменить диуретик невозможно, то хинаприл применяют в низкой начальной дозе.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, у которых повышен риск выраженной артериальной гипотензии, лечение хинаприлом следует начинать с рекомендуемой дозы под тщательным контролем врача; пациентов необходимо наблюдать в течение первых двух недель лечения, а также во всех случаях, когда повышается доза хинаприла.

При терапии ингибиторами АПФ у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией в редких случаях развивался агранулоцитоз, который чаще встречался у пациентов с нарушенной функцией почек и заболеваниями соединительной ткани. При лечении хинаприлом агранулоцитоз развивался редко. При применении хинаприла (как и других ингибиторов АПФ) у пациентов с заболеваниями соединительной ткани и/или заболеванием почек следует контролировать число лейкоцитов в крови.

У восприимчивых пациентов подавление активности РААС может привести к нарушению функции почек. У пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности РААС, лечение ингибиторами АПФ, включая хинаприл, может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией, а в редких случаях, острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Применение АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена может приводить к двойной блокаде активности РААС. Данный эффект может проявляться снижением АД, гиперкалиемией и изменениями в функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Следует тщательно контролировать АД, функцию почек и содержание электролитов в плазме крови у пациентов, принимающих хинаприл и другие препараты, влияющие на РААС. Следует избегать одновременного применения РААС-активных средств и хинаприла. При необходимости применения этой комбинации следует в каждом индивидуальном случае оценивать отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения комбинации и регулярно контролировать функцию почек и содержания калия.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью или артериальной гипертензией с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии, при лечении ингибиторами АПФ в некоторых случаях наблюдали повышение концентрации азота мочевины в крови и сывороточного креатинина. Эти изменения практически всегда были обратимыми и исчезали после отмены ингибитора АПФ и/или диуретика. В подобных случаях в течение первых нескольких недель лечения следует контролировать функцию почек.

Т_1/2 хинаприлата увеличивается при снижении КК. У пациентов с КК менее 60 мл/мин хинаприл следует применять в более низкой начальной дозе. У таких пациентов дозу препарата следует повышать с учетом терапевтического эффекта, при регулярном контроле функции почек, хотя в клинических исследованиях не было отмечено дальнейшего ухудшения функции почек при лечении препаратом.

Хинаприл в комбинации с диуретиками следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции или прогрессирующим заболеванием печени, т.к. небольшие изменения водно-электролитного баланса могут вызывать развитие печеночной комы.

Ингибиторы АПФ, включая хинаприл, могут повышать содержание калия в сыворотке крови.

Хинаприл может уменьшить гипокалиемию, вызываемую тиазидными диуретиками при одновременном применении. Применение хинаприла в составе комбинированной терапии с калийсберегающими диуретиками не изучалось. Учитывая риск дальнейшего увеличения содержания калия в сыворотке крови, комбинированную терапию с калийсберегающими диуретиками следует проводить с осторожностью, под контролем содержания калия в сыворотке крови.

Пациентам с сахарным диабетом может потребоваться более тщательное наблюдение и коррекции дозы гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина, и контроль гликемии, особенно во время первого месяца терапии ингибитором АПФ, включая хинаприл.

При лечении ингибиторами АПФ, включая хинаприл, отмечали развитие кашля. В типичном случае он является непродуктивным, стойким и проходит после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует учитывать его возможную связь с ингибиторами АПФ.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

При появлении любых симптомов инфекции (например, острого тонзиллита, лихорадки) пациенту следует немедленно обратиться к врачу, т.к. они могут быть проявлением нейтропении.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата Хинаприл-СЗ следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, особенно в начале лечения, в связи с опасностью развития артериальной гипотензии и головокружения.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении тригексифенидил (антихолинергический препарат) уменьшает скорость, но не степень всасывания леводопы. Назначение тригексифенидила вместе с Мадопаром ГСС "125" не влияет на фармакокинетику леводопы.

При одновременном применении антацидов вместе с Мадопаром ГСС степень всасывания леводопы снижается на 32%.

Сульфат железа снижает C_max в плазме крови и значение AUC леводопы на 30-50%; эти изменения в некоторых случаях являются клинически значимыми.

Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания леводопы.

Леводопа не вступает в фармакокинетическое взаимодействие с бромокриптином, амантадином, селегилином и домперидоном.

Фармакодинамическое взаимодействие

Нейролептики, опиаты и антигипертензивные препараты, содержащие резерпин, подавляют действие Мадопара.

При необходимости назначения Мадопара пациентам, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, с момента прекращения приема ингибитора МАО до начала приема Мадопара должно пройти не менее 2 недель.

Селективные ингибиторы МАО типа В (в т.ч. селегилин, разагилин) и селективные ингибиторы МАО типа А (моклобемид) можно назначать на фоне лечения Мадопаром. При этом рекомендуется скорректировать дозу леводопы в зависимости от индивидуальной потребности пациента в плане эффективности и переносимости. Сочетание ингибиторов МАО типа А и МАО типа В эквивалентно приему неселективного ингибитора МАО, поэтому подобную комбинацию не следует назначать одновременно с Мадопаром.

Мадопар не следует назначать одновременно с симпатомиметиками (адреналин, норадреналин, изопротеренол, амфетамин), поскольку леводопа может потенцировать их действие. Если одновременный прием все же обязателен, следует тщательно контролировать состояние сердечно-сосудистой системы и при необходимости уменьшить дозу симпатомиметиков.

Возможно комбинированное применение препарата с другими противопаркинсоническими средствами (антихолинергическими, амантадином, агонистами допамина), при этом могут усиливаться не только желательные, но и нежелательные эффекты. Может возникнуть необходимость уменьшения дозы Мадопара или другого препарата.

При одновременном применении Мадопара с ингибитором КОМТ, может потребоваться уменьшение дозы Мадопара. Если лечение Мадопаром начато, антихолинергические препараты не следует отменять резко, поскольку леводопа начинает действовать не сразу.

Поскольку у пациента, получающего Мадопар , во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмии, прием Мадопара следует отменить за 12-48 ч перед оперативным вмешательством.

Леводопа может повлиять на результаты лабораторного определения катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты и глюкозы, возможен ложноположительный результат пробы Кумбса.

У пациентов, получающих Мадопар , прием препарата одновременно с богатой белками пищей может нарушить всасывание леводопы из ЖКТ.

Тетрациклин и другие препараты, взаимодействующие с магнием

Одновременное применение тетрациклина с хинаприлом снижает всасывание тетрациклина примерно на 28-37% за счет наличия магния карбоната в качестве вспомогательного компонента препарата. При одновременном применении следует учитывать возможность подобного взаимодействия.

Литий

У пациентов, одновременно получавших препараты лития и ингибиторы АПФ, наблюдали повышение содержания лития в сыворотке крови и признаки интоксикации литием за счет усиления выведения натрия. Применять указанные препараты одновременно следует с осторожностью; при лечении показано регулярное определение содержания лития в сыворотке крови. Одновременный прием диуретиков может усилить риск интоксикации литием.

Диуретики

При одновременном применении хинаприла с диуретиками отмечается усиление антигипертензивного действия.

Препараты, повышающие содержание калия в сыворотке крови

Если пациенту, получающему хинаприл, показаны калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), препараты калия и заменители соли, содержащие калий, то применять их следует осторожно под контролем концентрации калия в сыворотке крови.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь)

Этанол усиливает антигипертензивное действие хинаприла.

Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин

Терапия ингибиторами АПФ иногда сопровождается развитием гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь. Хинаприл усиливает эффект гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина.

Другие препараты

Признаков клинически значимого фармакокинетического взаимодействия хинаприла с пропранололом, гидрохлоротиазидом, дигоксином или циметидином не выявлено. Применение хинаприла 2 раза/сут существенно не отражалось на антикоагулянтном эффекте варфарина при его однократном применении (оценивали на основании протромбинового времени).

Одновременное многократное применение аторвастатина в дозе 10 мг с хинаприлом в дозе 80 мг не приводило к значительным изменениям в равновесных фармакокинетических параметрах аторвастатина.

Хинаприл увеличивает риск развития лейкопении при одновременном применении с аллопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом.

Гипотензивные препараты, наркотические анальгетики, лекарственные средства для общей анестезии усиливают антигипертензивное действие хинаприла.

Эстрогены, НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2) ослабляют антигипертензивный эффект хинаприла вследствие задержки жидкости. Кроме того, у пожилых пациентов, у пациентов со сниженным ОЦК (включая пациентов, получающих терапию диуретиками) или у пациентов с нарушенной функцией почек, одновременное применение НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2), с ингибиторами АПФ, в т.ч. хинаприлом, может приводить к ухудшению почечной функции, включая возможную острую почечную недостаточность. Следует регулярно контролировать состояние функции почек у пациентов, получающих одновременно НПВП и хинаприл.

Применение АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена может приводить к двойной блокаде активности РААС. Данный эффект может проявляться снижением АД, гиперкалиемией и изменениями в функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией.

Не следует одновременно применять хинаприл с алискиреном и алискиренсодержащими средствами или с АРА II или с другими препаратами, ингибирующими РААС (двойная блокада РААС):

• у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с сахарным диабетом с поражением органов-мишеней (диабетическая нефропатия);
• у пациентов с нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²);
• у пациентов с гиперкалиемией (более 5 ммоль/л);
• у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и артериальной гипертензией.

Лекарственные средства, вызывающие угнетение функции костного мозга, повышают риск развития нейтропении и/или агранулоцитоза.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота (натрия ауротиомалат, в/в) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

Пациенты, одновременно получающие терапию ингибиторами ферментов mTOR (например, темсиролимус) или ингибиторами ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, саксаглиптин, линаглиптин) или эстрамустином могут быть подвержены большему риску развития ангионевротического отека. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов с препаратом Хинаприл-СЗ.

Симптомы: усиление проявлений побочного действия - аритмия, спутанность сознания, бессонница, тошнота и рвота, патологические непроизвольные движения. При приеме лекарственной формы с модифицированным высвобождением активных веществ (Мадопар ГСС "125") в желудке появление симптомов может быть замедленным.

Лечение: симптоматическая терапия - дыхательные аналептики, антиаритмические средства, нейролептики; необходимо контролировать жизненно важные функции. При применении лекарственной формы с модифицированным высвобождением активных веществ (Мадопар ГСС "125") следует предотвратить дальнейшую абсорбцию препарата.

Симптомы: выраженное снижение АД, головокружение, слабость, нарушения зрения.

Лечение: симптоматическое. Пациенту следует принять горизонтальное положение, целесообразно проведение в/в инфузии с применением 0.9% раствора натрия хлорида (с целью увеличения ОЦК). Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.