Майзер и Экслютон

• лечение туберкулеза легких в активной форме;
• лечение внелегочного туберкулеза (включая заболевания почек) при условии чувствительности микроорганизмов к этому препарату и после неудачного адекватного лечения основными лекарственными препаратами (стрептомицином, изониазидом, рифампицином и этамбутолом);

Подобно всем противотуберкулезным препаратам циклосерин следует использовать в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, а не как монотерапию.

• применяется также при атипичных бактериальных инфекциях (в т.ч. вызванных Mycobacterium avium);
• может быть эффективным для лечения острых инфекций мочевыделительных путей, вызванных чувствительными штаммами грамположительных и грамотрицательных бактерий, в особенности видами Klebsiella/'Enterobacter и Escherichia coli;
• лечение инфекций мочевыводящих путей, вызываемых бактериями, за исключением микобактерий.

Применять циклосерин для лечения этих инфекций следует только после того, как исчерпаны все обычные средства лечения и когда определена чувствительность микроорганизмов к данному лекарственному препарату.

Для применения в качестве терапевтического средства: полименорея; меноррагия и метроррагия; некоторые случаи первичной или вторичной аменореи или олигоменореи; эндометриоз, некоторые случаи карциномы эндометрия; доброкачественные заболевания молочных желез; для подавления овуляции (не с целью контрацепции), овуляторных болей и менструации; дисменорея; для отсрочки нормальной менструации; дополнение к эстроген-заместительной терапии в перименопаузе и постменопаузе с целью предотвращения гиперплазии эндометрия.

Пероральная контрацепция.

Циклосерин применятся внутрь, непосредственно перед приемом пищи (при раздражении слизистой оболочки ЖКТ - после еды).

Взрослые. Обычная доза составляет от 500 мг до 1 г/сут. Начальная доза для взрослых чаще всего составляет 250 мг 2 раза /сут с 12-ти ч интервалом в течение первых двух недель. Периодически (после нескольких приемов, контролируется уровня препарата в крови). Суточная доза не должна превышать 1 г.

Дети. Обычная начальная доза составляет от 10 мг/кг массы тела/сут, после чего она изменяется в зависимости от уровня препарата в крови и терапевтического эффекта. Суточная доза для детей - 0.01-0.02 г/кг массы тела (не выше 0.75 г/сут.).

Пожилые. Назначается также как и взрослым, но дозу уменьшают в случае нарушенной функции почек. Пациентам старше 60 лет, а также с массой тела менее 50 кг - по 0.25 г 2 раза/сут.

• органические заболевания ЦНС;
• эпилепсия, эпилептические припадки (в т.ч. в анамнезе);
• депрессия;
• выраженные состояния возбуждения или психозы;
• сердечная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность;
• злоупотребление алкоголем (в т.ч. в анамнезе);
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к циклосерину.

С осторожностью назначать циклосерин в детском возрасте.

Для применения в качестве терапевтического средства: повышенная чувствительность к линэстренолу; беременность или подозреваемая беременность, период грудного вскармливания; внематочная беременность (в анамнезе); тяжелые заболевания печени, такие как холестатическая желтуха или гепатит (или наличие в анамнезе тяжелого заболевания печени, если показатели функции печени не вернулись к норме), гепатома; синдром Ротора, синдром Дубина-Джонсона; синдром Жильбера; кровотечения из влагалища неясной этиологии; состояния (в настоящее время или в анамнезе), которые могут усугубиться приемом половых стероидных гормонов (в т.ч. гестационный герпес, гестационная желтуха, отосклероз, хлоазма беременных, сильный зуд, порфирия).

С осторожностью: следует проводить регулярный осмотр пациентов с любым из следующих состояний: хроническая сердечная недостаточность; артериальная гипертензия; тромбоэмболия (в анамнезе); депрессия (в анамнезе).

Для пероральной контрацепции: повышенная чувствительность к линэстренолу; установленная или предполагаемая беременность; венозная тромбоэмболия в настоящее время; наличие в настоящее время или в анамнезе тяжелого заболевания печени - до нормализации показателей функции печени; холестатическая желтуха; порфирия (диагностированная или в анамнезе); отосклероз (диагностированный или в анамнезе); герпес беременных в анамнезе; прогестагензависимые опухоли; кровотечение из влагалища неясной этиологии.

С осторожностью. При наличии любых из перечисленных ниже состояний/заболеваний, следует взвесить пользу от применения прогестагена и возможные риски для каждой отдельной женщины. Это следует обсудить с женщиной еще до того, как она начнет прием линэстренола. В случаях ухудшения, обострения заболевания или возникновения любого из этих состояний впервые женщине следует обратиться к врачу для решения вопроса о возможности дальнейшего применения линэстренола.

Риск рака молочной железы. Увеличивается с возрастом. Во время применения пероральных контрацептивов (ОК) риск рака молочной железы незначительно увеличивается, что возможно обусловлено более ранней диагностикой, действием линэстренола или комбинацией двух этих факторов. Однако, такой повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения ОК, он не связан с продолжительностью применения и зависит от возраста женщины во время использования ОК. Случаи рака молочной железы, диагностируемые у женщин, применяющих пероральные контрацептивы клинически менее выражены, чем выявленный рак у женщин, никогда не применявших ОК.. Следует проводить индивидуальную оценку соотношения пользы и риска применения контрацептивов при наличии рака молочной железы.

Поскольку невозможно исключить отрицательный эффект прогестагенов на развитие рака печени, следует проводить индивидуальную оценку соотношения пользы и риска у женщин с раком печени.

В эпидемиологических исследованиях установлена связь между применением комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и повышенной частотой возникновения венозных тромбоэмболий (тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии). И хотя это клинически не подтверждено для контрацептивов, не содержащих эстрогенного компонента, линэстренол следует отменить в случае развития тромбоза. Следует также предусмотреть отмену линэстренола в случае возможной операции или при наличии другого заболевания, требующего длительной иммобилизации. Женщины с тромбоэмболическими нарушениями в анамнезе должны быть предупреждены о возможности их рецидива.

Хотя прогестагены могут влиять на резистентность периферических тканей к инсулину и на толерантность к глюкозе, нет подтверждения того, что существует необходимость изменять гипогликемическую терапию у больных сахарным диабетом, применяющих прогестагенсодержащие ОК. Однако, женщины с сахарным диабетом должны находиться под тщательным наблюдением в течение всего периода применения прогестагенсодержащих ОК.

Со стороны ЦНС: связаны с высокими дозами препарата, т.е. более 500 мг в сутки: судороги, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, сопорозное состояние, головная боль, тремор, дизартрия, головокружение, спутанность сознания и нарушение ориентации, сопровождавшееся потерей памяти, тревожность, периферический неврит, психозы, возможно с попытками самоубийства, изменения характера, эйфория, депрессия, повышенная раздражительность, агрессивность, парез, гиперрефлексия, парастезия, большие и малые приступы клонических судорог и кома.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, диарея.

Прочие: лихорадка, усиление кашля.

К другим установленным побочным эффектам относятся: аллергические реакции, зуд, мегалобластная анемия и увеличение аминотрансфераз в сыворотке, в особенности у пожилых больных с ранее существовавшими заболеваниями печени. Возможно внезапное развитие застойной сердечной недостаточности у больных, принимавших от 1 до 1.5 г циклосерина/сут.

При применении в качестве терапевтического средства возможны метроррагия, болезненность молочных желез, аменорея, влагалищные выделения, цервикальные выделения; головная боль, мигрень, головокружение, повышенное либидо, пониженное либидо, повышенная нервная возбудимость, депрессия; увеличение массы тела, задержка жидкости, в т.ч. периферические отеки, снижение толерантности к глюкозе, нарушения в показателях липидов; тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор; желтуха, изменение функциональных печеночных проб; усиление потоотделения, акне, себорея, гирсутизм, хлоазма, сыпь, крапивница; гиперкоагуляция; реакции повышенной чувствительности.

При применении в качестве средства для пероральной контрацепции возможны повышенная чувствительность, болезненность, увеличение молочных желез; нерегулярные кровотечения, изменения влагалищной секреции; головная боль, мигрень, изменения либидо, депрессия, смена настроения; кожная сыпь, узловатая эритема, многоформная эритема; тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор; задержка жидкости, изменение массы тела, реакции повышенной чувствительности; непереносимость контактных линз; хлоазма.

Противотуберкулезный препарат. Циклосерин - это бактерицидный антибиотик широкого спектра действия. Циклосерин ингибирует синтез клеточной оболочки чувствительных штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий и Mycobacterium tuberculosis. Активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов, в концентрации 10-100 мг/л - Rickettsia spp., Treponema spp., минимальная подавляющая концентрация по отношению к Mycobacterium tuberculosis составляет 3-25 мг/л на жидкой и 10-20 мг/л и более - на плотной питательной среде. Лекарственная устойчивость возникает медленно.

Циклосерин быстро всасывается из ЖКТ после приема внутрь, создавая обнаруживаемые уровни концентрации препарата в плазме в течение одного часа, абсорбция 70-90%. Практически не связывается с белками плазмы. Время достижения C_max в крови 3-4 ч; пропорционально принятой дозе 0.25, 0.5 и 1.0 г C_max составляет 6.24 и 30 мкг/л, соответственно. После приема 250 мг каждые 12 ч C_max 25-30 мкг/мл. Он свободно распределяется по жидкостям и тканям тела.

Циклосерин проникает через гематоэнцефалический барьер, уровни в цереброспинальной жидкости примерно такие же, как и в плазме. У больных туберкулезом Циклосерин обнаруживается в мокроте, а также в плевральной и лецитической жидкостях, в желчи, амниотической жидкости и в крови плода, в грудном молоке, тканях легких и в лимфоидной ткани.

Циклосерин выводится с мочой, в которой он обнаруживается через 30 мин после приема дозы. Около 66% дозы обнаруживается в неизмененном виде в моче в течение 24 ч. Другие 10% выводятся в течение следующих 48 ч. С калом выводятся незначительные количества. Около 35% метаболизируется, но метаболиты до настоящего времени не идентифицированы. T_1/2 циклосерина колеблется в пределах 8-12 часов.

Циклосерин проходит через плаценту. В брюшной и плевральной полости содержится 50-100% от концентрации препарата в сыворотке крови. При хронической почечной недостаточности через 2-3 дня могут возникнуть явления кумуляции.

После приема внутрь линэстренол быстро абсорбируется и подвергается превращению в печени в фармакологически активный норэтистерон. Максимальный уровень норэтистерона в плазме крови отмечается спустя 2-4 ч после приема линэстренола. T_1/2 норэтистерона после приема линэстренола составляет приблизительно 8-11 ч. Линэстренол и его метаболиты преимущественно выводятся почками и, в меньшей мере, через кишечник.

Не установлено вызывает ли циклосерин повреждение плода при введении беременным женщинам или оказывает ли он влияние на репродуктивную способность. Циклосерин следует назначать беременным женщинам только в случаях крайней необходимости.

Концентрации в материнском молоке приближаются к концентрациям, обнаруживаемым в сыворотке крови матери. Решение об отмене кормления грудью или прекращения лечения препаратом необходимо принимать с учетом значения лечения препаратом для матери.

Противопоказан к применению при беременности в качестве терапевтического средства.

В качестве средства для пероральной контрацепции не назначают в период беременности.

Безопасность применения линэстренола в период лактации (грудного вскармливания) к настоящему времени не установлена.

С осторожностью назначается в детском возрасте.

Обычная начальная доза составляет от 10 мг/кг массы тела/сут, после чего она изменяется в зависимости от уровня препарата в крови и терапевтического эффекта. Суточная доза для детей - 0.01-0.02 г/кг массы тела (не выше 0.75 г/сут.).

Лечение циклосерином необходимо отменить или следует уменьшить дозу, если у больного развиваются аллергические дерматиты или симптомы интоксикации центральной нервной системы, например, судороги, психозы, сонливость, угнетение, спутанность сознания, гиперрефлексия, головная боль, тремор, головокружение, парез или диартрия.

Нейротоксический эффект обычно наблюдается при уровнях препарата в крови более 30 мг/мл (что может быть результатом передозировки или нарушенного клиренса креатинина). Опасность развития судорожного синдрома увеличивается у больных хроническим алкоголизмом. При приеме препарата следует контролировать гематологические показатели, выделительную функцию почек, уровень препарата в крови и состояние функции печени.

Перед началом лечения циклосерином необходимо выделить культуры микроорганизмов и определить чувствительность штаммов к данному препарату. В случае туберкулезной инфекции необходимо определить чувствительность штамма к другим противотуберкулезным препаратам.

При лечении пациентов со сниженной функцией почек, принимающих суточную дозу более 500 мг и у которых предположительно обнаруживаются признаки и симптомы отравления, уровень препарата в крови необходимо контролировать, по крайней мере, один раз в неделю. Дозу необходимо корректировать таким образом, чтобы поддерживать уровень препарата в крови ниже 30 мг/мл.

Противосудорожные или седативные препараты могут быть эффективными для профилактики нейротоксических реакций.

Больные, получающие более 500 мг циклосерина в сутки, должны находится под непосредственным наблюдением из-за возможного развития подобных симптомов. Значение пиридоксина в предупреждении нейротоксических реакций не установлено.

В редких случаях применение циклосерина и других противотуберкулезных препаратов может вызвать развитие недостаточности витамина В ₁₂ и/или фолиевой кислоты, мегалобластной и сидеробластной анемий. В случае возникновения анемии во время лечения необходимо провести соответствующее обследование и лечение больного. Предупредить или уменьшить токсическое действие циклосерина можно, назначая в период лечения глутаминовую кислоту по 0.5 г 3-4 раза/сут (до еды), и ежедневным в/м введением натриевой соли АТФ (1 мл 1% раствора), пиридоксина 200-300 мг/сут.

Следует ограничить психическое напряжение больных и исключить возможные факторы перерегрева (пребывание на солнце с непокрытой головой, горячий душ).

В связи с быстрым развитием устойчивости при монотерапии циклосерином, рекомендуется его сочетание с другими противотуберкулезными препаратами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не установлено.

В качестве терапевтического средства с осторожностью применяют при симптомах сердечной недостаточности, при артериальной гипертензии, депрессии, указаниях в анамнезе на тромбоэмболические процессы.

При применении в качестве средства для контрацепции в случае появления ациклических кровянистых выделений или олигоменореи необходимо исключить беременность и органическую патологию. Женщины должны быть информированы о том, что линэстренол не защищает от ВИЧ-инфекций (СПИДа) и от других заболеваний, передающихся половым путем.

При длительном применении в качестве терапевтического средства показано проведение систематических медицинских обследований: контроль показателей липидного и углеводного обмена, концентрации билирубина, трансаминаз, системы свертывания. Частота и характер систематических медицинских обследований зависят от обстоятельств в каждом индивидуальном случае и должны определяться в соответствии с клиническим заключением, но не реже 1 раза в 6 мес.

Эпидемиологические исследования выявили связь применения прогестагена в сочетании с эстрогенами с повышением частоты случаев венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии). Несмотря на то, что клиническая значимость этих данных для линэстренола без эстрогенного компонента неизвестна, в случае тромбоза следует прекратить прием линэстренола. Следует также рассмотреть необходимость прекращения приема линэстренола в случае длительной иммобилизации вследствие хирургического вмешательства или заболевания. Женщины с тромбоэмболическими заболеваниями в анамнезе должны быть проинформированы о возможности их рецидивов.

Во время приема линэстренола рекомендуется ограничить прием жиров и углеводов (что особенно важно для женщин с исходно повышенной массой тела).

Циклосерин увеличивает скорость выведения пиридоксина почками (может вызывать развитие анемии и периферического неврита, требуется увеличение дозы пиридоксина).

Одновременное введение этионамида потенцирует нейротоксические побочные эффекты.

Алкоголь и циклосерин несовместимы, в особенности при лечении высокими дозами циклосерина. Алкоголь увеличивает возможность и опасность эпилептических припадков.

Больные, получающие циклосерин и изониазид, должны находиться под контролем, поскольку эти препараты оказывают комбинированное токсическое действие на ЦНС. Может потребоваться корректировка дозы.

Этионамид повышает риск возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС, особенно судорожного синдрома.

Рифамицин, производные гидантоина (в том числе фенитоин), барбитураты (включая примидон), карбамазепин, аминоглутетимид, рифампицин, слабительные средства, активированный уголь; возможно также окскарбазепин, топирамат, рифабутин, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum) могут снижать эффективность линэстренола. Женщинам, которые применяют линэстренол для контрацепции и одновременно применяют любое из этих лекарственных средств, следует временно использовать барьерный метод в дополнение к линэстренолу или выбрать другой метод контрацепции. Барьерный метод следует использовать как во время сопутствующего применения лекарственных средств, так и в течение 28 дней после прекращения их применения.

Симптомы: острое отравление может наблюдаться, если взрослый больной принял внутрь более 1 г. Явления передозировки могут наблюдаться при концентрации циклосерина в плазме крови 25-30 мг/мл (прием высоких доз, если ежедневно в организм вводится более 500 мг циклосерина, нарушение клиренса креатинина). Обычно токсические эффекты встречаются со стороны ЦНС. Они могут включать головную боль, головокружение, полубессознательное состояние, спутанность сознания, повышенную раздражимость, парестезию, дизартрию и психозы. При употреблении высоких доз может наблюдаться парез, судороги и кома. Этанол может увеличивать опасность развития эпилептических припадков.

Лечение: рекомендуется проведение симптоматического и поддерживающего лечения. Противоэпилептические средства. Для профилактики нейротоксических эффектов противосудорожные и седативные средства. Активированный уголь может быть более эффективным для уменьшения всасывания препарата, нежели вызывание рвоты и промывание желудка. У взрослых нейротоксические эффекты могут лечиться и предупреждаться в результате введения 200-300 мг пиридоксина/сут. Проведение гемодиализа выводит Циклосерин из крови, но не исключает развития отравления угрожающего жизни.