Майозайм и Никвитин

• для долговременной ферментозаместительной терапии (ФЗТ) у пациентов с подтвержденным диагнозом болезнь Помпе (недостаточность КАГ), как взрослым, так и детям всех возрастов.

Для пациентов с поздним началом болезни Помпе доказательства эффективности ограничены.

• для облегчения симптомов отмены никотина, в т.ч. тяги к сигаретам при отказе от курения.

По возможности, при отказе от курения, параллельно с применением Никвитина необходимо определенным образом изменить стиль жизни.

Лечение препаратом Майозайм должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с пациентами, страдающими болезнью Помпе или другими наследственными метаболическими или нейромышечными заболеваниями.

Рекомендованный режим дозирования алглюкозидазы альфа: 20 мг/кг массы тела один раз каждые 2 недели в виде внутривенной инфузий.

Инфузий следует проводить с постепенным увеличением скорости введения препарата, начиная с 1 мг/кг/ч и постепенно увеличивать дозу на 2 мг/кг/ч каждые 30 минут, в отсутствии связанных с инфузией реакций, до достижения максимальной скорости 7 мг/кг/ч. Специальные рекомендации по препарату Майозайм для каждой возрастной группы (дети, подростки, взрослые или пожилые пациенты) отсутствуют.

Оценка безопасности и эффективности препарата Майозайм у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводилась, и, соответственно, рекомендаций об особом режиме дозирования препарата для таких пациентов нет.

Следует регулярно оценивать реакцию пациента на лечение, основываясь на подробном анализе всех клинических проявлений заболевания.

Инструкция по восстановлению и разведению препарата

Перед внутривенным введением препарат Майозайм следует восстановить водой для инъекций, затем развести 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций в соответствии с правилами надлежащей практики, особенно в отношении асептики.

Вследствие белковой природы препарата, в восстановленном и инфузионном растворах могут образовываться частицы в виде белых нитей и полупрозрачных волокон. Поэтому при введении препарата следует использовать инфузионный аппарат с встроенным фильтром с диаметром пор 0,2 микрона для связывания низкомолекулярного белка, который удаляет видимые частицы и не вызывает значительной потери белка или его активности.

В соответствии с индивидуальным для каждого пациента режимом дозирования необходимое количество флаконов препарата Майозайм извлекают из холодильника и выдерживают при комнатной температуре приблизительно 30 минут. Поскольку Майозайм не содержит консервантов, каждый флакон препарата предназначен только для однократного использования.

Восстановление

Каждый флакон препарата Майозайм 50 мг восстанавливают 10,3 мл воды для инъекций. Воду для инъекций следует добавлять медленно, по капле на стенку флакона с препаратом, осторожно наклоняя и поворачивая флакон, но ни переворачивая и ни встряхивая, избегая попадания воды непосредственно на лиофилизат. Восстановленный объем составляет 10,5 мл с содержанием действующего вещества 5 мг/мл и имеет вид прозрачного бесцветного или слабо-желтого раствора, который может содержать частицы белка в виде тонких белых нитей или прозрачных волокон. Не допускается использование препарата в случае, если при осмотре обнаруживаются посторонние частицы, помимо описанных выше, или цвет раствора изменен. рН восстановленного раствора составляет приблизительно 6,2. После восстановления рекомендуется сразу же развести содержимое флаконов.

Разведение

После восстановления как описано выше, I мл восстановленного раствора препарата Майозайм во флаконе содержит 5 мг алглюкозидазы альфа. Восстановленный объем позволяет точно отобрать 10,0 мл (эквивалентно 50 мг алглюкозидазы альфа) из каждого флакона. Далее этот объем следует развести следующим образом: медленно отбирают восстановленный раствор из каждого флакона до получения объема, соответствующего дозе для пациента. Рекомендуемая конечная концентрация аглюкозидазы альфа в инфузионных емкостях составляет от 0,5 мг/мл до 4 мг/мл. Удаляют воздух из инфузионной емкости. Извлекают эквивалентный объем раствора натрия хлорида для инъекций 0,9%, который будет замещен восстановленным препаратом Майозайм. Медленно вводят восстановленный Майозайм непосредственно в раствор натрия хлорида для инъекций 0,9%. Осторожно переворачивают инфузионную емкость или разминают инфузионный мешок с целью перемешивания разведенного раствора. Следует избегать встряхивания или интенсивного взбалтывания инфузионной емкости.

Готовый инфузионный раствор следует вводить как можно скорее после приготовления.

Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

До начала терапии пациенту необходимо прийти к твердому решению бросить курить.

В период отказа любая попытка курения может вызвать рецидив. Поэтому во время курса лечения курить не рекомендуется. Не следует параллельно применять другие никотин-содержащие продукты. Для более успешного достижения желаемого результата рекомендуется соответствующая психологическая поддержка.

Взрослым (включая пожилых) рекомендуется накладывать пластырь Никвитин 1 раз/сут, в одно и то же время, желательно сразу после подъема. Участок кожи для наложения пластыря должен быть чистым, сухим и свободным от волос. После наложения пластырь необходимо на 10 сек плотно прижать ладонью. Пластырь нельзя накладывать на поврежденную, покрасневшую или раздраженную кожу. Не накладывать на участки кожных складок.

Пластырь Никвитин следует накладывать немедленно после извлечения из пакетика. Не снимать в течение суток. Через 24 ч использованный пластырь снимают. Новый накладывают на другой участок кожи. Оставлять один и тот же пластырь на коже более 24 ч и накладывать пластырь на один и тот же участок кожи, по крайней мере, в течение недели, нельзя. Одномоментно можно накладывать и носить только один пластырь.

При желании пластырь можно снимать перед сном. Однако для уменьшения утренней тяги к курению рекомендуется носить его в течение 24 ч.

Лечение Никвитином начинают с применения пластыря 21 мг/сут и снижают по следующей схеме:

Легким курильщикам (кто выкуривает менее 10 сигарет в сутки) рекомендуется начинать со 2 этапа (14 мг) на 6 недель и снизить дозу до 7 мг на 2 недели (всего 8 недель).

При применении Никвитина 21 мг/сут, в случае появления значимых побочных эффектов, не проходящих в течение нескольких дней, следует уменьшить дозу до 14 мг/сут и продолжать лечение с применением данной дозы до окончания 6 недель, а затем перейти на применение препарата в дозе 7 мг/сут в течение 2 недель. Если симптомы сохраняются, следует проконсультироваться с врачом.

Для достижения оптимального результата следует полностью провести 10-недельный курс лечения (или 8 недель для легких курильщиков и пациентов, которые сократили дозу по причинам, указанным выше).

Максимальная продолжительность курса лечения - 10 недель. Превышение курса не рекомендуется вследствие риска развития никотиновой зависимости или токсических реакций.

В случае отсутствия желаемого результата или возврата к курению, позже курс может быть повторен.

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью: при повторном введении препарата Майозайм пациентам, у которых развивались нежелательные лекарственные реакции (НЛР) во время инфузий или в течение 2 ч после (инфузионные реакции (ИР)), особенно анафилактические.

Повышенная чувствительность к никотину; выраженная аритмия, артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения (недавно перенесенные); беременность и период грудного вскармливания - в зависимости от лекарственной формы; детский и подростковый возраст до 18 лет - в зависимости от лекарственной формы.

С осторожностью: пациентам перенесшим в течение последнего месяца шунтирование или ангиопластику; пациентам с умеренными или выраженными нарушениями функции печени, тяжелой почечной недостаточностью; обострением эзофагита, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка; с воспалительными заболеваниями ротовой полости или гортани; пациентам с заболеваниями сосудов головного мозга. Никотин, поступающий в организм человека при заместительной терапии или курении, вызывает высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников. В связи с этим данное средство необходимо применять с осторожностью пациентам с неконтролируемым гипертиреозом, феохромоцитомой, сахарным диабетом.

В таблице ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР) по системам органов, зарегистрированные как минимум у 2-х пациентов в различных клинических исследованиях, разделенные в зависимости от начала болезни Помпе и частоты наблюдений как: очень часто (> 1/10) и часто (> 1/100 до < 1/10), а также в порядке уменьшения серьезности проявлений в группе с одинаковой частотой. В связи с небольшой популяцией пациентов, НЛР, развившиеся у 2-х пациентов, классифицированы как частые.

В каждой группе частоты развития реакции, побочные реакции представлены в порядке снижения уровня значимости.

Явления регистрировались чаще в плацебо-группе

** НЛР, оценка частоты которых невозможна. полученные дополнительно в ностмаркетинговых и неконтролируемых клинических исследованиях, программах расширенного доступа. Небольшое число пациентов (< 1%) в ходе клинических исследований и при коммерческом использовании препарата перенесли анафилактический шок и/или остановку сердца во время инфузии препарата Майозайм, что потребовало проведения реанимационных мер. Реакции обычно развивались вскоре после начала инфузии, в основном, в виде комбинации отеков, респираторных, сердечно-сосудистых, и/или кожных симптомов. У нескольких пациентов с умеренными, тяжелыми или с рецидивирующими ИР. включая одного пациента, перенесшего анафилактическую реакцию, был отмечен положительный результат на наличие специфических IgE антител к препарату Майозайм.

При применении Никвитина могут быть побочные эффекты, сходные с таковыми при введении никотина в организм любыми путями, в т.ч. и путем курения. Они связаны с фармакологическими эффектами никотина, некоторые из которых являются дозозависимыми. При применении Никвитина в рекомендуемых дозах серьезные побочные эффекты зарегистрированы не были. При применении Никвитина в дозах, превышающих рекомендуемые, у курильщиков, которые при курении не затягиваются, есть вероятность возникновения тошноты, слабости и головной боли.

У лиц, бросающих курить (различными способами), могут быть такие проявления как астения, головная боль, головокружение, нарушения сна, кашель или гриппоподобный синдром. Такие реакции как депрессия, раздражительность, беспокойство, изменчивость настроения, тревожность, дремота, ослабленная концентрация, бессонница могут быть связаны с синдромом отмены вследствие прекращения курения.

Наиболее частыми побочными реакциями при применении Никвитина являются реакции в месте наложения пластыря.

Нижеперечисленные побочные эффекты были зарегистрированы в ходе клинических испытаний или выявлены спонтанно.

Побочные эффекты классифицированы по системам органов и частоте. Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Со стороны иммунной системы: иногда - гиперчувствительность; очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны ЦНС: очень часто - нарушения сна, включая аномальный сон и бессонницу, головная боль, головокружение; часто - нервозность, тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сильное сердцебиение (пальпитация); иногда - тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, фарингит, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - диспепсия, боли в животе, диарея, сухость во рту, запор.

Дерматологические реакции: часто - повышенное потоотделение; очень редко - аллергический дерматит, контактный дерматит, фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия.

Со стороны организма в целом: часто - боль в груди, боль в конечностях, боль в месте нанесения пластыря, астения, усталость; иногда - недомогание, гриппоподобный синдром.

Местные реакции: очень часто - транзиторная сыпь, зуд, жжение, покалывание, онемение, отек, боли и крапивница. Большинство местных реакций имеют слабую выраженность и быстро проходят после снятия пластыря. Может отмечаться боль или ощущение тяжести в конечности или в месте наложения пластыря.

Алглюкозидаза альфа представляет собой рекомбинантиую форму человеческой кислой а-глюкозидазы и производится по технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеточной культуры яичника китайского хомяка (линия СНО).

Болезнь Помпе - это редкая, прогрессирующая метаболическая миопатия, приводящая к летальному исходу, характеризующаяся дефицитом лизосомальной гидролазы, кислой алглюкозидазы альфа (рчКАГ).

Установлено, что Майозайм восполняет активность лизосомальной рчКАГ, что приводит к стабилизации или восстановлению функции сердечной и скелетных мышц (включая дыхательные мышцы), но благодаря размеру молекулы и гематоэнцефалическому барьеру, проникновение в ЦНС представляется маловероятным.

Результаты клинического исследования пациентов в возрасте до 6 месяцев с инфантильной формой болезни Помпе продемонстрировали продолжительное выживание пациентов, получавших Майозайм в дозе 20 мг/кг или 40 мг/кг. по сравнению с исторической выборкой пациентов, не получавших лечения.

У пациентов, получавших Майозайм, отмечались большая выживаемость и улучшение эхокардиографических индексов кардиомиопатии, что измерялось уменьшением массы левого желудочка (МЛЖ).

Анализ эффективности между группами, получавших Майозайм в дозе 20 мг/кг или 40 мг/кг, не выявил значимых различий, в отношении выживаемости, выживаемости без инвазивной искусственной вентиляции легких, выживаемости без любой искусственной вентиляции легких, уменьшения МЛЖ, нормализации параметров роста и достижения стадий развития двигательной активности. На основе этих результатов рекомендована доза 20 мг/кг. 11одавляющее большинство пациентов с инфантильной формой болезни Помпе, которые получали лечение препаратом Майозайм, демонстрировали улучшение функции сердца, стабилизацию или улучшение параметров роста, с большей вариабельностью эффективности лечения в отношении двигательной и дыхательной функции.

У пациентов с инфантильной формой болезни Помпе с установленным развитием двигательной функции, отмечали ее лучшую сохранность и более низкое содержание гликогена в четырехглавой мышце на исходном уровне. Заслуживает внимания то, что большая доля пациентов с лучшими результатами развития моторики демонстрирует стабильность или улучшение параметров роста (веса), при этом, у подавляющего большинства пациентов, независимо от результатов развития моторики или исходных показателей, наблюдается устранение кардиомиопатии на основании изменений МЛЖ. В целом данные свидетельствуют, что ранняя постановка диагноза и лечение на ранней стадии болезни могут быть критичны для достижения лучшего результата у пациентов, страдающих болезнью Помпе с младенческого возраста.

Клинические исследования пациентов с поздним началом болезни Помпе также продемонстрировали улучшение двигательных и стабилизацию дыхательных функций, однако доказательства эффективности препарата Майозайм в данной группе пациентов пока ограничены.

Н-холиномиметик. Алкалоид, содержащийся в листьях табака (Nicotiana tabacum и Nicotiana rustica), а также в некоторых других растениях. Влияет на периферические и центральные н-холинорецепторы. Наиболее чувствительны к никотину н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, на которые никотин оказывает двухфазное действие. В фазу возбуждения происходит деполяризация мембран ганглионарных нейронов, фаза угнетения обусловлена конкурентным антагонизмом с ацетилхолином.

Никотин стимулирует хеморецепторы синокаротидной зоны, что сопровождается рефлекторным возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центров. Фаза угнетения наблюдается при накоплении в крови значительного количества никотина.

В низких дозах никотин возбуждает н-холинорецепторы хромаффинных клеток надпочечников и потому увеличивает выделение в кровь адреналина. В высоких дозах никотин вызывает противоположный эффект.

В дозах, значительно превышающих те, которые необходимы для воздействия на вегетативные ганглии, никотин сначала облегчает, а затем угнетает нервно-мышечную передачу.

При действии никотина на синаптическую передачу в ЦНС также наблюдается двухфазность: в низких дозах вещество вызывает возбуждающий эффект, в больших - тормозный.

ЧСС после введения никотина сначала замедляется (возбуждение центра блуждающих нервов и интрамуральных парасимпатических ганглиев), затем учащается (стимуляция симпатических ганглиев и увеличение адреналина хромаффинными клетками).

Никотин в низких дозах повышает АД, что обусловлено возбуждением симпатических ганглиев и сосудодвигательного центра, повышением выделения адреналина мозговым слоем надпочечников и прямым миотропным сосудосуживающим влиянием.

Действие никотина часто проявляется тошнотой (центрального происхождения), иногда рвотой. Моторику кишечника никотин повышает. Секреция слюнных и бронхиальных желез сначала повышена, затем следует угнетение.

Клинические исследования пациентов с инфантильной формой болезни Помпе продемонстрировали, что фармакокинетические свойства препарата Майозайм пропорциональны дозе и не меняются со временем. После первой и шестой инфузии препарата Майозайм, средние C_max находились в интервале от 178,2 до 263,7 мкг/мл в группах 20 мг/кг и 40 мг/кг, соответственно, а средняя площадь под кривой зависимости концентрация в плазме-время (AUC) находилась в интервале от 977.5 до 1.872,5 мкг*ч/мл. Средний плазменный клиренс (CL) составлял 21,4 мл/ч/кг, а средний объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) - 66,2 мл/кг для обеих групп с небольшой индивидуальной вариабельностью в группах 15% и 11%, соответственно. Средний T_1/2 составлял 2.75 часа для обеих групп.

Не было выявлено отличий в фармакокинетических характеристиках алглюкозидазы альфа у пациентов с поздно начавшейся болезнью Помпе по сравнению с пациентами, у которых болезнь возникла в младенческом возрасте.

Всасывание

После аппликации пластыря на кожу происходит быстрое чрескожное всасывание никотина, высвобождающегося из адгезивного слоя. Концентрация никотина в плазме достигает стабильного уровня через 2-4 ч после первого применения Никвитина и остается постоянной в течение 24 ч до тех пор, пока пластырь не будет снят. Примерно 68% никотина, высвободившегося из пластыря, попадает в системный кровоток, оставшаяся часть высвободившегося никотина испаряется через края пластыря.

При непрерывном ежедневном применении препарата Никвитин (накладывание на 24 ч), дозозависимые устойчивые концентрации никотина в плазме достигаются и поддерживаются в течение суток при второй аппликации Никвитина. Эти устойчивые максимальные концентрации примерно на 30% выше, чем после первого применения препарата.

Концентрации никотина в плазме пропорциональны дозе трех вариантов дозировки Никвитина.

Средние устойчивые концентрации в плазме составляют примерно 17 нг/мл для пластыря 21 мг/сут, 12 нг/мл для пластыря 14 мг/сут и 6 нг/мл для пластыря 7 мг/сут. Для сравнения, курение сигарет в течение получаса дает среднюю концентрацию никотина в плазме примерно 44 нг/мл.

Указанный ранее пиковый уровень никотина в крови, наблюдаемый при вдыхании сигаретного дыма, не отмечается при применении Никвитина.

Распределение

После снятия пластыря Никвитин концентрации никотина в плазме снижаются с четким периодом полураспада 3 ч, вследствие продолжающейся абсорбции никотина на кожном участке; для сравнения, при в/в введении период полураспада составляет 2 ч. Через 10-12 ч после снятия пластыря у некурящих пациентов наличие никотина в крови уже не выявляется.

При в/в введении радиоактивного изотопа никотина наблюдается распределение дозы в соответствии с кровотоком, без селективного захвата каким-либо органом. V_d составляет примерно 2.5 л/кг.

Метаболизм

Метаболизируется, в основном, в печени; клиренс плазмы составляет в среднем 1.2 л/мин; почки и легкие также метаболизируют никотин.

Идентифицировано более 20 метаболитов никотина. Считается, что все они фармакологически неактивны. Основные метаболиты - котинин и транс-3-гидроксикотинин. Стабильные концентрации котинина превышают таковые у никотина в 10 раз. T_1/2 никотина составляет примерно 1-2 ч, а котинина - 15-20 ч.

Выведение

И никотин, и его метаболиты выводятся почками, примерно 10% никотина в неизмененном виде выводится с мочой. Около 30% может выводиться с мочой при максимальной фильтрации и полном окислении мочи (рН<5).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Разницы в кинетике никотина у мужчин и женщин при применении Никвитина не наблюдалось. У тучных мужчин при применении Никвитина отмечены значительно более низкие показатели AUC и C_max по сравнению с таковыми у мужчин с нормальной массой тела. Линейная регрессия AUC против общей массы тела показала ожидаемую зависимость (AUC снижается при повышении массы).

При применении препарата на верхней части тела и верхней внешней части руки кинетика никотина была одинаковой.

Майозайм не следует применять во время беременности, если нет абсолютных показаний. Потенциальный риск для человека неизвестен. Исследований о применении алглюкозидазы альфа у беременных женщин не проводилось, но исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Клинические данные о влиянии алглюкозидазы альфа на фергильность отсутствуют. Алглюкозидаза альфа может выделяться с грудным молоком. При применении препарата Майозайм рекомендуется прекратить грудное вскармливание, поскольку данные о влиянии алглюкозидазы альфа через грудное молоко на новорожденных отсутствуют.

Неблагоприятное действие никотина на здоровье матери и плода уже установлены. Происходит снижение массы тела, повышение риска самопроизвольного аборта и гибели плода в перинатальный период. Имеются сообщения о самопроизвольном аборте в период применения Никвитина. Никвитин нельзя исключать из числа факторов воздействия.

Пациенткам необходимо рекомендовать бросить курить, не применяя терапевтические системы замещения никотина, но если это невозможно, то следует оценить соотношение риск/преимущества использования Никвитина.

Данных по безопасности и эффективности препарата у детей и подростков-курильщиков нет. Применение Никвитина у детей не рекомендуется. Применение у подростков (в возрасте 12-17 лет) возможно только после консультации с врачом.

Количество никотина, которое хорошо переносится взрослыми курильщиками, может вызвать отравление, вплоть до смертельного, при применении у детей, в т.ч. случайном. Даже после использования пластыри содержат достаточное количество никотина, чтобы вызвать неблагоприятные последствия для здоровья детей.

Меры предосторожности при применении

Из-за возможного развития тяжелых, представляющих угрозу жизни, анафилактических реакций, связанных с инфузией при введении препарата Майозайм, необходимо иметь готовность незамедлительного оказания соответствующей медицинской помощи в соответствии с действующими стандартами, включая реанимационные мероприятия. В случае развития тяжелой анафилактической реакции, инфузию препарата Майозайм следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение.

Следует соблюдать осторожность при повторном введении препарата Майозайм пациентам, у которых развивались НЛР во время инфузий или в течение 2 часов после (ИР). Развитие ИР более вероятно при более высокой скорости инфузий. При легких и кратковременных побочных эффектах специальной медицинской помощи или прекращения инфузий может не требоваться, в большинстве случаев достаточно снижения скорости или временного прекращения инфузий или применения пероральных форм антигистаминов и/или антипиретиков и/или кортикостероидов перед инфузионным введением препарата Майозайм.

Пациентов с болезнью Помпе в тяжелой стадии с нарушениями сердечной и дыхательной функции, имеющих более высокий риск тяжелых осложнений ИР следует тщательно контролировать во время введения препарата Майозайм.

В клиническом исследовании было отмечено, что приблизительно у половины пациентов, получавших Майозайм в младенческом возрасте, развивались ИР, иногда тяжелые с тенденцией к проявлению большего количества симптомов у пациентов, получавших более высокую дозу (40 мг/кг). Пациенты, у которых в младенческом возрасте развиваются высокие титры антител, сильнее подвержены риску более частого возникновения ИР, также как и пациенты с острым заболеванием (например, пневмония, сепсис). До введения препарата Майозайм следует тщательно изучить клиническое состояние пациента и внимательно наблюдать и регистрировать все случаи как ИР, так и отсроченных и, возможных, иммунологических реакций.

В клинических исследованиях, как правило, в течение 3 месяцев лечения у большинства пациентов вырабатывались IgG антитела к рчКАГ. Таким образом, сероконверсия ожидается у большинства пациентов, получающих препарат Майозайм. Наблюдалась тенденция к выработке более высоких титров антител среди пациентов, получающих более высокую дозу (40 мг/кг). По-видимому, корреляция между возникновением ИР и временем образования антител отсутствует. При испытаниях in vitro у ограниченного числа lgG-положительных пациентов установлен положительный результат в отношении ингибирующих эффектов. В виду редкости такого состояния и ограниченности соответствующего опыта на данный момент, влияние образования антител на безопасность и эффективность препарата в настоящее время установлено не полностью. Вероятность неблагоприятного исхода и образования высоких и устойчивых титров антител выше среди ПРИМ-отрицательных пациентов, у которых не было выявлено эндогенного протеина рчКАГ методом вестерн-блоттинга (ПРИМ - перекрестно-реактивный иммунологический материал;) по сравнению с ПРИМ-положительными пациентами. Однако, высокие и устойчивые титры антител также встречаются у некоторых ПРИМ-положительных пациентов. Полагают, что недостаточный клинический эффект и развитие высоких и устойчивых титров антител определяются многими факторами. Титры антител следует регулярно мониторировать.

Пациентам с реакциями гиперчувствительности к рчКАГ показано тестирование на антитела IgE и другие медиаторы анафилаксии, в связи с повышенным риском ИР при повторном назначении препарата Майозайм. Такие пациенты должны находится под тщательным наблюдением, поскольку имеется успешный опыт их ведения при повторном назначении препарата Майозайм в более низкой начальной дозе и при невысокой скорости инфузий. Тяжелые кожные реакции на рчКАГ, включая изъязвления и некроз, возможно иммуно-обусловлены. У нескольких пациентов наблюдался нефротический синдром с высокими титрами IgG антител (>102400) и иммунными комплексами при биопсии почек, проходящий после прекращения ФЗТ. Таким пациентам с высокими титрами IgG антител необходимо периодически проводить исследования мочи.

Во время приема рчКАГ пациенты должны наблюдаться на системные иммуно-обусловленные проявления со стороны кожи и других органов. При их возникновении следует начать лечение, прекратив прием рчКАГ. Перед повторным назначением необходимо оценить соотношение риск/польза, вследствие иммуно-обусловленных реакций, принимая во внимание имеющийся успешный опыт повторного назначения препарата Майозайм пациентам под пристальным наблюдением врача.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или если Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Указание, при необходимости, особенностей действия лекарственного препарата при первом приеме или при его отмене

Никаких особенностей действия лекарственного препарата при первом его приеме или отмене не установлено. При возникновении вопросов по поводу первого приема препарата Майозайм или при его отмене проконсультируйтесь с врачом.

Описание, при необходимости, действий врача (фельдшера), пациента при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата

Если вы пропустили прием одной или нескольких доз препарата Майозайм или при возникновении каких-либо вопросов проконсультируйтесь с врачом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований о влиянии па способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами не проводилось. В день проведения внутивенной инфузий следует соблюдать особую осторожность в связи с возможным головокружением.

При курении или использовании дополнительного источника никотина во время применения Никвитина существует вероятность развития побочных эффектов в результате роста уровня никотина, существенно превышающий таковой только при курении или применении других никотиновых препаратов.

Имеются сообщения о развитии тахикардии на фоне применения Никвитина.

Перед применением Никвитина консультация врача обязательна в случаях наличия:

• сердечно-сосудистых заболеваний (стабильная стенокардия, сердечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания, вазоспастические заболевания, тяжелая патология периферических сосудов);
• неконтролируемой артериальной гипертензии, поскольку никотин может быть фактором риска развития злокачественной гипертензии;
• атопического или экзематозного дерматита (вероятность локальной гиперчувствительности к пластырю);
• тяжелого нарушения функции почек и печени, активной пептической язвы;
• гипертиреоза, феохромоцитомы или инсулинозависимого сахарного диабета.

В случае тяжелых или персистирующих локальных реакций в месте применения (выраженнная эритема, зуд, отек) или генерализованной кожной реакции (крапивница, сыпь или генерализованное кожное высыпание), Никвитин следует отменить и проконсультироваться с врачом.

Пациентам с контактной сенсибилизацией следует иметь в виду возможность развития выраженных реакций при курении или одновременном применении других никотин-содержащих продуктов.

С осторожностью следует применять препарат при почечной недостаточности тяжелой и средней степени тяжести, поскольку клиренс никотина или его метаболитов может быть снижен, что потенциально увеличивает риск побочных эффектов.

С осторожностью следует применять препарат при тяжелой и средней тяжести печеночной недостаточности, поскольку клиренс никотина или его метаболитов может быть снижен, что потенциально увеличивает риск побочных эффектов.

Вне зависимости от применения никотин-замещающей терапии в период отказа от курения границы уровня глюкозы в крови могут быть более вариабельны, поэтому очень важно, чтобы больные сахарным диабетом продолжали мониторинг уровня глюкозы крови при использовании пластыря Никвитин . Пациентам, госпитализированным по поводу инфаркта миокарда, тяжелой аритмии или инсульта, при нестабильных показателях гемодинамики лучше использовать нефармакологические методы отказа от курения.

При отсутствии результата может быть рассмотрена возможность применения пластыря Никвитин , но ввиду ограниченности данных по безопасности применения препарата у данной группы больных терапия должна быть начата только под наблюдением врача. После выписки пациенты могут применять никотин-замещающую терапию самостоятельно.

В случае клинически значимого усиления реакций со стороны сердечно-сосудистой системы или других симптомов, связанных с применением никотина, необходимо уменьшить дозу или отменить Никвитин .

При покраснении, отеке кожи или появлении сыпи, не проходящих в течение 4 дней, или при генерализованных кожных реакциях, необходимо прекратить применение препарата и обратиться за консультацией к врачу. Вероятность указанных реакций выше у лиц с дерматитом в анамнезе. Следует избегать контакта пластыря со слизистой оболочкой глаз и носа. После применения надо помыть руки только водой, поскольку мыло может усилить абсорбцию никотина.

Использование в педиатрии

Данных по безопасности и эффективности препарата у детей и подростков-курильщиков нет. Применение Никвитина у детей не рекомендуется. Применение у подростков (в возрасте 12-17 лет) возможно только после консультации с врачом.

Количество никотина, которое хорошо переносится взрослыми курильщиками, может вызвать отравление, вплоть до смертельного, при применении у детей, в т.ч. случайном. Даже после использования пластыри содержат достаточное количество никотина, чтобы вызвать неблагоприятные последствия для здоровья детей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Никвитин не влияет на способность водить машину и пользоваться сложной техникой.

Исследований о взаимодействии алглюкозидазы альфа с другими лекарственными препаратами не проводилось. Поскольку алглюкозидаза альфа представляет собой рекомбинантный человеческий белок, лекарственные взаимодействия посредством цитохрома Р450 маловероятны.

В отсутствие исследований совместимости препарат Майозайм, нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами. Следует сообщить врачу о всех препаратах, которые вы принимаете. Майозайм можно применять с другими лекарственными препаратами только в том случае, если это рекомендовано врачом.

Курение (но не никотин) вызывает повышение активности фермента CYP1A2. После прекращения курения может наблюдаться снижение клиренса субстратов этого фермента. Это может привести к повышению уровня содержания некоторых лекарственных средств в плазме крови, что имеет потенциальное клиническое значение при использовании препаратов, характеризующихся малой широтой терапевтического действия, таких как теофиллин, такрин, клозапин и ропинирол.

Плазменные концентрации других активных веществ, подвергающихся метаболизму с участием цитохрома CYT1A2 (например, таких как кофеин, парацетамол, феназон, фенилбутазон, пентазоцин, лидокаин, бензодиазепины, варфарин, эстрогены, витамин В₁₂) могут также возрастать.

Курение может снижать анальгезирующий эффект пропоксифена, уменьшать диуретическое действие фуросемида, ослаблять воздействие пропранолола на АД и ЧСС, и приводить к замедлению рубцевания язвы при использовании Н₂-антагонистов.

Под влиянием курения и введения никотина могут повышаться уровни кортизола и катехоламинов в крови, т.е. это может приводить к снижению эффекта от приема нифедипина или антагонистов адренергических рецепторов и увеличению эффекта агонистов адренорецепторов.

В результате повышения уровня подкожной абсорбции инсулина, которое наблюдается после прекращения курения, пациентам может потребоваться снижение дозы инсулина.

Случаев передозировки не выявлено. В клинических исследованиях применялись дозы до 40 мг/кг массы тела.

Случаи проглатывания или одновременного применения разных лекарственных форм Никвитина неизвестны.

Симптомы передозировки Никвитином такие же, как и при отравлении никотином: бледность, холодный пот, тошнота, слюноотделение, рвота, боль в животе, диарея, головная боль, головокружение, нарушение слуха и зрения, тремор, слабость, спутанность сознания, артериальная гипотензия; в случае приема никотина в слишком высокой дозе возможны прострация, судороги, выраженные нарушения дыхания и, в более редких случаях, нарушения сердечно-сосудистой деятельности, артериальная гипотензия.

Лечение передозировки при местном применении: в случае передозировки или появления симптомов передозировки нужно немедленно снять пластырь. Необходимо немедленно обратиться за врачебной помощью. Участок кожи, на котором находился пластырь, промыть водой и вытереть; применять мыло не рекомендуется, т.к. это может усилить абсорбцию никотина. Следует иметь в виду, что всасывание никотина в кровь будет продолжаться в течение нескольких часов после снятия пластыря, поскольку в коже образуется депо.

Лечение передозировки в результате проглатывания: при заглатывании пластыря больному следует дать активированный уголь, поскольку выделение никотина в ЖКТ будет продолжаться еще в течение нескольких часов, затем обратиться за медицинской помощью.

Лечение отравления никотином: назначение диазепама или барбитуратов - для купирования судорог, атропина - для профилактики бронхиальной гиперсекреции и диареи, дыхательных аналептиков и в/в введение достаточного количества инфузионных растворов - для профилактики развития артериальной гипотензии и коллапса.