Амоксициллин+Клавулановая кислота и Валкира

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции нижних отделов дыхательных путей (обострение хронического бронхита, долевая пневмония и бронхопневмония);
• инфекции ЛОР-органов (средний отит, синусит, рецидивирующий тонзиллит);
• инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. цистит, уретрит, пиелонефрит);
• инфекции органов малого таза (в т.ч. сальпингит, сальпингоофорит, эндометрит, септический аборт, пельвиоперитонит, послеродовый сепсис);
• инфекции кожи и мягких тканей (флегмона, раневая инфекция, рожа, импетиго, абсцессы);
• инфекции костей и суставов (в т.ч. хронический остеомиелит);
• инфекции, передающиеся половым путем (гонорея, мягкий шанкр);
• другие инфекционные заболевания: септицемия, перитонит, интраабдоминальный сепсис, послеоперационные инфекции.

Профилактика послеоперационных инфекций, при хирургических вмешательствах на ЖКТ, органах малого таза, голове и шее, сердце, почках, желчевыводящих путях, а также при имплантации искусственных суставов.

Препарат применяется в/в.

Режим дозирования зависит от возраста, массы тела и функции почек пациента, а также от тяжести инфекции.

Минимальный курс антибактериальной терапии составляет 5 дней. Максимальная продолжительность терапии может составлять 14 дней, после чего следует оценить ее эффективность и переносимость.

Дозы приведены в расчет на содержание амоксициллина/клавулановой кислоты.

Взрослые и дети старше 12 лет с массой тела более 40 кг

Стандартная доза: 1000 мг/200 мг каждые 8 ч.

Тяжелые инфекции: 1000 мг/200 мг каждые 4-6 ч.

Профилактика в хирургии

Вмешательства, длящиеся менее 1 ч: 1000 мг/200 мг во время вводного наркоза

Вмешательства, длящиеся более 1 ч: до 4 доз 1000 мг/200 мг в течение 24 ч.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Коррекция дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина Вначале вводят дозу 1000 мг/200 мг, далее 500 мг/100 мг каждые 24 ч и дополнительно 500 мг/100 мг в конце сеанса гемодиализа (для компенсанции снижения уровней амоксициллина и клавулановой кислоты в плазме).

Профилактика послеоперационных инфекций, при хирургических вмешательствах на ЖКТ, органах малого таза, голове и шее, сердце, почках, желчевыводящих путях, а также при имплантации искусственных суставов.

Пациенты с нарушением функции печени

Лечение проводят с осторожностью: регулярно осуществляют мониторинг функции печени.

Дети

Для детей до 12 лет с массой тела менее 40 кг дозу рассчитывают в зависимости от массы тела.

Младше 3 месяцев с массой тела менее 4 кг: 25 мг/5 мг/кг каждые 12 ч.

Младше 3 месяцев с массой тела более 4 кг: 25 мг/5 мг/кг каждые 8 ч.

У детей в возрасте младше 3 месяцев препарат следует вводить только медленно инфузионно в течение 30-40 мин.

От 3 месяцев до 12 лет

25 мг/5 мг/кг каждые 6-8 ч в зависимости от тяжести инфекции.

Дети с нарушением функции почек

Коррекция дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина.

Дети, находящиеся на гемодиализе

Коррекция дозы основана на максимальном рекомендуемом содержании амоксициллина. 25 мг/5 мг/кг каждые 24 ч и дополнительно 12.5 мг/2.5 мг/кг в конце сеанса гемодиализа (для компенсации снижения уровней амоксициллина и клавулановой кислоты в сыворотке) и далее 25 мг/5 мг/кг/сут;

Дети с нарушением функции печени

Лечение проводят с осторожностью; регулярно осуществляют мониторинг функции печени.

Способ применения

Болюсное введение

Порошок разводят водой для инъекций.

Препарат можно вводить в виде медленной в/в инъекции длительностью 3-4 мин непосредственно в вену или же через катетер.

Полученный раствор необходимо ввести в течение 20 мин после разведения.

Инфузионное введение

Препарат вводят в/ капельно в течение 30-40 мин, предварительно растворив порошок в объеме воды для инъекций, указанном в таблице выше, полученный раствор добавляют к 100 мл растворителя.

Внутрь в дозе 250 мг 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи.

При плохо купирующейся диарее на фоне лечения или при побочных реакциях со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней) с последующим возобновлением приема гефитиниба в дозе 250 мг/сут.

Повышенная чувствительность к амоксициллину и другим пенициллинам, клавулановой кислоте, к другим бета-лактамным антибиотикам (цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы); холестатическая желтуха и/или другие нарушения функции печени, вызванные применением амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе.

С осторожностью

Псевдомембранозный колит в анамнезе, печеночная недостаточность, тяжелые нарушения функции почек (КК<30 мл/мин), заболевания ЖКТ (в т.ч. колит в анамнезе, связанный с применением пенициллинов), одновременное применение с антикоагулянтами, беременность, период грудного вскармливания.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст, повышенная чувствительность к гефитинибу.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, диспепсические расстройства, колит (в т.ч. числе псевдомембранозный и геморрагический).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: умеренное повышение активности ACT и АЛТ, гепатит, холестатическая желтуха (при совместном использовании с другими пенициллинами и цефалоспоринами), повышение активности щелочной фосфатазы и/или концентрации билирубина.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: интерстициальный нефрит, кристаллурия. гематурия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, судороги (могут проявляться у пациентов с нарушением функции почек при приеме высоких доз препарата), бессонница, возбуждение, тревога, изменение поведения, обратимая гиперактивность.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: обратимая лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения, обратимый агранулоцитоз и гемолитическая анемия, удлинение протромбинового времени и времени кровотечения, эозинофилия, тромбоцитоз, анемия.

Суперинфекция: кандидоз кожи и слизистых оболочек.

Местные реакции: в отдельных случаях - флебит в месте в/в введения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, мультиформная экссудативная эритема, ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром, сходный с сывороточной болезнью, аллергический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - гематурия и носовое кровотечение; нечасто - гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея (в отдельных случаях - выраженная), тошнота; часто – рвота, анорексия, стоматит, дегидратация, бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз; редко - панкреатит.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, блефарит; нечасто - обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - интерстициальная пневмония (3-4 степени токсичности, вплоть до летального исхода).

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи на фоне эритемы; часто - изменения ногтей, алопеция; очень редко - токсический эпидермальный некролиз и многоформная экссудативная эритема.

Аллергические реакции: очень редко – ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: часто - астения, повышение температуры тела.

Амоксициллин - это полусинтетический аминопенициллин, относящийся к группе бета-лактамных антибиотиков, обладающий широким спектром антибактериальной активности в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Амоксициллин разрушается под действием микробных ферментов (β-лактамаз) и не действует на микроорганизмы, которые продуцируют эти ферменты.

Клавулановая кислота - это бета-лактам, структурно родственный пенициллинам. который обладает способностью инактивировать β-лактамазы. Присутствие клавулановой кислоты защищает амоксициллин от разрушающего действия β-лактамаз и эффективно расширяет спектр активности амоксициллина, который включает многие бактерии, обычно резистентные к амоксициллину, а также к другим пенициллинам и цефалоспоринам.

Амоксициллин+клавулановая кислота оказывает бактерицидное действие in vivo на следующие микроорганизмы: грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus. Streptococcus pneumoniae. Streptococcus pyogenes; грамотрицательные аэробы: виды рода Enterobacter, Escherichia coli. Haemophilus influenzae, виды рода Klebsiella, Moraxella catarrhalis.

Амоксициллин+клавулановая кислота оказывает бактерицидное действие in vitro на следующие микроорганизмы: грамположительные аэробы: Bacillis anthracis, виды рода Corynebacierium, Enterococeus faecalis, Enterococeus faecium, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroids, коагулазо-негативные стафилококки в т.ч. Staphylococcus epidermidis. Streptococcus agalactiae, Streptococcus spp. группы viridans, грамположительные анаэробы: Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.; грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis, Brucella spp., Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori, Legionella spp., Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris. Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica; грамотрицательные анаэробы: Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis), виды рода Fusobactcrium spp.; прочие: Borrelia burgdorferi, Chlamydiae spp., Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Противоопухолевое средство. Являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток.

Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.

Клинические данные свидетельствуют о том, что гефитиниб статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого.

Амоксициллин и клавулановая кислота в комбинации не влияют на фармакокинетику друг друга. C_max в плазме после болюсной инъекции амоксициллина+клавулановой кислоты (1000 мг+200 мг) составляет 105 мг/л для амоксициллина и 28 мг/л для клавулановой кислоты, при введении 500 мг амоксициллина и 100 мг клавулановой кислоты - 32 мг/л и 10 мг/л соответственно, Период полувыведения амоксициллина 1000 мг составляет 0.9 ч, клавулановой кислоты 200 мг - 0.9 ч, при введении 500 мг амоксициллина и 100 мг клавулановой кислоты - 1 ч и 1 ч соответственно.

После в/в введения терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты создаются в брюшной полости, жировой и мышечной тканях и интерстициальной жидкости, в коже, легких и плевральной жидкости, в желчном пузыре, а также в синовиальной и перитонеальной жидкостях, желчи и гное. Амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер и в низких концентрациях выводятся в грудное молоко. Амоксициллин и клавулановая кислота связываются с белками плазмы на 13-20%.

Амоксициллин выводится в основном почками, тогда как клавулановая кислота посредством как почечного, так и внепочечного механизмов. Примерно 60-70% амоксициллина и 40-65% клавулановой кислоты выводятся почками в неизмененном виде в первые 6 ч после одной болюсной инъекции 1000 мг/200 мг. Амоксициллин в количестве, эквивалентном 10-25% начальной дозы амоксициллина. выводится почками в виде неактивной пенициллоевой кислоты. Клавулановая кислота в организме человека подвергается интенсивному метаболизму и выводится почками и кишечником.

После приема внутрь всасывание происходит относительно медленно. C_max в плазме крови достигается в течение 3–7 ч. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность. При показателе желудочного рН выше 5, биодоступность гефитиниба снижалась на 47%.

Регулярное применение препарата 1 раз/сут приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. C_ss достигается после приема 7-10 доз. V_d гефитиниба при достижении C_ss составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связывание с белками плазмы (с сывороточным альбумином и α₁-гликопротеином) составляет приблизительно 90%.

Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму при участии изофермента CYP3A4. Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенизированной фенильной группы. Основной метаболит, определяемый в плазме крови человека – О-десметилгефитиниб. Метаболит обладает в 14 раз меньшей активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба.

Общий плазменный клиренс гефитиниба - приблизительно 500 мл/мин. T_1/2 в среднем составляет 41 ч. Выводится в основном с калом; с мочой выводится менее 4% от введенной дозы.

Применение препарата при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано при беременности и в период лактации. Мужчинам и женщинам детородного возраста в период применения гефитиниба и, как минимум, в течение 3 месяцев после лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

Для детей до 12 лет с массой тела менее 40 кг дозу рассчитывают в зависимости от массы тела.

Младше 3 месяцев с массой тела менее 4 кг: 25 мг/5 мг/кг каждые 12 ч.

Младше 3 месяцев с массой тела более 4 кг: 25 мг/5 мг/кг каждые 8 ч.

У детей в возрасте младше 3 месяцев препарат следует вводить только медленно инфузионно в течение 30-40 мин.

От 3 месяцев до 12 лет

25 мг/5 мг/кг каждые 6-8 ч в зависимости от тяжести инфекции.

Дети с нарушением функции почек

Коррекция дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина.

Дети, находящиеся на гемодиализе

Коррекция дозы основана на максимальном рекомендуемом содержании амоксициллина. 25 мг/5 мг/кг каждые 24 ч и дополнительно 12.5 мг/2.5 мг/кг в конце сеанса гемодиализа (для компенсации снижения уровней амоксициллина и клавулановой кислоты в сыворотке) и далее 25 мг/5 мг/кг/сут;

Дети с нарушением функции печени

Лечение проводят с осторожностью; регулярно осуществляют мониторинг функции печени.

При курсовом лечении необходимо проводить контроль за состоянием функции органов кроветворения, печени и почек. При назначении больным с сепсисом возможно развитие реакции бактериолиза (реакция Яриша-Герксгеймера).

У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками.

При необходимости парентерального введения больших доз препарата пациентам, находящимся на диете с низким содержанием соли, следует учитывать наличие иона натрия в препарате.

Амоксициллин и клавулановая кислота могут провоцировать иеепеиифическое связывание иммуноглобулинов и альбуминов с мембраной эритроцитов, что может быть причиной ложноположително реакции при пробе Кумбса.

При наличии в моче высоких концентраций амоксициллина он может при комнатной температуре выпадать в осадок в мочевых катетерах. Необходимо регулярно проверять проходимость таких катетеров. Кристаллурия, возникшая вследствие приема амоксициллин-содержащих препаратов, в некоторых случаях приводила к почечной недостаточности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая вероятность развития побочных эффектов со стороны ЦНС, следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работы с техникой.

С осторожностью применять при идиопатическом фиброзе легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониозе, постлучевой пневмонии, лекарственной пневмонии (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения гефитинибом); при повышении активности печеночных трансаминаз.

При нарастании таких симптомов, как одышка, кашель, лихорадка, применение препарата следует прекратить и провести незамедлительное обследование пациента. Если подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, гефитиниб следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких были отмечены: курение, тяжелое общее состояние, нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии < 50%, продолжительность болезни < 6 месяцев, интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (старше 55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.

В период лечения следует периодически оценивать функцию печени. При выраженном повышении активности трансаминаз применение гефитиниба следует прекратить.

У пациентов, принимающих варфарин, в период лечения гефитинибом необходимо проводить регулярный контроль протромбинового времени.

Бактерицидные антибиотики (в т.ч. аминогликозиды, цефалоспорины, ванкомицин, рифампицин) оказывают синергидное действие; бактериостатические лекарственные средства (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины, сульфаниламиды) - антагонистическое.

Уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется парааминобензойная кислота, этинилэстрадиол - риск развития кровотечений прорыва.

Диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, НПВС и другие лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию амоксициллина.

Аллопуринол повышает риск развития кожной сыпи.

При одновременном применении с метотрексатом повышается токсичность метотрексата.

Следует избегать одновременного применения с дисульфирамом.

Пробенецид уменьшает выведение амоксициллина, увеличивая его сывороточную концентрацию.

Прием препарата приводит к высокому содержанию амоксициллина в моче, что может приводить к ложноположительным результатам при определении глюкозы в моче (например, проба Бенедикта, проба Фелинга). В этом случае рекомендуется применять глюкозооксидантный метод определении концентрации глюкозы в моче.

Фармацевтическая несовместимость

Фармацевтически несовместим с растворами, содержащими кровь, протеины, липиды.

При одновременном применении с аминогликозидами антибиотики не следует смешивать в одном шприце и во флаконе для в/в жидкостей, поскольку в таких условиях аминогликозиды теряют активность.

Раствор препарата нельзя смешивать с растворами глюкозы, декстрана или натрия гидрокарбоната.

Нельзя смешивать в шприце или инфузионном флаконе с другими лекарственными средствами.

В литературе описываются редкие случаи увеличения международного нормализованного отношения (MHO) у пациентов при совместном применении аценокумарола или варфарина и амоксициллина. При необходимости одновременного назначения препарата с антикоагулянтами протромбиновое время или MHO должны тщательно мониторироваться при назначении или отмене препарата.

При одновременном применении гефитиниба и рифампицина (мощный индуктор изофермента CYP3A4) среднее значение AUC гефитиниба уменьшается на 83%.

Итраконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) увеличивает AUC гефитиниба на 80%, что может быть клинически значимым, т.к. побочные эффекты зависят от дозы и концентрации.

При одновременном применении с препаратами, способствующих значительному и длительному повышению рН желудочного содержимого, наблюдалось уменьшение AUC гефитиниба на 47%.

При совместном применении гефитиниба и винорельбина возможно усиление нейтропенического действия винорелбина.

Препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, способны усиливать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Поэтому при одновременном применении гефитиниба с индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, барбитураты, настойка зверобоя, возможно снижение эффективности гефитиниба.

Могут возникать желудочно-кишечные расстройства и нарушения водно-электролитного баланса. Эти проявления передозировки следует лечить симптоматически, уделяя особое внимание нормализации водно-электролитного баланса. Амоксициллин+клавулановая кислота удаляется гемодиализом.