Амоксициллин+Клавулановая кислота и Пролейкин

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции нижних отделов дыхательных путей (обострение хронического бронхита, долевая пневмония и бронхопневмония);
• инфекции ЛОР-органов (средний отит, синусит, рецидивирующий тонзиллит);
• инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. цистит, уретрит, пиелонефрит);
• инфекции органов малого таза (в т.ч. сальпингит, сальпингоофорит, эндометрит, септический аборт, пельвиоперитонит, послеродовый сепсис);
• инфекции кожи и мягких тканей (флегмона, раневая инфекция, рожа, импетиго, абсцессы);
• инфекции костей и суставов (в т.ч. хронический остеомиелит);
• инфекции, передающиеся половым путем (гонорея, мягкий шанкр);
• другие инфекционные заболевания: септицемия, перитонит, интраабдоминальный сепсис, послеоперационные инфекции.

Профилактика послеоперационных инфекций, при хирургических вмешательствах на ЖКТ, органах малого таза, голове и шее, сердце, почках, желчевыводящих путях, а также при имплантации искусственных суставов.

• метастатический почечно-клеточный рак;
• метастатическая меланома.

Препарат применяется в/в.

Режим дозирования зависит от возраста, массы тела и функции почек пациента, а также от тяжести инфекции.

Минимальный курс антибактериальной терапии составляет 5 дней. Максимальная продолжительность терапии может составлять 14 дней, после чего следует оценить ее эффективность и переносимость.

Дозы приведены в расчет на содержание амоксициллина/клавулановой кислоты.

Взрослые и дети старше 12 лет с массой тела более 40 кг

Стандартная доза: 1000 мг/200 мг каждые 8 ч.

Тяжелые инфекции: 1000 мг/200 мг каждые 4-6 ч.

Профилактика в хирургии

Вмешательства, длящиеся менее 1 ч: 1000 мг/200 мг во время вводного наркоза

Вмешательства, длящиеся более 1 ч: до 4 доз 1000 мг/200 мг в течение 24 ч.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Коррекция дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина Вначале вводят дозу 1000 мг/200 мг, далее 500 мг/100 мг каждые 24 ч и дополнительно 500 мг/100 мг в конце сеанса гемодиализа (для компенсанции снижения уровней амоксициллина и клавулановой кислоты в плазме).

Профилактика послеоперационных инфекций, при хирургических вмешательствах на ЖКТ, органах малого таза, голове и шее, сердце, почках, желчевыводящих путях, а также при имплантации искусственных суставов.

Пациенты с нарушением функции печени

Лечение проводят с осторожностью: регулярно осуществляют мониторинг функции печени.

Дети

Для детей до 12 лет с массой тела менее 40 кг дозу рассчитывают в зависимости от массы тела.

Младше 3 месяцев с массой тела менее 4 кг: 25 мг/5 мг/кг каждые 12 ч.

Младше 3 месяцев с массой тела более 4 кг: 25 мг/5 мг/кг каждые 8 ч.

У детей в возрасте младше 3 месяцев препарат следует вводить только медленно инфузионно в течение 30-40 мин.

От 3 месяцев до 12 лет

25 мг/5 мг/кг каждые 6-8 ч в зависимости от тяжести инфекции.

Дети с нарушением функции почек

Коррекция дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина.

Дети, находящиеся на гемодиализе

Коррекция дозы основана на максимальном рекомендуемом содержании амоксициллина. 25 мг/5 мг/кг каждые 24 ч и дополнительно 12.5 мг/2.5 мг/кг в конце сеанса гемодиализа (для компенсации снижения уровней амоксициллина и клавулановой кислоты в сыворотке) и далее 25 мг/5 мг/кг/сут;

Дети с нарушением функции печени

Лечение проводят с осторожностью; регулярно осуществляют мониторинг функции печени.

Способ применения

Болюсное введение

Порошок разводят водой для инъекций.

Препарат можно вводить в виде медленной в/в инъекции длительностью 3-4 мин непосредственно в вену или же через катетер.

Полученный раствор необходимо ввести в течение 20 мин после разведения.

Инфузионное введение

Препарат вводят в/ капельно в течение 30-40 мин, предварительно растворив порошок в объеме воды для инъекций, указанном в таблице выше, полученный раствор добавляют к 100 мл растворителя.

Препарат предназначен для п/к и в/в введения.

Режим дозирования при п/к введении

При п/к введении назначают 18 млн.ME ежедневно в течение 5 дней, с последующим двухдневным перерывом. В течение последующих 3 недель - по 18 млн.ME в 1-й и 2-й день каждой недели и по 9 млн.ME в 3-й, 4-й и 5-й дни недели. После недельного перерыва, повторяют аналогичный 4-недельный цикл.

Режим дозирования при в/в введении

Терапия проводится в виде индукционных и поддерживающих циклов.

При индукционном цикле терапии назначают 18 млн.МЕ/м² в виде 24-часовой в/в инфузии в течение 5 дней, с последующим перерывом в 2-6 дней. В течение последующих 5 дней препарат вводится по аналогичной схеме с последующим 3-недельным перерывом. По окончании 3-недельного перерыва назначают второй индукционный цикл терапии.

Поддерживающие циклы (18 млн.МЕ/м² в виде 24-часовой в/в инфузии в течение 5 дней) с 4-недельными интервалами рекомендуется проводить пациентам с положительной динамикой или стабилизацией опухолевого процесса.

Коррекция режима дозирования при п/к и в/в введении

При непереносимости препарата следует уменьшить его дозу или прекратить лечение до исчезновения токсических явлений.

У пациентов пожилого возраста чаще развиваются побочные эффекты Пролейкина, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата данной категории пациентов.

У детей безопасность и эффективность применения Пролейкина окончательно не установлена.

Правила приготовления инфузионного раствора

Содержимое флакона растворяют в 1.2 мл воды для инъекций. Струю воды направляют по стенке флакона, чтобы избежать пенообразования. Аккуратно перемешивают содержимое, выполняя круговые движения флаконом, до полного растворения лиофилизата. Запрещается встряхивать флакон.

Полученный раствор представляет собой бесцветную прозрачную жидкость с рН 7.5 (в пределах от 7.2 до 7.8).

Для приготовления инфузионного раствора суточную дозу приготовленного раствора алдеслейкина следует развести в 500 мл 5% раствора декстрозы, содержащем 0.1% человеческого альбумина. Полученный раствор вводится инфузионно в течение 24 ч.

Добавление человеческого альбумина, который необходим для сохранения биологической активности препарата, к раствору декстрозы следует проводить до добавления в него раствора Пролейкина.

Перед введением восстановленный раствор должен быть доведен до комнатной температуры и визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета.

Приготовленный раствор не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор или вскрытый флакон должен быть утилизирован в соответствии с требованиями по обращению с биологически опасными препаратами.

При введении Пролейкина не следует использовать инфузионные системы со встроенными фильтрами.

Повышенная чувствительность к амоксициллину и другим пенициллинам, клавулановой кислоте, к другим бета-лактамным антибиотикам (цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы); холестатическая желтуха и/или другие нарушения функции печени, вызванные применением амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе.

С осторожностью

Псевдомембранозный колит в анамнезе, печеночная недостаточность, тяжелые нарушения функции почек (КК<30 мл/мин), заболевания ЖКТ (в т.ч. колит в анамнезе, связанный с применением пенициллинов), одновременное применение с антикоагулянтами, беременность, период грудного вскармливания.

• статус пациентов по шкале ECOG^*≥2;
• статус пациентов по шкале ECOG^*≥1 и наличие метастазов более, чем в одном органе, а также срок менее 24 мес после первоначальной диагностики первичной опухоли;
• декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы, в т.ч. в анамнезе (необходимо проведение стресс-теста);
• острые инфекционные заболевания, требующие проведения антибиотикотерапии;
• дыхательная недостаточность (РаО₂ < 60 мм рт.ст. в покое);
• наличие метастатических очагов в ЦНС или эпилептические припадки в анамнезе (за исключением пациентов с положительной динамикой в лечении метастатических очагов в головном мозге (негативные результаты компьютерной томографии; стабильный неврологический статус);
• беременность;
• период кормления грудью (безопасность не определена);
• детский возраст (безопасность и эффективность не определены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

* - ECOG (Онкологическая Группа Восточного Содружества): 0 = нормальная активность больного; 1 = наличие у больного амбулаторных симптомов; 2 = больной проводит в постели менее 50% своего времени; 3 = больной проводит в постели более 50% своего времени.

С осторожностью следует назначать препарат при угнетении костномозгового кроветворения (лейкопения <4000/мкл, тромбоцитопения <100000/мкл, анемия (гематокрит <30%), повышенном содержании билирубина и креатинина в сыворотке крови, аллотрансплантации органов в анамнезе, сопутствующей терапии кортикостероидами, аутоиммунных заболеваниях.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, диспепсические расстройства, колит (в т.ч. числе псевдомембранозный и геморрагический).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: умеренное повышение активности ACT и АЛТ, гепатит, холестатическая желтуха (при совместном использовании с другими пенициллинами и цефалоспоринами), повышение активности щелочной фосфатазы и/или концентрации билирубина.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: интерстициальный нефрит, кристаллурия. гематурия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, судороги (могут проявляться у пациентов с нарушением функции почек при приеме высоких доз препарата), бессонница, возбуждение, тревога, изменение поведения, обратимая гиперактивность.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: обратимая лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения, обратимый агранулоцитоз и гемолитическая анемия, удлинение протромбинового времени и времени кровотечения, эозинофилия, тромбоцитоз, анемия.

Суперинфекция: кандидоз кожи и слизистых оболочек.

Местные реакции: в отдельных случаях - флебит в месте в/в введения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, мультиформная экссудативная эритема, ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром, сходный с сывороточной болезнью, аллергический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Частота и тяжесть побочных реакций Пролейкина, зависят от дозировки и режима введения препарата. Необходимо отметить, что большинство побочных эффектов препарата обратимы и исчезают после 1-2 дневного перерыва.

Определение частоты перечисленных ниже побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (от <1/10 до ≥1/100), нечасто (от <1/100 до ≥1/1000), редко (от <1/1000 до ≥1/10000), крайне редко (<1/10000).

Нарушения сердечного ритма (наджелудочковая и желудочковая аритмия), стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, дыхательная недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения или ишемия, почечная недостаточность, отеки и нарушения психического статуса могут быть связаны с синдромом повышенной сосудистой проницаемости.

На фоне одновременного приема с интерфероном-альфа редко возникают следующие нежелательные эффекты: серповидный IgA гломерулонефрит, окулобульбарная миастения гравис, воспалительный артрит, тиреоидит, буллезный пемфигоид, рабдомиолиз и синдром Стивенса-Джонсона.

Бактериальные инфекции или утяжеление их течения, включая септицемию, бактериальный эндокардит, септический тромбофлебит, перитонит и пневмонию, возникают чаще на фоне в/в введения.

Амоксициллин - это полусинтетический аминопенициллин, относящийся к группе бета-лактамных антибиотиков, обладающий широким спектром антибактериальной активности в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Амоксициллин разрушается под действием микробных ферментов (β-лактамаз) и не действует на микроорганизмы, которые продуцируют эти ферменты.

Клавулановая кислота - это бета-лактам, структурно родственный пенициллинам. который обладает способностью инактивировать β-лактамазы. Присутствие клавулановой кислоты защищает амоксициллин от разрушающего действия β-лактамаз и эффективно расширяет спектр активности амоксициллина, который включает многие бактерии, обычно резистентные к амоксициллину, а также к другим пенициллинам и цефалоспоринам.

Амоксициллин+клавулановая кислота оказывает бактерицидное действие in vivo на следующие микроорганизмы: грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus. Streptococcus pneumoniae. Streptococcus pyogenes; грамотрицательные аэробы: виды рода Enterobacter, Escherichia coli. Haemophilus influenzae, виды рода Klebsiella, Moraxella catarrhalis.

Амоксициллин+клавулановая кислота оказывает бактерицидное действие in vitro на следующие микроорганизмы: грамположительные аэробы: Bacillis anthracis, виды рода Corynebacierium, Enterococeus faecalis, Enterococeus faecium, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroids, коагулазо-негативные стафилококки в т.ч. Staphylococcus epidermidis. Streptococcus agalactiae, Streptococcus spp. группы viridans, грамположительные анаэробы: Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.; грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis, Brucella spp., Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori, Legionella spp., Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris. Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica; грамотрицательные анаэробы: Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis), виды рода Fusobactcrium spp.; прочие: Borrelia burgdorferi, Chlamydiae spp., Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Противоопухолевый, иммуномодулирующий препарат группы цитокинов.

Алдеслейкин представляет собой рекомбинантный человеческий интерлейкин-2, белок с молекулярной массой около 15600 дальтон, получаемый с помощью технологии рекомбинантной ДНК, с использованием штамма Escherichia coli, содержащего модифицированный ген человеческого интерлейкин-2.

Рекомбинантный человеческий интерлейкин-2 имеет ряд структурных отличий от природного интерлейкина-2 (не гликозилирована, не имеет концевого аланина, в 125 аминокислотном положении цистеин замещен на серин), однако обладает одинаковой биологической активностью.

Стимулирует эндогенную иммунную защиту; активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, участвующие в механизмах распознавания и уничтожения опухолевых клеток.

Рекомбинантный интерлейкин-2 способствует продукции антител В-клетками, стимулирует клеточную секрецию вторичных цитокинов (γ-интерферон, фактор некроза опухоли, интерлейкин-1, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), стимулирует факторы комплемента, а также запускает механизмы высвобождения гормонов (АКТГ, кортизол).

Точный механизм алдеслейкин-опосредованной иммуностимуляции с противоопухолевым действием окончательно не выяснен.

Амоксициллин и клавулановая кислота в комбинации не влияют на фармакокинетику друг друга. C_max в плазме после болюсной инъекции амоксициллина+клавулановой кислоты (1000 мг+200 мг) составляет 105 мг/л для амоксициллина и 28 мг/л для клавулановой кислоты, при введении 500 мг амоксициллина и 100 мг клавулановой кислоты - 32 мг/л и 10 мг/л соответственно, Период полувыведения амоксициллина 1000 мг составляет 0.9 ч, клавулановой кислоты 200 мг - 0.9 ч, при введении 500 мг амоксициллина и 100 мг клавулановой кислоты - 1 ч и 1 ч соответственно.

После в/в введения терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты создаются в брюшной полости, жировой и мышечной тканях и интерстициальной жидкости, в коже, легких и плевральной жидкости, в желчном пузыре, а также в синовиальной и перитонеальной жидкостях, желчи и гное. Амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер и в низких концентрациях выводятся в грудное молоко. Амоксициллин и клавулановая кислота связываются с белками плазмы на 13-20%.

Амоксициллин выводится в основном почками, тогда как клавулановая кислота посредством как почечного, так и внепочечного механизмов. Примерно 60-70% амоксициллина и 40-65% клавулановой кислоты выводятся почками в неизмененном виде в первые 6 ч после одной болюсной инъекции 1000 мг/200 мг. Амоксициллин в количестве, эквивалентном 10-25% начальной дозы амоксициллина. выводится почками в виде неактивной пенициллоевой кислоты. Клавулановая кислота в организме человека подвергается интенсивному метаболизму и выводится почками и кишечником.

Всасывание и метаболизм

Абсолютная биодоступность составляет 35-47%.

87% алдеслейкина метаболизируется в почках до аминокислот (в клетках эпителия проксимальных извитых почечных канальцев).

Выведение

Кривая Т_1/2 алдеслейкина в сыворотке крови при в/в струйном введении имеет биэкспоненциальный характер. Т_1/2 α-фазы составляет 13 мин, Т_1/2 β-фазы - 85 мин.

При п/к введении кинетические свойства препарата могут быть описаны при помощи однокамерной модели, при этом Т_1/2 составляет 5.3 ч. Более длительное время полувыведения, по сравнению с в/в введением, объясняется продолжающейся абсорбцией препарата из подкожной клетчатки в месте введения в течение фазы элиминации из плазмы.

Препарат в основном выводится почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, при этом большая часть дозы метаболизируется почками, в результате чего в моче не содержится биологически активный алдеслейкин. Вторичный путь выведения - рецептор-опосредованный захват клетками-мишенями. Активно этот процесс протекает при длительном курсе терапии. Между циклами, когда препарат не вводится, клиренс интерлейкина-2 восстанавливается до исходных значений. Определяемая величина клиренса у человека в результате кратковременного (в течение 15 мин) и продолжительного 24-часового в/в введения приблизительно соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Применение препарата при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Безопасность применения препарата при беременности и в период грудного вскармливания не установлена, поэтому не следует назначать Пролейкин в данные периоды.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время терапии Пролейкином и в течение 3-х месяцев после терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Для детей до 12 лет с массой тела менее 40 кг дозу рассчитывают в зависимости от массы тела.

Младше 3 месяцев с массой тела менее 4 кг: 25 мг/5 мг/кг каждые 12 ч.

Младше 3 месяцев с массой тела более 4 кг: 25 мг/5 мг/кг каждые 8 ч.

У детей в возрасте младше 3 месяцев препарат следует вводить только медленно инфузионно в течение 30-40 мин.

От 3 месяцев до 12 лет

25 мг/5 мг/кг каждые 6-8 ч в зависимости от тяжести инфекции.

Дети с нарушением функции почек

Коррекция дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина.

Дети, находящиеся на гемодиализе

Коррекция дозы основана на максимальном рекомендуемом содержании амоксициллина. 25 мг/5 мг/кг каждые 24 ч и дополнительно 12.5 мг/2.5 мг/кг в конце сеанса гемодиализа (для компенсации снижения уровней амоксициллина и клавулановой кислоты в сыворотке) и далее 25 мг/5 мг/кг/сут;

Дети с нарушением функции печени

Лечение проводят с осторожностью; регулярно осуществляют мониторинг функции печени.

У детей безопасность и эффективность применения Пролейкина окончательно не установлена.

У пациентов пожилого возраста чаще развиваются побочные эффекты Пролейкина, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата данной категории пациентов.

При курсовом лечении необходимо проводить контроль за состоянием функции органов кроветворения, печени и почек. При назначении больным с сепсисом возможно развитие реакции бактериолиза (реакция Яриша-Герксгеймера).

У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками.

При необходимости парентерального введения больших доз препарата пациентам, находящимся на диете с низким содержанием соли, следует учитывать наличие иона натрия в препарате.

Амоксициллин и клавулановая кислота могут провоцировать иеепеиифическое связывание иммуноглобулинов и альбуминов с мембраной эритроцитов, что может быть причиной ложноположително реакции при пробе Кумбса.

При наличии в моче высоких концентраций амоксициллина он может при комнатной температуре выпадать в осадок в мочевых катетерах. Необходимо регулярно проверять проходимость таких катетеров. Кристаллурия, возникшая вследствие приема амоксициллин-содержащих препаратов, в некоторых случаях приводила к почечной недостаточности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая вероятность развития побочных эффектов со стороны ЦНС, следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работы с техникой.

Терапия Пролейкином должна проводиться только под контролем врача соответствующей квалификации, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

При в/в применении препарата рекомендуется госпитализация пациента в специализированный стационар, имеющий отделение интенсивной терапии, с целью текущего контроля клинических и лабораторных показателей. П/к введение препарата может осуществляться квалифицированным медицинским персоналом в амбулаторных условиях.

При появлении серьезных сопутствующих реакций необходимо изменить режим дозирования. Необходимо отметить, что тяжелые или угрожающие жизни побочные реакции, как правило, но не во всех случаях, исчезают после 1-2-дневного перерыва терапии Пролейкином. Решение о возобновлении терапии препаратом принимается с учетом тяжести и характера возникших токсических реакций.

Применение Пролейкина сопровождается обратимым повышением активности печеночных трансаминаз, увеличением содержания билирубина, мочевины и креатинина в сыворотке крови. Поэтому следует тщательно контролировать состояние пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Пролейкин оказывает влияние на почечный и печеночный метаболизм, а также на экскрецию сопутствующих лекарственных средств. Необходимо соблюдать осторожность при назначении других лекарственных препаратов, способных оказывать нефро- или гепатотоксическое действие.

Одним из проявлений неблагоприятного действия препарата является синдром повышенной сосудистой проницаемости, характеризующийся снижением сосудистого тонуса, выходом белков плазмы и жидкости во внесосудистое пространство. Следует учитывать, что частота возникновения и тяжесть течения данного осложнения выше при в/в введении препарата по сравнению с п/к инъекциями.

Синдром повышенной сосудистой проницаемости сопровождается снижением АД и снижением перфузии органов. Имеется сообщение о летальном исходе. Синдром повышенной сосудистой проницаемости может развиваться в ближайшие часы после начала терапии Пролейкином. При этом у некоторых пациентов возможно разрешение артериальной гипотензии без соответствующего лечения. При прочих условиях показано в/в введение инфузионных растворов, альбумина, а в некоторых случаях - терапия вазопрессорами (допамин) в низких дозах. При неэффективности лечения следует приостановить терапию Пролейкином.

Перед началом инфузионной терапии следует оценить возможность увеличения объема внутрисосудистой жидкости в связи с риском развития вторичного отека легких на фоне повышенной проницаемости капилляров.

Необходим регулярный контроль водного баланса и электролитного состава крови каждого пациента, поскольку применение Пролейкина может быть причиной развития почечной недостаточности с явлениями олигурии.

Пролейкин стимулирует секреторные процессы в серозных оболочках, способствуя увеличению объема выпота в серозных полостях. В связи с этим перед началом терапии Пролейкином необходимо принять меры по профилактике состояний, сопровождающихся увеличением количества выпота в серозных полостях, особенно той локализации, увеличение объема выпота в которых может привести к недостаточности жизненно-важных органов (например, выпот в полость перикарда).

Оценка функционального состояния легких проводится в обязательном порядке у пациентов с возникшими хрипами или высокой частотой дыхания, а также с жалобами на одышку. Купирование симптомов дыхательной недостаточности может потребовать применения методов респираторной поддержки с интубацией трахеи. Подобные случаи отмечены только у пациентов на фоне в/в введения препарата.

В процессе терапии Пролейкином у пациентов могут наблюдаться отклонения в психическом статусе, проявляющиеся раздражительностью, спутанностью сознания или депрессией. Указанные изменения носят обратимый характер, однако могут сохраняться на протяжении нескольких дней после отмены препарата. Пролейкин способен изменять реакцию пациента на психотропные лекарственные препараты.

При развитии летаргического состояния или сонливости следует прекратить применение Пролейкина, поскольку продолжение терапии может спровоцировать развитие глубокой комы.

Пролейкин может усиливать выраженность клинических симптомов у пациентов с диагностированным или нелеченным метастатическим процессом в ЦНС. Поэтому перед началом терапии Пролейкином всем пациентам рекомендуется провести полноценное диагностическое исследование с целью выявления метастазов в ЦНС и назначения адекватного лечения.

Пролейкин утяжеляет течение аутоиммунных заболеваний, приводя к возникновению осложнений, опасных для жизни. Поскольку не у всех пациентов с ассоциированным с интерлейкином-2 аутоиммунным феноменом были отмечены признаки предшествующих аутоиммунных расстройств, следует тщательно контролировать функцию щитовидной железы или других потенциально опасных в плане развития аутоиммунных заболеваний органов. У ряда пациентов с болезнью Крона отмечено обострение процесса на фоне применения Пролейкина, потребовавшее хирургического вмешательства.

Следует учитывать. что терапию Пролейкином следует отложить до полного излечения существующих бактериальных инфекций. Токсические явления на фоне применения Пролейкина могут быть спровоцированы существующим инфекционным процессом.

Применение Пролейкина может привести к распространению или утяжелению бактериального инфекционного процесса, включая септицемию, бактериальный эндокардит, септический тромбофлебит, перитонит, пневмонию.

Подобные осложнения чаще возникают на фоне в/в введения препарата. Микроорганизмами, вызывающими инфекционные осложнения, в большинстве случаев являются Staphylococcus aureus или Staphylococcus epidermidis и лишь в некоторых случаях Escherichia coli.

Применение Пролейкина может вызывать развитие анемии и тромбоцитопении. В связи с этим необходимо проводить периодический контроль гематологических показателей у всех пациентов, получающих препарат.

В дополнение к рутинным тестам пациентам с почечноклеточным раком перед началом терапии Пролейкином и затем с определенной периодичностью рекомендуется проводить следующие исследования: стандартное гематологическое исследование (включая дифференциальный подсчет числа форменных элементов крови); биохимическое исследование крови (включая анализ электролитного состава, почечные и печеночные функциональные тесты); рентгенологическое исследование органов грудной клетки.

В качестве дополнения к комплексу обследования пациента перед началом терапии рекомендуется снять электрокардиограмму (ЭКГ) и провести стресс-тест (по показаниям), оценить физическое состояние больного, жизненные показатели, объективно оценить состояние коронарных сосудов, а также провести функциональные легочные тесты с определением газового состава артериальной крови для курящих пациентов или имеющих в анамнезе респираторные заболевания.

П/к введение препарата часто сопровождается реакциями в месте инъекций, вплоть до развития некрозов. Данный эффект может быть уменьшен при смене места инъекций.

Влияние на способность к управлению механизмами и вождению автотранспорта

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. вождение автотранспортных средств и работы с машинами и механизмами).

Бактерицидные антибиотики (в т.ч. аминогликозиды, цефалоспорины, ванкомицин, рифампицин) оказывают синергидное действие; бактериостатические лекарственные средства (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины, сульфаниламиды) - антагонистическое.

Уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется парааминобензойная кислота, этинилэстрадиол - риск развития кровотечений прорыва.

Диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, НПВС и другие лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию амоксициллина.

Аллопуринол повышает риск развития кожной сыпи.

При одновременном применении с метотрексатом повышается токсичность метотрексата.

Следует избегать одновременного применения с дисульфирамом.

Пробенецид уменьшает выведение амоксициллина, увеличивая его сывороточную концентрацию.

Прием препарата приводит к высокому содержанию амоксициллина в моче, что может приводить к ложноположительным результатам при определении глюкозы в моче (например, проба Бенедикта, проба Фелинга). В этом случае рекомендуется применять глюкозооксидантный метод определении концентрации глюкозы в моче.

Фармацевтическая несовместимость

Фармацевтически несовместим с растворами, содержащими кровь, протеины, липиды.

При одновременном применении с аминогликозидами антибиотики не следует смешивать в одном шприце и во флаконе для в/в жидкостей, поскольку в таких условиях аминогликозиды теряют активность.

Раствор препарата нельзя смешивать с растворами глюкозы, декстрана или натрия гидрокарбоната.

Нельзя смешивать в шприце или инфузионном флаконе с другими лекарственными средствами.

В литературе описываются редкие случаи увеличения международного нормализованного отношения (MHO) у пациентов при совместном применении аценокумарола или варфарина и амоксициллина. При необходимости одновременного назначения препарата с антикоагулянтами протромбиновое время или MHO должны тщательно мониторироваться при назначении или отмене препарата.

Одновременное назначение препаратов с нейротоксическим, гепатотоксическим, нефротоксическим, миелотоксическим или кардиотоксическим действием может приводить к усилению токсического действия Пролейкина на данные органы и системы.

При одновременном применении ГКС возможно уменьшение активности Пролейкина.

Антигипертензивные препараты, включая бета-адреноблокаторы усиливают гипотензивное действие Пролейкина.

Применение рентгеноконтрастных средств по окончании курса терапии Пролейкином может привести к возобновлению токсических явлений, отмеченных в процессе применения препарата. Чаще подобные состояния наблюдаются в течение 2 недель после введения последней дозы препарата, однако возможность развития сохраняется в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

У пациентов, получающих комбинированные режимы высоких доз Пролейкина и противоопухолевых препаратов (в частности дакарбазина, цисплатина, тамоксифена и интерферона альфа) отмечались реакции гиперчувствительности.

При совместном применении Пролейкина (в виде в/в инфузии) и интерферона альфа возможно увеличение риска развития тяжелого рабдомиолиза и повреждения миокарда, включая инфаркт миокарда, миокардит и желудочковую гипокинезию.

При совместном применении Пролейкина и интерферона альфа возможно обострение или проявление аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Фармацевтическое взаимодействие

Нарушение процедуры приготовления раствора и его разведения может привести к уменьшению биологической активности препарата и/или образованию биологически неактивного протеина. В процессе приготовления раствора следует избегать применения бактериостатической воды для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида (данные растворы способствуют агрегации субстанции).

Не следует смешивать Пролейкин с другими лекарственными веществами.

Могут возникать желудочно-кишечные расстройства и нарушения водно-электролитного баланса. Эти проявления передозировки следует лечить симптоматически, уделяя особое внимание нормализации водно-электролитного баланса. Амоксициллин+клавулановая кислота удаляется гемодиализом.

Симптомы: возможно усиление проявлений описанных побочных действий. Все нежелательные проявления обратимы после прекращения применения препарата.

Лечение: при сохранении клинических симптомов передозировки показана симптоматическая терапия.