Амоксициллин+Клавулановая кислота и Солантра

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции нижних отделов дыхательных путей (обострение хронического бронхита, долевая пневмония и бронхопневмония);
• инфекции ЛОР-органов (средний отит, синусит, рецидивирующий тонзиллит);
• инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. цистит, уретрит, пиелонефрит);
• инфекции органов малого таза (в т.ч. сальпингит, сальпингоофорит, эндометрит, септический аборт, пельвиоперитонит, послеродовый сепсис);
• инфекции кожи и мягких тканей (флегмона, раневая инфекция, рожа, импетиго, абсцессы);
• инфекции костей и суставов (в т.ч. хронический остеомиелит);
• инфекции, передающиеся половым путем (гонорея, мягкий шанкр);
• другие инфекционные заболевания: септицемия, перитонит, интраабдоминальный сепсис, послеоперационные инфекции.

Профилактика послеоперационных инфекций, при хирургических вмешательствах на ЖКТ, органах малого таза, голове и шее, сердце, почках, желчевыводящих путях, а также при имплантации искусственных суставов.

• лечение воспалительных поражений кожи при розацеа (папуло-пустулезная форма) у взрослых пациентов.

Препарат применяется в/в.

Режим дозирования зависит от возраста, массы тела и функции почек пациента, а также от тяжести инфекции.

Минимальный курс антибактериальной терапии составляет 5 дней. Максимальная продолжительность терапии может составлять 14 дней, после чего следует оценить ее эффективность и переносимость.

Дозы приведены в расчет на содержание амоксициллина/клавулановой кислоты.

Взрослые и дети старше 12 лет с массой тела более 40 кг

Стандартная доза: 1000 мг/200 мг каждые 8 ч.

Тяжелые инфекции: 1000 мг/200 мг каждые 4-6 ч.

Профилактика в хирургии

Вмешательства, длящиеся менее 1 ч: 1000 мг/200 мг во время вводного наркоза

Вмешательства, длящиеся более 1 ч: до 4 доз 1000 мг/200 мг в течение 24 ч.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Коррекция дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина Вначале вводят дозу 1000 мг/200 мг, далее 500 мг/100 мг каждые 24 ч и дополнительно 500 мг/100 мг в конце сеанса гемодиализа (для компенсанции снижения уровней амоксициллина и клавулановой кислоты в плазме).

Профилактика послеоперационных инфекций, при хирургических вмешательствах на ЖКТ, органах малого таза, голове и шее, сердце, почках, желчевыводящих путях, а также при имплантации искусственных суставов.

Пациенты с нарушением функции печени

Лечение проводят с осторожностью: регулярно осуществляют мониторинг функции печени.

Дети

Для детей до 12 лет с массой тела менее 40 кг дозу рассчитывают в зависимости от массы тела.

Младше 3 месяцев с массой тела менее 4 кг: 25 мг/5 мг/кг каждые 12 ч.

Младше 3 месяцев с массой тела более 4 кг: 25 мг/5 мг/кг каждые 8 ч.

У детей в возрасте младше 3 месяцев препарат следует вводить только медленно инфузионно в течение 30-40 мин.

От 3 месяцев до 12 лет

25 мг/5 мг/кг каждые 6-8 ч в зависимости от тяжести инфекции.

Дети с нарушением функции почек

Коррекция дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина.

Дети, находящиеся на гемодиализе

Коррекция дозы основана на максимальном рекомендуемом содержании амоксициллина. 25 мг/5 мг/кг каждые 24 ч и дополнительно 12.5 мг/2.5 мг/кг в конце сеанса гемодиализа (для компенсации снижения уровней амоксициллина и клавулановой кислоты в сыворотке) и далее 25 мг/5 мг/кг/сут;

Дети с нарушением функции печени

Лечение проводят с осторожностью; регулярно осуществляют мониторинг функции печени.

Способ применения

Болюсное введение

Порошок разводят водой для инъекций.

Препарат можно вводить в виде медленной в/в инъекции длительностью 3-4 мин непосредственно в вену или же через катетер.

Полученный раствор необходимо ввести в течение 20 мин после разведения.

Инфузионное введение

Препарат вводят в/ капельно в течение 30-40 мин, предварительно растворив порошок в объеме воды для инъекций, указанном в таблице выше, полученный раствор добавляют к 100 мл растворителя.

Только для наружного применения.

Наносить крем Солантра 1 раз/сут ежедневно на протяжении всего курса лечения - до 4 месяцев. При необходимости курс лечения можно повторить.

При отсутствии улучшения после 3 месяцев применения препарата лечение следует прекратить.

Небольшое количество крема (размером с горошину) нанести на кожу каждой из пяти зон лица: лоб, подбородок, нос и щеки. Распределить лекарственный препарат тонким слоем по всему лицу, избегая попадания в глаза, на губы и слизистые оболочки.

Препарат Солантра следует наносить только на лицо.

У пациентов с нарушением функции почек и у пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Повышенная чувствительность к амоксициллину и другим пенициллинам, клавулановой кислоте, к другим бета-лактамным антибиотикам (цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы); холестатическая желтуха и/или другие нарушения функции печени, вызванные применением амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе.

С осторожностью

Псевдомембранозный колит в анамнезе, печеночная недостаточность, тяжелые нарушения функции почек (КК<30 мл/мин), заболевания ЖКТ (в т.ч. колит в анамнезе, связанный с применением пенициллинов), одновременное применение с антикоагулянтами, беременность, период грудного вскармливания.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата для данной возрастной категории не изучалась).

С осторожностью: нарушение функции печени.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, диспепсические расстройства, колит (в т.ч. числе псевдомембранозный и геморрагический).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: умеренное повышение активности ACT и АЛТ, гепатит, холестатическая желтуха (при совместном использовании с другими пенициллинами и цефалоспоринами), повышение активности щелочной фосфатазы и/или концентрации билирубина.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: интерстициальный нефрит, кристаллурия. гематурия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, судороги (могут проявляться у пациентов с нарушением функции почек при приеме высоких доз препарата), бессонница, возбуждение, тревога, изменение поведения, обратимая гиперактивность.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: обратимая лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения, обратимый агранулоцитоз и гемолитическая анемия, удлинение протромбинового времени и времени кровотечения, эозинофилия, тромбоцитоз, анемия.

Суперинфекция: кандидоз кожи и слизистых оболочек.

Местные реакции: в отдельных случаях - флебит в месте в/в введения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, мультиформная экссудативная эритема, ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром, сходный с сывороточной болезнью, аллергический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

При проведении клинических исследований наиболее часто (<1%) у пациентов, получавших лечение препаратом, наблюдались такие нежелательные реакции как чувство жжения, раздражение кожи, зуд и сухость кожи. Как правило, эти реакции носят легкий или умеренный характер и обычно ослабевают при продолжении терапии.

Значительных различий в профиле безопасности у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет и пациентов в возрасте старше 65 лет отмечено не было.

Нежелательные реакции, полученные при проведении клинических исследований препарата Солантра , представлены в таблице 1. Данные реакции классифицированы по системам органов и частоте развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Таблица 1

* Данные пострегистрационных наблюдений.

Если любые из указанных побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует немедленно сообщить об этом врачу.

Амоксициллин - это полусинтетический аминопенициллин, относящийся к группе бета-лактамных антибиотиков, обладающий широким спектром антибактериальной активности в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Амоксициллин разрушается под действием микробных ферментов (β-лактамаз) и не действует на микроорганизмы, которые продуцируют эти ферменты.

Клавулановая кислота - это бета-лактам, структурно родственный пенициллинам. который обладает способностью инактивировать β-лактамазы. Присутствие клавулановой кислоты защищает амоксициллин от разрушающего действия β-лактамаз и эффективно расширяет спектр активности амоксициллина, который включает многие бактерии, обычно резистентные к амоксициллину, а также к другим пенициллинам и цефалоспоринам.

Амоксициллин+клавулановая кислота оказывает бактерицидное действие in vivo на следующие микроорганизмы: грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus. Streptococcus pneumoniae. Streptococcus pyogenes; грамотрицательные аэробы: виды рода Enterobacter, Escherichia coli. Haemophilus influenzae, виды рода Klebsiella, Moraxella catarrhalis.

Амоксициллин+клавулановая кислота оказывает бактерицидное действие in vitro на следующие микроорганизмы: грамположительные аэробы: Bacillis anthracis, виды рода Corynebacierium, Enterococeus faecalis, Enterococeus faecium, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroids, коагулазо-негативные стафилококки в т.ч. Staphylococcus epidermidis. Streptococcus agalactiae, Streptococcus spp. группы viridans, грамположительные анаэробы: Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.; грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis, Brucella spp., Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori, Legionella spp., Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris. Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica; грамотрицательные анаэробы: Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis), виды рода Fusobactcrium spp.; прочие: Borrelia burgdorferi, Chlamydiae spp., Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Ивермектин относится к группе авермектина, который оказывает противовоспалительное действие путем подавления выработки воспалительных цитокинов, индуцированной липополисахаридами. Противовоспалительные свойства ивермектина для наружного применения наблюдались на моделях воспалительных процессов кожи у животных. Ивермектин также вызывает гибель паразитов, главным образом, посредством селективного связывания и высокого сродства к глутамат-регулируемым хлорным каналам, находящимся в нервных и мышечных клетках беспозвоночных. Механизм действия препарата Солантра при лечении воспалительных поражений кожи при розацеа неизвестен, но может быть связан как с противовоспалительными эффектами ивермектина, так и со способностью ивермектина вызывать гибель клещей Demodex, которые, в свою очередь, являются фактором, вызывающим воспаление кожи.

Амоксициллин и клавулановая кислота в комбинации не влияют на фармакокинетику друг друга. C_max в плазме после болюсной инъекции амоксициллина+клавулановой кислоты (1000 мг+200 мг) составляет 105 мг/л для амоксициллина и 28 мг/л для клавулановой кислоты, при введении 500 мг амоксициллина и 100 мг клавулановой кислоты - 32 мг/л и 10 мг/л соответственно, Период полувыведения амоксициллина 1000 мг составляет 0.9 ч, клавулановой кислоты 200 мг - 0.9 ч, при введении 500 мг амоксициллина и 100 мг клавулановой кислоты - 1 ч и 1 ч соответственно.

После в/в введения терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты создаются в брюшной полости, жировой и мышечной тканях и интерстициальной жидкости, в коже, легких и плевральной жидкости, в желчном пузыре, а также в синовиальной и перитонеальной жидкостях, желчи и гное. Амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер и в низких концентрациях выводятся в грудное молоко. Амоксициллин и клавулановая кислота связываются с белками плазмы на 13-20%.

Амоксициллин выводится в основном почками, тогда как клавулановая кислота посредством как почечного, так и внепочечного механизмов. Примерно 60-70% амоксициллина и 40-65% клавулановой кислоты выводятся почками в неизмененном виде в первые 6 ч после одной болюсной инъекции 1000 мг/200 мг. Амоксициллин в количестве, эквивалентном 10-25% начальной дозы амоксициллина. выводится почками в виде неактивной пенициллоевой кислоты. Клавулановая кислота в организме человека подвергается интенсивному метаболизму и выводится почками и кишечником.

Всасывание

Всасывание ивермектина, содержащегося в препарате Солантра , оценивали в клиническом исследовании с участием взрослых пациентов с тяжелой степенью папуло-пустулезной формы розацеа, применявших максимально допустимую дозу препарата. В равновесном состоянии (после 2 недель лечения) самые высокие средние (± стандартное отклонение) концентрации ивермектина в плазме крови отмечались в течение 10±8 ч после применения препарата (C_max 2.1±1.0 нг/мл, диапазон 0.7-4.0 нг/мл), а самая высокая средняя (± стандартное отклонение) AUC_{0-24 ч} составила 36±16 нг×ч/мл, диапазон 14-75 нг×ч/мл). Системная экспозиция ивермектина достигала плато к концу второй недели лечения в условиях равновесного состояния. При более длительном лечении в исследованиях 3 фазы показатель системной экспозиции ивермектина оставался тем же, что и после двухнедельного лечения. В условиях равновесной концентрации уровни системной экспозиции ивермектина (AUC_{0-24 ч} 36±16 нг×ч/мл) были ниже, чем после однократного приема внутрь 6 мг ивермектина у здоровых добровольцев (AUC_{0-24 ч} 134 ±66 нг×ч/мл).

Распределение

Исследование in vitro показало, что связывание ивермектина с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) составляет более 99%. Значимого связывания ивермектина с эритроцитами не наблюдалось.

Метаболизм

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека и рекомбинантных ферментов CYP450 было отмечено, что ивермектин метаболизируется, главным образом, при участии ингибиторов CYP3А4.

Исследования in vitro показали, что ивермектин не ингибирует изоферменты CYP450 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 3А4, 4А11 или 2Е1. Ивермектин не индуцирует экспрессию ферментов CYP450 (1А2, 2В6, 2С9 или 3А4) в культуре гепатоцитов человека. 2 основных метаболита ивермектина (3"-О-деметил ивермектин и 4а-гидрокси ивермектин) были выявлены в ходе клинического исследования фармакокинетики при применении максимально допустимой дозы препарата и изучены при проведении 2 фазы клинических исследований. Подобно исходному соединению метаболиты достигали равновесного состояния к концу второй недели лечения, признаков накопления не отмечалось в период до 12 недель. Кроме того, системные экспозиции метаболитов (оценены с использованием C_max и AUC), полученные при равновесном состоянии, были гораздо ниже таковых после приема ивермектина внутрь.

Выведение

Конечный T_1/2, в среднем, составил 6 дней (примерно 145 ч, диапазон 92-238 ч) у пациентов, наносивших лекарственный препарат на кожу 1 раз/сут в течение 28 дней в ходе клинического исследования фармакокинетики при применении максимально допустимой дозы препарата. Выведение из организма зависит от степени всасывания после наружного нанесения крема Солантра .

Фармакокинетика ивермектина не была изучена у пациентов с нарушением функции печени и почек.

Применение препарата при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении ивермектина у беременных женщин ограничены либо отсутствуют.

Исследования репродуктивной токсичности при приеме ивермектина внутрь показали, что препарат обладает тератогенным потенциалом у крыс и кроликов, однако в связи с низким системным воздействием при наружном применении в рекомендованной дозе препарат обладает низким риском фетотоксичности у людей. Применение препарата Солантра во время беременности не рекомендовано.

Период грудного вскармливания

После приема внутрь низкие концентрации ивермектина выделяются с грудным молоком. При наружном применении препарата выделение ивермектина с грудным молоком не изучалось. Фармакокинетические и токсикологические данные, полученные по результатам проведенных исследований на животных, также указывают на выделение ивермектина с грудным молоком. Риск для грудного ребенка не может быть исключен. В случае необходимости применения препарата следует проконсультироваться с лечащим врачом для принятия решения о прекращении грудного вскармливания.

Для детей до 12 лет с массой тела менее 40 кг дозу рассчитывают в зависимости от массы тела.

Младше 3 месяцев с массой тела менее 4 кг: 25 мг/5 мг/кг каждые 12 ч.

Младше 3 месяцев с массой тела более 4 кг: 25 мг/5 мг/кг каждые 8 ч.

У детей в возрасте младше 3 месяцев препарат следует вводить только медленно инфузионно в течение 30-40 мин.

От 3 месяцев до 12 лет

25 мг/5 мг/кг каждые 6-8 ч в зависимости от тяжести инфекции.

Дети с нарушением функции почек

Коррекция дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина.

Дети, находящиеся на гемодиализе

Коррекция дозы основана на максимальном рекомендуемом содержании амоксициллина. 25 мг/5 мг/кг каждые 24 ч и дополнительно 12.5 мг/2.5 мг/кг в конце сеанса гемодиализа (для компенсации снижения уровней амоксициллина и клавулановой кислоты в сыворотке) и далее 25 мг/5 мг/кг/сут;

Дети с нарушением функции печени

Лечение проводят с осторожностью; регулярно осуществляют мониторинг функции печени.

Противопоказано применение в детском возрасте до 18 лет.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

При курсовом лечении необходимо проводить контроль за состоянием функции органов кроветворения, печени и почек. При назначении больным с сепсисом возможно развитие реакции бактериолиза (реакция Яриша-Герксгеймера).

У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками.

При необходимости парентерального введения больших доз препарата пациентам, находящимся на диете с низким содержанием соли, следует учитывать наличие иона натрия в препарате.

Амоксициллин и клавулановая кислота могут провоцировать иеепеиифическое связывание иммуноглобулинов и альбуминов с мембраной эритроцитов, что может быть причиной ложноположително реакции при пробе Кумбса.

При наличии в моче высоких концентраций амоксициллина он может при комнатной температуре выпадать в осадок в мочевых катетерах. Необходимо регулярно проверять проходимость таких катетеров. Кристаллурия, возникшая вследствие приема амоксициллин-содержащих препаратов, в некоторых случаях приводила к почечной недостаточности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая вероятность развития побочных эффектов со стороны ЦНС, следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работы с техникой.

Препарат Солантра содержит: цетиловый спирт и стеариловый спирт, которые могут вызывать местные реакции со стороны кожи (например, контактный дерматит); метилпарагидроксибензоат (Е218) и пропилпарагидроксибензоат (Е216), которые могут вызывать аллергические реакции (в т.ч. замедленного типа); пропиленгликоль, который может вызывать раздражение кожи.

После нанесения лекарственного препарата необходимо вымыть руки.

После высыхания лекарственного препарата можно наносить косметические средства.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Солантра не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Бактерицидные антибиотики (в т.ч. аминогликозиды, цефалоспорины, ванкомицин, рифампицин) оказывают синергидное действие; бактериостатические лекарственные средства (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины, сульфаниламиды) - антагонистическое.

Уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется парааминобензойная кислота, этинилэстрадиол - риск развития кровотечений прорыва.

Диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, НПВС и другие лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию амоксициллина.

Аллопуринол повышает риск развития кожной сыпи.

При одновременном применении с метотрексатом повышается токсичность метотрексата.

Следует избегать одновременного применения с дисульфирамом.

Пробенецид уменьшает выведение амоксициллина, увеличивая его сывороточную концентрацию.

Прием препарата приводит к высокому содержанию амоксициллина в моче, что может приводить к ложноположительным результатам при определении глюкозы в моче (например, проба Бенедикта, проба Фелинга). В этом случае рекомендуется применять глюкозооксидантный метод определении концентрации глюкозы в моче.

Фармацевтическая несовместимость

Фармацевтически несовместим с растворами, содержащими кровь, протеины, липиды.

При одновременном применении с аминогликозидами антибиотики не следует смешивать в одном шприце и во флаконе для в/в жидкостей, поскольку в таких условиях аминогликозиды теряют активность.

Раствор препарата нельзя смешивать с растворами глюкозы, декстрана или натрия гидрокарбоната.

Нельзя смешивать в шприце или инфузионном флаконе с другими лекарственными средствами.

В литературе описываются редкие случаи увеличения международного нормализованного отношения (MHO) у пациентов при совместном применении аценокумарола или варфарина и амоксициллина. При необходимости одновременного назначения препарата с антикоагулянтами протромбиновое время или MHO должны тщательно мониторироваться при назначении или отмене препарата.

Исследований по изучению взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не проводилось.

Одновременное применение крема Солантра с другими препаратами для наружного и системного применения для лечения розацеа не изучено.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ивермектина с мощными ингибиторами CYP3A4, поскольку концентрация препарата в плазме крови может значительно повышаться.

Могут возникать желудочно-кишечные расстройства и нарушения водно-электролитного баланса. Эти проявления передозировки следует лечить симптоматически, уделяя особое внимание нормализации водно-электролитного баланса. Амоксициллин+клавулановая кислота удаляется гемодиализом.

Сообщений о случаях передозировки препарата Солантра не зарегистрировано.

При случайном или значительном воздействии неизвестных количеств ветеринарных лекарственных форм ивермектина на человека (проглатывание, вдыхание, парентеральное введение или попадание на поверхность тела) наиболее часто отмечались следующие симптомы: кожная сыпь, отек лица, отек век, головная боль, головокружение, астения, тошнота, рвота и диарея. Другие зарегистрированные нежелательные реакции включают: судороги, атаксию, одышку, боль в животе, парестезию, крапивницу и контактный дерматит.

Лечение: для предотвращения всасывания попавшего внутрь препарата может быть показано провоцирование рвоты и/или срочное промывание желудка, с последующим применением слабительных препаратов и других мер устранения интоксикации. При случайном приеме внутрь препарата проводится симптоматическая терапия, включающая парентеральное введение жидкостей и электролитов, поддержку дыхания (обеспечение подачи кислорода и, при необходимости, ИВЛ) и вазопрессоры (при наличии выраженного снижения АД).