Максиган и Неотигазон

• умеренно выраженный болевой синдром при спазмах гладкой мускулатуры внутренних органов (в т.ч. почечная колика, печеночная колика, желчная колика, кишечная колика, альгодисменорея, дискинезия желчевыводящих путей);
• для кратковременного симптоматического лечения при невралгии, артралгии, ишиалгии, миалгии;
• в качестве вспомогательного препарата для уменьшения болей после хирургических вмешательств и диагностических процедур;
• для снижения повышенной температуры тела при простудных и инфекционно-воспалительных заболеваниях (для таблеток).

• тяжелые формы псориаза, в т.ч. псориатическая эритродермия, локализованный или генерализованный пустулезный псориаз;
• тяжелые дискератозы, такие, как врожденный ихтиоз; красный волосяной лишай; болезнь Дарье; другие тяжелые нарушения ороговения, резистентные к традиционным видам терапии.

Максиган в форме таблеток для приема внутрь назначают взрослым и подросткам старше 15 лет по 1-2 таб. 2-3 раза/сут. Максимальная суточная доза – 6 таб. Продолжительность приема – не более 5 дней.

Детям в возрасте 6-8 лет назначают 1/2 таб., детям в возрасте 9-12 лет - 3/4 таб., детям в возрасте 13-15 лет - по 1 таб. Кратность приема – 2-3 раза/сут.

Таблетки предпочтительнее принимать после приема пищи.

Максиган в форме раствора для инъекций назначают в/м или в/в. Взрослым и подросткам старше 15 лет при тяжелых острых коликах препарат вводят в/в медленно (по 1 мл в течение 1 мин) по 2 мл. При необходимости препарат вводят повторно через 6-8 ч.

В/м препарат вводят по 2 мл 2 раза/сут. Максимальная суточная доза – 4 мл. Продолжительность лечения – не более 5 дней.

Детям препарат вводят в/м или в/в в зависимости от возраста и массы тела.

При необходимости возможно повторное введение препарата в тех же дозах.

Перед введением раствора его следует согреть в руках.

Из-за индивидуальных различий во всасывании и скорости метаболизма ацитретина дозу нужно подбирать индивидуально. Капсулы лучше принимать один раз/сут во время еды или с молоком. Далее приводятся ориентировочные рекомендации.

Взрослые

Начальная суточная доза: 25 мг (т.е. 1 капс. по 25 мг) или 30 мг/сут (3 капс. по 10 мг) в течение 2-4 недель.

Поддерживающая доза зависит от клинической эффективности и переносимости препарата. Как правило, оптимальный терапевтический эффект достигается при суточной дозе 30 мг, принимаемой еще в течение 6-8 недель. В некоторых случаях бывает необходимо увеличить дозу до максимальной, равной 75 мг/сутки (т.е. 3 капс. по 25 мг).

После достаточного регресса псориатических поражений лечение больных псориазом можно прекратить. Рецидивы лечат как указано выше.

При дискератозах обычно требуется поддерживающая терапия, которую проводят как можно меньшими дозами. Они могут быть ниже 20 мг/сут и не должны превышать 50 мг/сут.

Дети

Учитывая возможность тяжелых побочных явлений, при длительном лечении следует тщательно сопоставить возможный риск с ожидаемым терапевтическим эффектом. Ацитретин нужно назначать только при неэффективности всех других методов лечения.

Суточная доза зависит от массы тела и составляет около 0.5 мг/кг. В некоторых случаях на ограниченное время могут потребоваться более высокие дозы, до I мг/кг/сут (не более 35 мг/сут). Поддерживающая доза должна быть как можно меньшей, учитывая возможные побочные реакции при длительном лечении.

Комбинированная терапия

Если Неотигазон применяется в комбинации с другими видами лечения, бывает возможно уменьшить его дозу, в зависимости от индивидуальной реакции больного.

При лечении Неотигазоном можно продолжать применять обычное наружное лечение; оно не влияет на действие Неотигазона.

• выраженные нарушения функции печени;
• выраженные нарушения функции почек;
• генетический дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• тахиаритмия;
• закрытоугольная глаукома;
• гиперплазия предстательной железы (с клиническими проявлениями);
• угнетение костномозгового кроветворения;
• кишечная непроходимость;
• мегаколон;
• коллапс;
• острая порфирия;
• гранулоцитопения;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• стабильная и нестабильная стенокардия;
• беременность (I триместр и последние 6 недель);
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к производным пиразолона и другим компонентам препарата.

Максиган в форме таблеток не назначают детям младше 5 лет.

Раствор для инъекций не назначают детям в возрасте до 3 мес или c массой тела менее 5 кг.

С осторожностью и под контролем врача следует назначать препарат при нарушениях функции печени или почек, при предрасположенности к артериальной гипотензии (систолическое давление менее 100 мм рт.ст.), бронхоспазму, при повышенной чувствительности к НПВП или неопиоидным анальгетикам (в т.ч. при указаниях в анамнезе на "аспириновую триаду").

• тяжелая печеночная и почечная недостаточность;
• выраженная хроническая гиперлипидемия;
• беременность. Неотигазон обладает сильным тератогенным действием и не должен назначаться беременным. Это же относится и ко всем женщинам, способным к деторождению, если только они не применяют надежные противозачаточные средства за 4 недели до начала лечения, в ходе лечения и в течение двух лет после его завершения;
• гиперчувствительность к препарату (ацитретину или наполнителям) или к другим ретиноидам.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд; редко – анафилактический шок, крапивница, ангионевротический отек; в единичных случаях – злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны пищеварительной системы: в единичных случаях - чувство жжения в эпигастральной области, сухость во рту.

Со стороны ЦНС: в единичных случаях – головная боль, головокружение, парез аккомодации.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз (может проявляться повышением температуры, ознобом, болью в горле, затруднением глотания, стоматитом, вагинитом, проктитом).

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (особенно у предрасположенных пациентов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, снижение АД.

Со стороны мочевыделительной системы: редко (обычно при длительном приеме или назначении в высоких дозах) – олигурия, анурия, протеинурия, интерстициальный нефрит, окрашивание мочи в красный цвет (обусловлено метаболитами метамизола); в единичных случаях – затрудненное мочеиспускание.

Местные реакции: при в/м введении возможны инфильтраты в месте введения.

Прочие: в единичных случаях – снижение потоотделения.

Побочные реакции отмечаются у большинства больных, принимающих Неотигазон. Однако они обычно исчезают после уменьшения дозы или отмены препарата. Иногда в начале лечения наблюдается обострение симптомов заболевания.

Самыми частыми побочными действиями являются симптомы гипервитамииоза А, например, сухость губ, которую можно устранить применением жирного крема; хейлит и трещины в уголках рта, сухость и воспаление слизистых оболочек и переходного эпителия; иногда - носовые кровотечения, ринит и офтальмологические нарушения (ксерофтальмия, коньюктивит), а также непереносимость контактных линз; редко - язвы роговицы. Наблюдались также случаи жажды и сухости во рту, иногда - стоматит, гингивит и нарушение вкусовых ощущений, увеличение частоты вульвовагинитов, вызванных Candida albicans .

Может возникать истончение и шелушение кожи по всему телу, особенно на ладонях и подошвах. Описаны частые случаи "клейкости" кожи, дерматита, экземы и зуда, выпадения волос, ломкости ногтей и паронихии. Есть отдельные сообщения о возникновении буллезных высыпаний и изменении структуры волос; редко развиваются реакции фотосенсибилизации. После отмены Неотигазона эти побочные действия, как правило, обратимы.

Имеются отдельные сообщения о головных болях, хотя повышение внутричерепного давления отмечается редко. При появлении сильных головных болей, тошноты, рвоты и нарушения зрения Неотигазон нужно немедленно отменить, а больного направить к невропатологу. Иногда отмечалось нарушение темновой адаптации.

Могут возникнуть боли в мышцах, костях и суставах. Поддерживающая терапия может приводить к увеличению уже имевшихся гиперостозов позвоночника, появлению новых гиперостозов и кальциноза мягких тканей, как это наблюдается при длительном системном применении и других ретиноидов.

Описаны случаи появления периферических отеков и приливов, редко развиваются желудочно-кишечные расстройства, гепатит, желтуха, временное и, как правило, обратимое повышение активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы.

При лечении большими дозами Неотигазона возникало обратимое повышение триглицеридов и холестерина сыворотки, особенно у больных группы высокого риска (с нарушениями липидного обмена, сахарным диабетом, ожирением, алкоголизмом). Если данные нарушения персистируют, нельзя исключить повышенный риск атерогенеза.

Комбинированный препарат с анальгезирующим и спазмолитическим действием.

Метамизол натрия – анальгетик-антипиретик, является производным пиразолона. Оказывает анальгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действие.

Питофенона гидрохлорид оказывает прямое миотропное действие на гладкую мускулатуру внутренних органов и вызывает ее расслабление.

Фенпивериния бромид за счет м-холиноблокирующего действия оказывает дополнительное расслабляющее воздействие на гладкую мускулатуру.

Сочетание трех компонентов препарата приводит к взаимному усилению их фармакологического действия, выражающееся в облегчении боли, расслаблении гладких мышц и снижении повышенной температуры.

Системный ретиноид.

Ацитретин, действующее вещество препарата Неотигазон, - синтетический ароматический аналог ретиноевой кислоты. В доклинических исследованиях по переносимости ацитретина мутагенного или канцерогенного действия обнаружено не было; отсутствовали также указания на его прямую гепатотоксичность. Ацитретин оказывал на животных выраженное тератогенное действие.

Клинические исследования подтвердили, что при псориазе и нарушениях ороговения ацитретин нормализует процессы пролиферации, дифференцировки и кератинизации клеток эпидермиса, причем его побочные действия, в целом, вполне переносимы. Действие препарата является чисто симптоматическим; его механизм остается, в основном, неизвестным.

Всасывание

C_max ацитретина в плазме наблюдаются через 1-4 ч после приема. Наилучшая биодоступность ацитретина достигается при приеме препарата во время еды. Биодоступность разовой дозы составляет около 60%, однако она подвержена значительным индивидуальным колебаниям (36-95%).

Распределение

Ацитретин обладает выраженной липофильностью и легко проникает в ткани. Его связывание с белками превышает 99%. В исследованиях на животных ацитретин проходил через плацентарный барьер в количествах, способных вызвать пороки развития у плода. Липофильные свойства ацитретина заставляют предполагать, что он в значительных количествах попадает в грудное молоко.

Метаболизм

Ацитретин метаболизируется путем изомеризации в 13-цис-изомер (цис-ацитретин), а также путем образования глюкуронидов и отщепления боковой цепи.

Выведение

Исследования с многократным приемом препарата больными в возрасте от 21 до 70 лет показали, что T_1/2 ацитретина составляет около 50 ч, а его основного метаболита в плазме, цис-ацитретина, который также является тератогенным,- 60 ч. Учитывая наибольшую продолжительность T_1/2 ацитретина (96 ч) и цис-ацитретина (123 ч) у этих больных, а также исходя из их линейной кинетики, можно прогнозировать, что более 99% препарата выведется из организма в течение 36 дней после прекращения длительного лечения. Более того, в пределах 36 дней после прекращения лечения концентрации ацитретина и цис-ацитретина в плазме уменьшались ниже предела чувствительности метода (< 6 нг/мл). Ацитретин выводится исключительно в форме метаболитов, примерно в равных количествах через почки и желчные пути.

Беременность

Неотигазон высокотератогенен. Он противопоказан не только беременным женщинам, которые могут забеременеть во время лечения или в течение 2 лет после его прекращения, но и всем женщинам, потенциально способным к деторождению. Риск рождения ребенка с пороками развития особенно высок, если Неотигазон принимают до или во время беременности, вне зависимости от дозы и продолжительности терапии Действие Неотигазона на плод всегда сопряжено с риском врожденных пороков развития.

Неотигазон противопоказан любой женщине, способной к деторождению, если только не удовлетворяются каждое из следующих условий:

1. Больная страдает тяжелым нарушением ороговения, резистентным к стандартным видам лечения.
2. Можно быть уверенным в том, что больная понимает и выполняет указания врача.
3. Больная в состоянии аккуратно и беспрерывно применять предусмотренные противозачаточные средства.
4. Абсолютно необходимо, чтобы каждая женщина, способная к деторождению, применяла эффективные противозачаточные средства без перерывов в течение 4 недель до начала лечения, в процессе лечения и в течение двух лет после завершения лечения Неотигазоном.
5. Лечение не должно начинаться ранее 2-го или 3-го дня следующего нормального менструального цикла.
6. За две недели до начала лечения должен быть получен отрицательный результат обследования на беременность. Во время лечения рекомендуется проводить дополнительные обследования на беременность не реже 1 раза/месяц.
7. До начала лечения Неотигазоном врач должен подробно, устно и письменно, проинформировать женщин, способных к деторождению, о необходимых мерах предосторожности, опасности очень тяжелых пороков развития плода и возможных последствиях наступления беременности во время лечения Неотигазоном или в течение 2 лет после его окончания.
8. Те же самые эффективные и непрерывные противозачаточные меры должны применяться каждый раз при повторении курса лечения, независимо от его продолжительности, и соблюдаться в течение двух лет после окончания курса .
9. Если, несмотря на все меры предосторожности, во время лечения Неотигазоном или в течение 2 лет после его окончания наступит беременность, существует большой риск тяжелых пороков развития плода (например, грыжи головного мозга).

Кормление грудью

Неотигазон нельзя назначать кормящим матерям.

Раствор для инъекций не назначают детям в возрасте до 3 мес или c массой тела менее 5 кг.

Максиган в форме таблеток для приема внутрь назначают подросткам старше 15 лет по 1-2 таб. 2-3 раза/сут. Максимальная суточная доза – 6 таб. Продолжительность приема – не более 5 дней.

Детям в возрасте 6-8 лет назначают 1/2 таб., детям в возрасте 9-12 лет - 3/4 таб., детям в возрасте 13-15 лет - по 1 таб. Кратность приема – 2-3 раза/сут.

Детям препарат вводят в/м или в/в в зависимости от возраста и массы тела.

При длительном (более 1 недели) применении препарата необходимо контролировать картину периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов) и функциональное состояние печени. При подозрении на агранулоцитоз или тромбоцитопению применение Максигана следует прекратить.

Раствор для инъекций не используется для купирования острых абдоминальных болей до выяснения причины.

Парентеральное введение препарата используется в экстренных случаях (например, почечная или печеночная колика) и в тех случаях, когда прием препарата внутрь невозможен. С осторожностью следует проводить в/в введение препарата (т.к. существует риск развития артериальной гипотензии). В/в введение следует проводить медленно, пациент должен находиться в положении лежа, необходимо контролировать АД, ЧСС и частоту дыхания.

При применении препарата Максиган следует избегать приема алкоголя.

Рентгеноконтрастные средства и коллоидные кровезаменители не должны применяться во время лечения препаратами, содержащих метамизол натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период приема препарата не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими быстроты психомоторных реакций.

Неотигазон может назначаться только врачами, имеющими опыт применения системных ретиноидов и понимающих риск тератогенного действия ацитретина.

Женщины детородного возраста в ходе лечения Неотигазоном не должны употреблять алкоголь, поскольку имеются клинические данные о том, что при одновременном приеме ацитретина и алкоголя в организме может образовываться этретинат. Механизм этого метаболического превращения не установлен, поэтому неясно, могут ли в нем участвовать и другие вещества. Приема этанола следует избегать на протяжении 2 месяцев после прекращения терапии ацитретином.

Женщинам детородного возраста нельзя переливать кровь от больных, получающих Неотигазон. Следовательно, во время лечения Неотигазоном и в течение года после его завершения донорство крови запрещено.

Следует контролировать функцию печени до начала лечения Неотигазоиом, каждые 1-2 недели в течение первого месяца после начала лечения, а затем - через каждые 3 месяца. Если результаты анализов указывают на патологию, контроль следует проводить еженедельно. Если функция печени не нормализуется или ухудшается дальше, Неотигазон нужно отменить. В этом случае рекомендуется продолжать контролировать функцию печени на протяжении, по крайней мере, еще 3 месяцев.

Необходимо контролировать уровень холестерина и триглицеридов сыворотки натощак, особенно у больных группы риска (нарушения липидного обмена, сахарный диабет, ожирение, алкоголизм) и при длительном лечении.

У больных сахарным диабетом ретиноиды могут улучшить или ухудшить толерантность к глюкозе, поэтому на ранних этапах лечения концентрацию глюкозы в крови следует проверять чаще обычного.

Взрослым, получающим длительную терапию Неотигазоном, следует регулярно проводить соответствующие обследования, учитывая возможность аномалий окостенения (см. "Побочные действия"). При возникновении таких нарушений следует обсудить с больным вопрос о продолжении лечения, тщательно соотнеся возможный риск и пользу от применения препарата.

У детей нужно внимательно следить за параметрами роста и развитием костей.

Из-за возможности нарушения ночного зрения больных следует предупреждать об необходимости проявления осторожности при вождении автомобиля или работе с машинами и механизмами в ночное время. Необходимо проводить тщательный мониторинг за нарушением зрения.

В настоящее время известны не все последствия применения Неотигазона, которые могут возникнуть на протяжении жизни.

При одновременном применении Максигана с другими неопиоидными анальгетиками отмечается взаимное усиление токсических эффектов.

Трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы, аллопуринол нарушают метаболизм метамизола натрия и повышают его токсичность.

Барбитураты, фенилбутазон и другие индукторы микросомальных ферментов печени ослабляют действие метамизола натрия.

При одновременном применении Максигана с циклоспорином снижается уровень последнего в крови.

Седативные препараты и транквилизаторы усиливают анальгезирующее действие метамизола натрия.

При одновременном назначении Максигана c блокаторами гистаминовых H₁ -рецепторов, бутирофенонами, фенотиазинами, амантадином и хинидином возможно усиление м-холиноблокирующего действия.

При одновременном применении с этанолом отмечается взаимное усиление эффектов.

При одновременном применении Максигана с хлорпромазином или другими производными фенотиазина возможно развитие выраженной гипертермии.

Метамизол натрия, вытесняя из связи с белком пероральные гипогликемические препараты, непрямые антикоагулянты, ГКС и индометацин может усиливать их клинические эффекты.

При одновременном применении Максигана с тиамазолом и цитостатиками повышается риск развития лейкопении.

При одновременном применении кодеин, блокаторы гистаминовых H₂ -рецепторов, пропранолол замедляют инактивацию метамизола натрия и усиливают его действие.

Фармацевтическое взаимодействие

Раствор для инъекций фармацевтически несовместим в одном шприце с растворами других лекарственных препаратов.

Из-за риска гипервитаминоза А следует избегать одновременного применения витамина А и других ретиноидов.

Поскольку как Неотигазон, так и тетрациклины могут вызывать повышение внутричерепного давления, их одновременное применение противопоказано.

Имеются сообщения о повышенном риске развития гепатита при комбинированном применении метотрексата и Тигасона (этретината), поэтому назначение метотрексата одновременно с Неотигазоном также противопоказано.

Неотигазон не влияет на связывание антикоагулянтов кумаринового ряда (варфарина) с белками.

Если Неотигазон назначают одновременно с фенитоином, следует учесть, что Неотигазон частично понижает степень связывания фенитоина с белками.

Ацитретин может уменьшить противозачаточное действие микропилей с прогестероном. Следовательно, применять микропили с прогестероном для контрацепции не следует. Иных взаимодействий между Неотигазоном и другими лекарственными средствами (например, дигоксином, циметидином, комбинированными эстроген/прогестогенными пероральными противозачаточными средствами) до настоящего времени не обнаружено.

В исследовании у здоровых добровольцев однократный прием ацитретина вместе с этиловым спиртом приводил к образованию этретината (ранее это было обнаружено in vitro ). В недавно проведенных исследованиях у некоторых больных, принимавших Неотигазон, также обнаруживалось образование этретината. До тех пор, пока это явление не получит полного объяснения, необходимо учитывать фармакокинетические особенности этретината: поскольку период его полувыведения составляет примерно 120 дней, в течение двух лет после завершения лечения необходимо пользоваться противозачаточными средствами.

Симптомы: рвота, снижение АД, сонливость, спутанность сознания, тошнота, сухость во рту, боли в эпигастральной области, изменение потоотделения, нарушение функции печени и почек, судороги.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, при необходимости проводят симптоматическую терапию.

В случае острой передозировки Неотигазон следует немедленно отменить. Других специальных мер принимать не требуется, поскольку острая токсичность препарата мала. Симптомы передозировки идентичны таковым при остром гипервитаминозе А (головная боль, головокружение).