Максигра и Цитол

• лечение эректильной дисфункции, характеризующейся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

Силденафил эффективен только при сексуальной стимуляции.

• депрессии различной этиологии.

Препарат принимают внутрь, примерно за 1 ч до планируемой сексуальной активности. При приеме одновременно с жирной пищей начало действия препарата может быть отсрочено по сравнению с приемом натощак.

Рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз/сут. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг.

Максимальная разовая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая кратность применения - 1 раз/сут.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) дозу следует снизить до 25 мг. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 50 мг и 100 мг.

У пациентов с нарушениями функции печени дозу препарата следует снизить до 25 мг. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 50 мг и 100 мг.

Совместное применение с другими препаратами

У пациентов, получающих сопутствующее лечение ингибиторами CYP3A4 (за исключением ритонавира, с которым одновременное применение силденафила не рекомендуется), начальная доза силденафила должна составлять 25 мг.

Чтобы свести к минимуму возможность развития ортостатической гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, лечение силденафилом следует начинать после стабилизации гемодинамики. Следует рассмотреть целесообразность назначения силденафила в начальной дозе 25 мг.

Цитол назначают внутрь 1 раз/сут в любое время дня, независимо от приема пищи.

Начальная суточная доза составляет 20 мг. При необходимости дозу можно увеличить. Максимальная суточная доза - 60 мг.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуемая суточная доза составляет 20 мг. В зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение и тяжести заболевания суточную дозу можно увеличить до максимальной - 40 мг.

При хронической почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.

Пациентам с печеночной недостаточностью препарат назначают в минимальных терапевтических дозах.

• одновременное применение донаторов оксида азота или органических нитратов или нитритов в любых формах;
• совместное применение ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат;
• совместное применении с другими средствами лечения нарушений эрекции;
• одновременный прием ритонавира;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (тяжелая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, перенесенные в течение последних 6 месяцев инсульт или инфаркт миокарда, жизнеугрожающие аритмии, гипертензия (АД >170/100 мм рт.ст.) или артериальная гипотензия (АД <90/50 мм рт.ст.));
• пациенты с эпизодами развития неартериитной передней ишемической невропатии зрительного нерва с потерей зрения в одном глазу;
• наследственный пигментный ретинит;
• повышенная чувствительность к силденафилу или любому из компонентов препарата.

По зарегистрированному показанию силденафил не предназначен для применения у женщин, а также у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять препарат при анатомической деформации полового члена (в т.ч. при ангуляции, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони); заболеваниях, предрасполагающих к развитию приапизма (таких как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитопения); заболеваниях, сопровождающихся кровоточивостью; обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; наследственном пигментном ретините; сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии, перенесенном в последние 6 мес инфаркте миокарда, инсульте, угрожающих жизни аритмиях, артериальной гипертензии (АД более 170/100 мм рт.ст.) или гипотензии (АД менее 90/50 мм рт.ст.); у пациентов с эпизодами развития передней ишемической невропатии зрительного нерва невоспалительного генеза в анамнезе; при одновременном применении альфа-адреноблокаторов.

• одновременный прием с ингибиторами МАО (включая период в течение 14 дней после прекращения их приема), суматриптаном и другими серотонинергическими препаратами;
• детский возраст (безопасность и эффективность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной и/или почечной недостаточности, при судорожных припадках (в т.ч. анамнезе), пациентам пожилого возраста, при беременности и в период грудного вскармливания.

Частота побочных эффектов определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным).

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (в т.ч. кожная сыпь), аллергические реакции.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - ощущение жажды, отеки, подагра, некомпенсированный сахарный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - сонливость, мигрень, атаксия, гипертонус, невралгия, невропатия, парестезия, тремор, вертиго, симптомы депрессии, бессонница, необычные сновидения, повышение рефлексов, гипестезия; редко - нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, судороги*, повторные судороги*, обморок.

Со стороны органа зрения: часто - затуманенное зрение, нарушение зрения, цианопсия; нечасто - конъюнктивит, боль в глазах, фотофобия, фотопсия, хроматопсия, покраснение глаз/инъекции склер, изменение яркости световосприятия, мидриаз, кровоизлияние в ткани глаза, катаракта, нарушение работы слезного аппарата; редко - отек век и прилегающих тканей, ощущение сухости в глазах, наличие радужных кругов в поле зрения вокруг источника света, повышенная утомляемость глаз, видение предметов в желтом цвете (ксантопсия), видение предметов в красном цвете (эритропсия), гиперемия конъюнктивы, раздражение слизистой оболочки глаз, неприятные ощущения в глазах; частота неизвестна - неартериитная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва, окклюзия вен сетчатки, дефекты полей зрения, диплопия*, временная потеря зрения или снижение остроты зрения, повышение внутриглазного давления, отек сетчатки, заболевания сосудов сетчатки, отслойка стекловидного тела/витреальная тракция.

Со стороны органа слуха: нечасто - внезапное снижение или потеря слуха, боль в ушах, шум в ушах, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы"; нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, повышение АД, снижение АД, увеличение ЧСС, нестабильная стенокардия, AV-блокада, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов головного мозга, остановка сердца, сердечная недостаточность, отклонения в показаниях ЭКГ, кардиомиопатия; редко - фибрилляция предсердий, желудочковая аритмия*, внезапная сердечная смерть.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; нечасто - носовое кровотечение, ринит, астма, диспноэ, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, увеличение объема отделяемой мокроты, усиление кашля; редко - чувство стеснения в горле, сухость слизистой оболочки полости носа, отек слизистой оболочки полости носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диспепсия; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в области живота, сухость слизистой оболочки полости рта, глоссит, гингивит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, отклонение печеночных функциональных тестов от нормы, ректальное кровотечение; редко гипестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, крапивница, простой герпес, кожный зуд, повышенное потоотделение, изъязвление кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; нечасто - миалгия, боль в конечностях, артрит, артроз, разрыв сухожилия, теносиновит, боль в костях, миастения, синовит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - цистит, никтурия, недержание мочи, гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - увеличение молочных желез, нарушение эякуляции, отек гениталий, аноргазмия, гематоспермия, повреждение тканей полового члена; редко - кровотечение из полового члена, приапизм и/или длительная эрекция.

Прочие: нечасто - ощущение жара, отек лица, реакция фоточувствительности, шок, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, озноб, случайные падения, боль в грудной клетке, случайные травмы; редко - раздражительность.

* Побочные эффекты выявлены во время постмаркетинговых исследований.

Сердечно-сосудистые осложнения

В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжелые сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными или иными факторами.

Зрительные нарушения

В редких случаях во время пострегистрационного применения всех ингибиторов ФДЭ5, в т.ч. силденафила, сообщали о неартериитной передней ишемической невропатии зрительного нерва (НПИНЗН) - редком заболевании и причине снижения или потери зрения. У большинства из этих пациентов были факторы риска, в частности снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва ("застойный диск"), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, гипертензия, ИБС, гиперлипидемия и курение. В обсервационном исследовании оценивали, связано ли недавнее применение препаратов класса ингибиторов ФДЭ5 с острым началом НПИНЗН. Результаты указывают на приблизительно двукратное повышение риска НПИНЗН в пределах 5 периодов полувыведения после применения ингибитора ФДЭ5. Согласно опубликованным литературным данным, годичная частота возникновения НПИНЗН составляет 2.5-11.8 случаев на 100 000 мужчин в возрасте >50 лет в общей популяции. Следует рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом. Лица, у которых уже был случай НПИНЗН, имеют повышенный риск рецидива НПИНЗН. Поэтому врачу следует обсудить данный риск с такими пациентами, а также обсудить с ними потенциальный шанс неблагоприятного воздействия ингибиторов ФДЭ5. Ингибиторы ФДЭ5, в т.ч. силденафил, у таких пациентов следует применять с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает риск.

При использовании силденафила в дозах, превышавших рекомендуемые, нежелательные явления были сходными с отмеченными выше, но обычно встречались чаще.

Со стороны нервной системы: редко - судороги, астения, повышенная утомляемость, сонливость или бессонница, беспокойство, тремор, нарушение концентрации внимания, ажитация, амнезия, апатия, экстрапирамидные эффекты, снижение настроения, агрессивное поведение, галлюцинации, деперсонализация, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, эйфория, мания, паническое поведение, суицидальные попытки, параноидная реакция, психоз, серотониновый синдром (ажитация, спутанность сознания, диарея, гипертермия, гиперрефлексия, атаксия, тремор, повышенное потоотделение, возбуждение, неконтролируемое поведение), кататонические реакции, лекарственная зависимость.

Со стороны пищеварительной системы: редко - сухость во рту, тошнота, рвота, гиперсаливация, метеоризм, диарея, боль в животе, анорексия, гастрит, гастроэнтерит, стоматит, гингивит, дисфагия, эзофагит, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ; в единичных случаях - колит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, холецистит, гастроэзофагеальный рефлюкс, глоссит, желтуха, дивертикулит, икота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, постуральная гипотензия, снижение АД; редко - артериальная гипертензия, тахикардия, отеки, стенокардия, экстрасистолия, аритмия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; в единичных случаях - транзиторные ишемические атаки, флебит.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, кровотечения, пурпура, нарушения свертывания крови.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; редко - ринит, синусит, диспноэ, бронхит, одышка, пневмония; в единичных случаях - астма, бронхоспазм, ларингит.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артрит, мышечная слабость; в единичных случаях - бурсит, остеоартроз.

Со стороны органов чувств: редко - мидриаз, парез аккомодации, нарушение вкуса.

Со стороны половой системы: часто - нарушение сексуальной функции (нарушение эякуляции, снижение либидо, импотенция), нарушения менструального цикла; редко - вагинальное кровотечение.

Со стороны эндокринной системы: редко - мастодиния, галакторея; в единичных случаях - гипотиреоз, гинекомастия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия, полиурия; в единичных случаях - гематурия, олигурия, пиелонефрит, боль в области почек.

Аллергические реакции: часто - кожная сыпь; редко - крапивница.

Дерматологические реакции: часто - зуд, выпадение волос; редко - повышенная фоточувствительность, акне, экзема, дерматит, псориаз, эпидермальный некролиз, алопеция; в единичных случаях - гипертрихоз, уменьшение потоотделения, кератит, целлюлит, зуд в области заднего прохода.

Прочие: редко - гипонатриемия, зевота, скрежет зубами, увеличение или снижение массы тела, геморрой.

Побочные реакции, как правило, отмечаются в первые 2 недели, слабо выражены, имеют транзиторный характер и обычно ослабевают по мере улучшения состояния пациента.

Препарат для лечения эректильной дисфункции. Силденафил является мощным селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5).

При сексуальной стимуляции восстанавливает нарушенную эректильную функцию путем усиления притока крови к половому члену. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело, но активно усиливает расслабляющий эффект оксида азота (NO) за счет ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ в кавернозном теле. При активации пути NO/цГМФ ингибирование ФДЭ5 под влиянием силденафила приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле, в результате чего происходит расслабление гладкомышечной ткани и усиление кровотока в кавернозном теле. Активность силденафила в отношении ФДЭ5 в 10-10 000 раз превосходит активность в отношении других изоферментов ФДЭ (1-11).

Фармакологический эффект достигается только при наличии сексуальной стимуляции.

В клинических исследованиях было показано, что среднее время достижения эрекции устойчивостью 60% (достаточное для совершения полового акта) составляло 25 мин (диапазон от 12 до 37 мин).

У некоторых пациентов через 1 ч после приема препарата в дозе 100 мг с помощью теста Farnsworth-Munsell 100 было выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать цвета (синий/зеленый), через 2 ч после приема препарата эти изменения отсутствовали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывает влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка.

У здоровых добровольцев после однократного приема силденафила в дозе 100 мг воздействия на подвижность или морфологию сперматозоидов не отмечалось.

Антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Цитол обладает выраженной способностью подавлять обратный захват серотонина. Практически не связывается с гистаминовыми и мускариновыми рецепторами, а также адренорецепторами. Цитол в очень малой степени ингибирует изофермент CYP2D6 и, следовательно, не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися этим ферментом. Таким образом, побочные эффекты и токсическое действие проявляется в значительно меньшей степени.

Антидепрессивный эффект обычно развивается через 2-4 недели лечения.

Цитол практически не оказывает влияния на проводящую систему сердца и АД, на гематологические показатели, функцию печени и почек, не вызывает увеличения массы тела.

Всасывание

После приема внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 41% (25-63%). После однократного приема препарата внутрь натощак в дозе 100 мг C_max в плазме составляет 18 нг/мл (38 нМ) и достигается в течение 30-120 мин (в среднем 60 мин).

При приеме силденафила в сочетании с жирной пищей С_max снижается на 20-40% и достигается через 1.5-3 ч.

Распределение

V_d силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. Связывание силденафила и его основного циркулирующего N-десметильного метаболита с белками плазмы составляет приблизительно 96% и не зависит от общей концентрации силденафила.

У здоровых добровольцев, получающих силденафил (однократно в дозе 100 мг), через 90 мин после приема внутрь в сперме определялось менее 0.0002% (в среднем 188 нг) введенной дозы.

Метаболизм

Силденафил метаболизируется преимущественно в печени под действием микросомальных изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит образуется из силденафила путем N-десметилирования. По селективности действия на ФДЭ метаболит сопоставим с силденафилом, его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет приблизительно 50% активности силденафила. Концентрация основного метаболита в плазме составляет приблизительно 40% концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму, при этом его Т_1/2 составляет около 4 ч.

Выведение

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный Т_1/2 - 3-5 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно через кишечник (примерно 80% дозы) и в меньшей степени почками (приблизительно 13% дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного активного вещества в плазме примерно на 40% превышает его концентрацию у молодых (18-45 лет) пациентов.

При почечной недостаточности легкой (КК 50-80 мл/мин) и средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести фармакокинетические параметры силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяются. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению AUC (100%) и С_max (88%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.

У пациентов с циррозом печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (84%) и С_max (47%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетические параметры силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучались.

Всасывание

После приема внутрь биодоступность циталопрама составляет около 80% и практически не зависит от приема пищи. C_max в плазме достигается через 2-4 ч после приема.

Распределение

Связывание с белками плазмы менее 80%. В плазме присутствует в неизмененном виде. При приеме в дозах 10-60 мг/сут фармакокинетические параметры характеризуются линейной зависимостью. V_d - 12 л/кг. C_ss при ежедневном одноразовом приеме устанавливается через 7-14 сут. Проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Метаболизируется путем деметилирования, дезаминирования и окисления с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 с образованием менее фармакологически активных метаболитов.

Выведение

T_1/2 составляет 1.5 сут. Выводится с мочой и калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста увеличивается AUC и T_1/2 циталопрама.

По зарегистрированному показанию силденафил не предназначен для применения у женщин.

Не следует назначать циталопрам при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери преобладает над возможным риском для плода или ребенка.

Следует учитывать, что при назначении Цитола во время кормления грудью возможно развитие у грудных детей сонливости, снижения сосательного рефлекса, потери массы тела.

Перед назначением препарата необходимо собрать медицинский анамнез и провести физикальное обследование с целью диагностики эректильной дисфункции и определения возможных причин ее развития.

Средства для лечения эректильной дисфункции следует применять с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или у пациентов с факторами риска развития приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия). В случае сохранения эрекции более 4 ч пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не проведена своевременно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

Препараты, предназначенные для лечения эректильной дисфункции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна.

Поскольку сексуальная активность представляет определенный риск при заболеваниях сердца, перед началом любой терапии по поводу нарушения эрекции врачу следует провести обследование состояния сердечно-сосудистой системы пациента. Сексуальная активность нежелательна у пациентов с сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесенным в последние 6 месяцев инфарктом миокарда или инсультом, жизнеугрожающими аритмиями, артериальной гипертензией (АД >170/100 мм рт.ст.) или гипотензией (АД <90/50 мм рт.ст.).

В клинических исследованиях показано отсутствие различий в частоте развития инфаркта миокарда (1.1 на 100 человек в год) или частоте смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (0.3 на 100 человек в год) у пациентов, получавших силденафил, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Сердечно-сосудистые осложнения

В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжелые сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениям и указанными или иными факторами.

Гипотензия

Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к преходящему снижению АД, что не является клинически значимым явлением и не приводит к каким-либо последствиям у большинства пациентов. Тем не менее, до назначения силденафила врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего действия у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности.

Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка (например, аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.

Силденафил следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, поскольку их совместное применение может привести к симптоматической гипотензии у отдельных чувствительных пациентов. Наиболее вероятно развитие этого эффекта в течение 4 ч после приема силденафила. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, лечение силденафилом следует начинать после стабилизации показателей гемодинамики у этих пациентов. Следует также рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы силденафила. Врач должен проинформировать пациентов, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Зрительные нарушения

При применении всех ингибиторов ФДЭ5, в т.ч. силденафила были отмечены редкие случаи развития передней ишемической невропатии зрительного нерва невоспалительного генеза, как причины ухудшения или потери зрения. Большинство этих пациентов имели факторы риска, такие как снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва ("застойный диск"), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС, гиперлипидемия и курение.

В случае внезапного ухудшения зрения пациенту следует рекомендовать прекратить прием силденафила и незамедлительно проконсультироваться с врачом.

У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически детерминированные нарушения функций фосфодиэстераз сетчатки глаза. Сведения о безопасности применения силденафила у пациентов с пигментным ретинитом отсутствуют.

Нарушение слуха

В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным ухудшением или потерей слуха не установлено. В случае внезапного ухудшения или потери слуха на фоне приема силденафила следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Кровотечения

Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro. Данные о безопасности применения силденафила у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки отсутствуют, поэтому силденафил у этих пациентов следует применять с осторожностью. Частота носовых кровотечений у пациентов с легочной гипертензией, связанной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, была выше (силденафил 12.9%, плацебо 0%), чем у пациентов с первичной легочной гипертензией (силденафил 3%, плацебо 2.4%). У пациентов, получавших силденафил в сочетании с антагонистом витамина К, частота носовых кровотечений была выше (8.8%), чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина К (1.7%).

Применение совместно с другими средствами лечения нарушений эрекции

Безопасность и эффективность комбинированного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения легочной гипертензии, содержащими силденафил, или другими средствами лечения эректильной дисфункции не изучалась, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние силденафила на способность управлять автомобилем и выполнять работу, требующую повышенного внимания, не изучалось. Однако в период применения препарата необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно головокружение и нарушение зрения.

Имеется очень малый клинический опыт применения Цитола при проведении электросудорожной терапии.

При развитии маниакального состояния препарат следует отменить.

Лечение ингибиторами МАО может быть начато не ранее, чем через 7 дней после прекращения приема циталопрама.

У пациентов пожилого возраста требуется снижение дозы Цитола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Влияние других лекарственных средств на метаболизм силденафила

Метаболизм силденафила происходит, в основном, в печени под действием изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила.

При одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 (таких, как кетоконазол, эритромицин, циметидин) отмечено снижение клиренса силденафила.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг совместно с эритромицином, специфическим ингибитором CYP3A4 (при приеме эритромицина по 500 мг 2 раза/сут в течение 5 дней), в условиях достижения равновесной концентрации эритромицина в крови приводит к увеличению AUC силденафила на 182%.

Циметидин (в дозе 800 мг), являющийся неспецифическим ингибитором CYP3A4, при совместном применении с силденафилом (в дозе 50 мг) у здоровых добровольцев вызывал повышение концентрации силденафила в плазме на 56%.

Одновременное применение силденафила (однократно в дозе 100 мг) и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (по 500 мг 2 раза/сут), являющегося мощным ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450, на фоне достижения равновесной концентрации ритонавира в крови приводило к увеличению С_max силденафила на 300% (в 4 раза), a AUC силденафила - на 1000% (11-кратно). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови составляла приблизительно 200 нг/мл (при применении только силденафила - приблизительно 5 нг/мл).

Одновременное применение силденафила (однократно в дозе 100 мг) и ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавира (в дозе 1200 мг 3 раза/сут), являющегося ингибитором CYP3A4, на фоне достижения равновесной концентрации саквинавира в крови приводило к повышению С_max силденафила на 140%, a AUC силденафила - на 210%. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетику саквинавира.

Более сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызывать более выраженные изменения фармакокинетики силденафила.

Ингибиторы CYP2C9 (такие как толбутамид, варфарин, фенитоин), ингибиторы CYP2D (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидоподобные диуретики, "петлевые" и калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция не оказывают влияния на фармакокинетику силденафила.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев при одновременном применении антагониста эндотелиновых рецепторов бозентана (индуктор изофермента CYP3A4 (умеренный), CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в равновесной концентрации (125 мг 2 раза/сут) и силденафила в равновесной концентрации (80 мг 3 раза/сут) отмечалось снижение AUC и С_max силденафила на 62.6% и 52.4% соответственно. Силденафил увеличивал AUC и С_max бозентана на 49/8% и 42% соответственно.

Предполагается, что одновременное применение силденафила с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими, как рифампицин, может приводить к большему снижению концентрации силденафила в плазме крови.

Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.

У здоровых добровольцев мужского пола одновременный прием азитромицина (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияния на AUC, С_max, Т_max, константу скорости выведения и Т_1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4 и может вызывать умеренное повышение уровня силденафила в плазме крови.

Влияние силденафила на другие лекарственные средства

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (ИК₅₀ >150 мкмоль). Маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.

Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов, поэтому его совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любых формах противопоказано.

В доклинических исследованиях было продемонстрировано дополнительное (аддитивное) снижение АД при совместном применении ингибиторов ФДЭ5 и риоцигуата. В ходе клинических испытаний было показано усиление гипотензивного действия ингибиторов ФДЭ5 при назначении их в комбинации с риоцигуатом. Какого-либо положительного клинического эффекта при применении комбинации данных препаратов в исследуемой популяции выявлено не было. Одновременное применение риоцигуата и ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил противопоказано.

У отдельных чувствительных пациентов, получающих альфа-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии. При одновременном приеме альфа-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение систоличсского/диастолического АД в положении лежа на спине, составляло 7/7 мм рт.ст., 9/5 мм рт.ст. и 8/4 мм рт.ст. соответственно, а в положении стоя - 6/6 мм рт.ст., 11/4 мм рт.ст. и 4/5 мм рт.ст. соответственно. Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической ортостатической гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока).

Признаков значимого взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются CYP2C9, не выявлено.

Силденафил в дозе 100 мг не оказывает влияния на фармакокинетические параметры ингибиторов ВИЧ-протеазы при их постоянной концентрации в крови, такие как саквинавир и ритонавир, одновременно являющиеся субстратами CYP3A4.

Силденафил в дозе 50 мг не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг.

Силденафил в дозе 50 мг не усиливает гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев при максимальной концентрации этанола в крови в среднем 80 мг/дл.

У пациентов с артериальной гипертензией признаков взаимодействия силденафила (в дозе 100 мг) с амлодипином не выявлено. Среднее дополнительное снижение АД в положении лежа составляет 8 мм рт.ст. (систолического) и 7 мм рт.ст. (диастолического).

Применение силденафила в сочетании с антигипертензивными препаратами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.

При одновременном применении Цитол усиливает эффект суматриптана и других серотонинергических препаратов.

Не влияет на действие этанола, препаратов лития, бензодиазепинов, антипсихотических препаратов (нейролептиков), опиоидных анальгетиков, бета-адреноблокаторов, фенотиазинов, трициклических антидепрессантов, антигистаминных и гипотензивных препаратов.

В незначительной степени ингибирует изофермент CYP2D6, в связи с чем слабо взаимодействует с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием циталопрама.

При одновременном приеме с ингибиторами МАО возможно развитие гипертонического криза (серотониновый синдром).

При одновременном применении циметидин повышает концентрацию в крови и усиливает эффект циталопрама.

При одновременном назначении с варфарином протромбиновое время возрастает на 5%.

Симптомы: при однократном приеме препарата в дозе до 800 мг в исследованиях у здоровых добровольцев нежелательные явления были сопоставимы с таковыми при приеме силденафила в более низких дозах, но их частота и тяжесть возрастали. Применение препарата в дозе 200 мг не приводило к повышению эффективности, однако повышалась частота нежелательных явлений (головная боль, "приливы" крови к лицу, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение зрения).

Лечение: проведение симптоматической терапии. Силденафил не выводится при гемодиализе.

Симптомы: головокружение, сонливость, дизартрия, синусовая тахикардия, узловой ритм, усиление потоотделения, рвота, цианоз, тремор, амнезия, спутанность сознания, удлинение интервала QT, аритмия типа "пируэт", желудочковая аритмия, рабдомиолиз, судороги, кома, изменения ЭЭГ, гипервентиляция легких.

Лечение: промывание желудка. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Специфический антидот отсутствует.