Максиколд и Циркадин

• симптоматическое лечение инфекционно-воспалительных заболеваний (в том числе грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ)), сопровождающихся повышенной температурой тела, ознобом, заложенностью носа, головной болью, болями в костях и мышцах, в горле и пазухах носа.

• кратковременное лечение первичной бессонницы, характеризующейся плохим качеством сна у пациентов старше 55 лет (в качестве монотерапии).

Содержимое 1 пакета высыпать в кружку, налить горячей воды, размешать до полного растворения и выпить в горячем виде.

Взрослым назначают по 1 пакетику каждые 4-6 ч. Не следует принимать более 4 пакетиков в течение 24 ч. Не следует принимать препарат чаще, чем через 4 ч.

Детям старше 12 лет назначают по 1 пакетику каждые 6 ч. Не принимать более 3 пакетиков в течение 24 ч.

Пациента следует предупредить о том, что препарат не рекомендуется применять более 5 дней в качестве обезболивающего средства и 3 дней в качестве жаропонижающего средства. Необходимость более длительного применения препарата врач определяет индивидуально.

Если на фоне применения в указанные сроки симптомы сохраняются, пациент должен обратиться к врачу.

Внутрь, по 2 мг 1 раз/сут, после приема пищи, вечером, за 1-2 ч перед сном.

Таблетки следует проглатывать целиком для поддержки замедленного высвобождения. Не следует разламывать или жевать таблетку для облегчения процесса проглатывания.

Курс лечения может составлять до 13 недель.

Влияние почечной недостаточности (любой степени тяжести) на фармакокинетику мелатонина не изучалось. С осторожностью следует назначать препарат данной категории пациентов.

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации; указания в анамнезе реакций гиперчувствительности (бронхиальная астма, бронхоспазм, ринит, отек Квинке, крапивница, рецидивирующий полипоз носа или околоносовых пазух) в ответ на применение ацетилсалициловой кислоты или других НПВП; эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в т.ч. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, болезнь Крона, язвенный колит) или язвенное кровотечение в фазе обострения или в анамнезе (два или более подтвержденных эпизода язвенной болезни или язвенного кровотечения); кровотечение или перфорация язвы ЖКТ в анамнезе, спровоцированные применением НПВП; гемофилия и другие нарушения свертываемости крови (в т.ч. гипокоагуляция), геморрагические диатезы; тяжелая печеночная недостаточность или заболевание печени в активной фазе; почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин); декомпенсированная сердечная недостаточность; период после проведения аортокоронарного шунтирования; III триместр беременности, период грудного вскармливания; подтвержденная гиперкалиемия; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

При одновременном приеме других НПВП; наличии в анамнезе однократного эпизода язвенной болезни желудка или язвенного кровотечения ЖКТ; заболеваниях ЖКТ в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), гастрите, энтерите, колите, наличии инфекции Helicobacter pylori, бронхиальной астме или аллергических заболевания в стадии обострения или в анамнезе (возможно развитие бронхоспазма); системной красной волчанке или смешанном заболевании соединительной ткани (синдром Шарпа); повышен риск асептического менингита (при кратковременном применении флурбипрофена риск незначительный); при почечной недостаточности, в т.ч. при обезвоживании (КК менее 30–60 мл/мин), нефротическом синдроме; печеночной недостаточности; циррозе печени с портальной гипертензией; гипербилирубинемии; артериальной гипертензии и/или сердечной недостаточности, отеках; одновременном применении лекарственных средств, которые могут увеличить риск возникновения язв или кровотечения, в частности пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина); в I и II триместрах беременности; пациентам пожилого возраста; при употреблении алкоголя.

• врожденная непереносимость галактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, врожденный дефицит лактазы;
• аутоиммунные заболевания;
• печеночная недостаточность;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата (активному веществу и вспомогательным веществам).

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - нарушение кроветворения (анемия, тромбоцитопения).

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции.

Со стороны психики: нечасто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, парестезия; нечасто - сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - сердечная недостаточность, отеки, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - чувство раздражения в горле; нечасто - обострение астмы и бронхоспазм, одышка, свистящее дыхание, волдыри в полости рта и глотки, фарингеальная гипестезия (снижение чувствительности в полости рта и глотки).

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, изъязвление полости рта, тошнота, боль в ротовой полости, парестезия ротовой полости, боль в полости рта и глотки, дискомфорт в полости рта (ощущение тепла, чувство жжения или покалывания во рту); нечасто - вздутие живота, боль в животе, запор, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, глоссалгия (синдром жжения полости рта), дисгевзия (изменение восприятия вкуса), дизестезия полости рта, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, зуд; очень редко - реакции гиперчувствительности, включая раздражение и кожную сыпь; частота неизвестна - тяжелые кожные реакции, такие как буллезные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (Синдром Лайелла).

В клинических исследованиях о побочных реакциях сообщалось у 48.8% пациентов, получавших Циркадин, по сравнению с 37.8% в группе, получавшей плацебо. Сравнивая соотношение пациентов с побочными реакциями на 100 недель-пациентов, скорость в группе плацебо была выше, чем в группе, получавшей Циркадин (5.743 - плацебо против 3.013 - Циркадин). Наиболее частыми побочными реакциями в обеих группах были головная боль, назофарингит, боли в спине, боль в суставах.

В таблицу включены только те побочные реакции из клинических исследований, которые наблюдались у пациентов с одинаковой или большей частотой, чем в группе плацебо.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), частота неизвестна (не может быть установлена по доступным данным).

Комбинированное лекарственное средство для местного применения.

Флурбипрофен - НПВП, производное пропионовой кислоты. Обладает обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим эффектом, что обусловлено подавлением активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2, с некоторой селективностью в отношении ЦОГ-1; в результате снижается продукция простагландинов - медиаторов боли, воспаления и гипертермической реакции. Оказывает местное обезболивающее и противовоспалительное действие на слизистую оболочку полости рта и глотки: уменьшает отек, затруднение при глотании, боль и ощущение раздражения в горле.

Цетилпиридиния хлорид - антисептик из группы четвертичных аммониевых соединений, обладает бактерицидной активностью в отношении грамположительных и в меньшей степени грамотрицательных бактерий. Изменяет проницаемость цитоплазматической мембраны бактерий, нарушает внутренние окислительные механизмы дыхания бактерий, что приводит к их гибели. Цетилпиридиния хлорид обладает противогрибковой и противовирусной активностью в отношении вирусов с оболочкой.

Комбинированное применение флурбипрофена и цетилпиридиния хлорида позволяет достичь более высокой эффективности, в сравнении с цетилпиридиния хлоридом, при боли в горле, вызванной инфекциями верхних дыхательных путей. Более выраженный эффект комбинации проявляется в виде более быстрого уменьшения проявлений тонзиллофарингита, а также в виде более быстрого и выраженного снижения интенсивности боли в горле.

Снотворный препарат. Мелатонин является синтетическим аналогом гормона, вырабатываемого эпифизом, и по химической структуре близок к серотонину. В физиологических условиях секреция мелатонина повышается вскоре после наступления темного времени суток, достигает максимальных значений в 2-4 ч ночи и снижается в течение второй половины ночи. Считается, что мелатонин контролирует циркадные ритмы и восприятие цикла день-ночь. Обладает снотворным эффектом и улучшает засыпание.

Предполагается, что влияние мелатонина на рецепторы МТ1, МТ2 и МТЗ усиливает снотворное действие, поскольку эти рецепторы (преимущественно МТ1 и МТ2) вовлечены в регуляцию циркадных ритмов и сна.

Содержание эндогенного мелатонина снижается с возрастом, поэтому препарат может существенно улучшить качество сна при первичной бессоннице, особенно у пациентов старше 55 лет.

Циркадин в дозе 2 мг/сут в вечерние часы увеличивает продолжительность и улучшает качества сна, а также улучшает активность в период бодрствования, без ухудшения психомоторных реакций в течение дня.

Парацетамол: хорошо всасывается в кишечнике, ТC_max - 0.5-2 ч; связь с белками плазмы - 15%. Метаболизируется в печени с образованием как активных, так и неактивных метаболитов. T_1/2 - 1-4 ч. Преимущественно выводится почками в виде метаболитов - глюкуронидов и сульфатов, 3% - в неизмененном виде.

Фенилэфрин: после приема внутрь фенилэфрин плохо всасывается из ЖКТ. Метаболизируется при участии моноаминоксидазы (МАО) в стенке кишечника и при "первом прохождении" через печень. Биодоступность фенилэфрина низкая.

Аскорбиновая кислота: абсорбируется в ЖКТ (преимущественно в тощей кишке). ТC_max после приема внутрь - 4 ч. Легко проникает в лейкоциты, тромбоциты, а затем - во все ткани; наибольшая концентрация достигается в железистых органах, лейкоцитах, печени и хрусталике глаза; проникает через плаценту. Метаболизируется преимущественно в печени в дезоксиаскорбиновую и далее в щавелевоуксусную кислоту и аскорбат-2-сульфат. Выводится почками, через кишечник, с потом, грудным молоком в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Всасывание

Мелатонин после приема внутрь у взрослых быстро всасывается из ЖКТ, у пожилых скорость всасывания может быть снижена на 50%. При приеме мелатонина в диапазоне доз 2-8 мг кинетические параметры имеют линейный характер динамики. Биодоступность составляет 15%. Отмечается значительный эффект "первого прохождения" через печень с оценкой первичного метаболизма 85%. Т_max - 3 ч при приеме препарата после еды. Прием пищи влияет на абсорбцию мелатонина и его C_max в плазме крови при приеме Циркадина в дозе 2 мг внутрь. Сопутствующий прием пищи замедлял абсорбцию мелатонина, что приводило к более длительному Т_max (Т_max = 3 ч по сравнению с Т_max = 0.75 ч) и более низкой C_max (1020 пг/мл в сравнении с 1176 пг/мл).

Распределение

В исследованиях in vitro связывание мелатонина с белками плазмы крови составляет 60%. В основном мелатонин связывается с альбумином, альфа₁-кислым гликопротеином и ЛПВП.

При длительном лечении не отмечено кумуляции препарата. Эти данные сочетаются с коротким T_1/2 мелатонина у человека.

Метаболизм

Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе метаболизма мелатонина принимают участие изоферменты CYP1A1, CYP1A2 и, возможно, CYP2C19 системы цитохрома Р450. Основной метаболит мелатонина - 6-сульфатоксимелатонин неактивен. Процесс пресистемного метаболизма происходит в печени. Экскреция метаболита завершается в течение 12 ч после приема внутрь.

Выведение

T_1/2 составляет 3.5-4 ч. Выведение осуществляется на 89% почками, в виде сульфата и конъюгатов глюкуронида 6-гидроксимелатонина, а 2% препарата выводится в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У женщин наблюдается 3-4-кратное по сравнению с мужчинами значение С_max. Также отмечена пятикратная межиндивидуальная вариабельность С_max в пределах одного пола. Тем не менее, других отличий в показателях фармакодинамики у мужчин и женщин, кроме различий в концентрации препарата в плазме крови, не отмечено.

Процесс метаболизма, как известно, замедляется с возрастом. При разных дозах мелатонина более высокие значения AUC и С_max получены у пожилых, что отражает сниженный метаболизм у пациентов этой группы. В то время как С_max у взрослых (18-45 лет) составляла 500 пг/мл, у пожилых (55-69 лет) - 1200 пг/мл; AUC у взрослых - 3000 пг × ч/мл и 5000 пг × ч/мл - у пожилых.

Пациенты с нарушением функции почек: через 1 и 3 недели курсового лечения Циркадином в дозе 2 мг проводили забор крови в 23:00 через 2 ч после приема препарата внутрь, концентрация составила 411.4±56.5 и 432±83.2 пг, соответственно, и сходна с таковой при однократном приеме 2 мг Циркадина здоровыми добровольцами.

Пациенты с нарушением функции печени: печень является основным органом, участвующим в метаболизме мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина. Концентрация мелатонина в плазме крови существенно увеличивалась в дневное время суток у пациентов с циррозом печени. Отмечено значительное снижение общей экскреции 6-сульфатоксимелатонина по сравнению с контрольной группой.

Противопоказано применение в III триместре беременности и в период грудного вскармливания. Применение в I-II триместрах беременности возможно под наблюдением врача, в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Отсутствуют клинические данные о воздействии мелатонина на течение беременности. В связи с отсутствием клинических данных, применение Циркадина при беременности и женщинам, планирующим беременность, не рекомендуется.

В связи с тем, что эндогенный мелатонин определяется в грудном молоке, вероятно, экзогенный мелатонин также может проникать в грудное молоко. Не рекомендуется применять Циркадин в период грудного вскармливания.

Данные доклинических исследований не указывают на неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие плода, процесс родоразрешения или постнатальное развитие новорожденных. Данные, полученные для животных, включая грызунов, овец, крупный рогатый скот и приматов, указывают на то, что мелатонин проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Противопоказан для детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Данную комбинацию рекомендуется принимать максимально коротким курсом и в минимальной эффективной дозе, необходимой для устранения симптомов.

При появлении симптомов гастропатии показан тщательный контроль, включающий проведение эзофагогастродуоденоскопии, общий анализ крови (определение гемоглобина), анализ кала на скрытую кровь.

При необходимости определения 17-кетостероидов препарат следует отменить за 48 часов до исследования.

Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью, а также пожилым пациентам и пациентам, принимающим диуретики, необходимо проконсультироваться с врачом перед применением препарата, поскольку существует риск ухудшения функционального состояния почек. При кратковременном применении данной комбинации риск является незначительным.

Пациентам с артериальной гипертензией, в т.ч. в анамнезе и/или хронической сердечной недостаточностью, необходимо проконсультироваться с врачом перед применением данного средства, поскольку флурбипрофен может вызывать задержку жидкости, повышение АД и отеки.

При появлении раздражения в полости рта, кожной сыпи, поражения слизистой оболочки и других проявлениях аллергической реакции, следует прекратить применение данного средства.

При отсутствии эффекта после 3 дней терапии, а также в случае ухудшения существующих симптомов или появления новых, в том числе при появлении признаков бактериальной инфекции, необходимо незамедлительно обратиться к врачу для пересмотра терапии.

При необходимости применения препарата одновременно с жаропонижающими средствами, следует избегать приема НПВП из-за возможного увеличения риска возникновения побочных эффектов и выбирать препараты других фармакологических групп (например, парацетамол).

Данное средство не следует применять при наличии открытых ран в полости рта, поскольку цетилпиридиния хлорид замедляет заживление ран.

В период лечения не рекомендуется употреблять алкоголь.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае возникновения головокружения, сонливости, заторможенности или нарушения зрения при приеме данного средства пациентам следует избегать вождения автотранспорта или управления механизмам.

Циркадин может вызывать сонливость. Поэтому препарат следует назначать с осторожностью, если вызываемая сонливость угрожает безопасности больного.

Клинические данные по применению Цикардина у больных с аутоиммунными заболеваниями отсутствуют, в связи с этим Циркадин не рекомендуется назначать больным с аутоиммунными заболеваниями.

Это препарат не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы lapp или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Циркадин вызывает сонливость, в связи с этим в период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат усиливает эффекты ингибиторов моноаминоксидазы, седативных средств, этанола.

Риск развития гепатотоксического действия парацетамола повышается при одновременном приеме этанола, гепатотоксических лекарственных средств, индукторов ферментов микросомального окисления в печени (фенитоина, барбитуратов, рифампицина, фенилбутазона, трициклических антидепрессантов и др.).

Сопутствующее применение парацетамола в высоких дозах повышает эффект антикоагулянтных лекарственных средств (снижение синтеза прокоагулянтных факторов в печени). Парацетамол снижает эффективность урикозурических препаратов.

Длительное использование барбитуратов снижает эффективность парацетамола. Метоклопрамид и домперидон увеличивают, а колестирамин снижает скорость всасывания парацетамола. Ингибиторы ферментов микросомального окисления (в т.ч. циметидин) снижают риск гепатотоксического действия парацетамола.

Одновременный прием этанола и парацетамола способствует развитию острого панкреатита. Длительное совместное применение парацетамола и нестероидных противовоспалительных препаратов повышает риск развития "анальгетической" нефропатии и почечного папиллярного некроза, наступления терминальной стадии почечной недостаточности. Одновременное длительное назначение парацетамола в высоких дозах и салицилатов повышает риск развития рака почки или мочевого пузыря. Дифлунисал повышает плазменную концентрацию парацетамола на 50% - риск развития гепатотоксичности. Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности парацетамола.

Фенилэфрин снижает гипотензивный эффект диуретиков и гипотензивных лекарственных средств (в т.ч. метилдопы, мекамиламина, гуанадрела, гуанетидина), снижает антиангинальный эффект нитратов.

Фенотиазины, альфа-адреноблокаторы (фентоламин), фуросемид и другие диуретики снижают гипертензивный эффект фенирамина. Ингибиторы моноами-ноксидазы (в т.ч. фуразолидон, прокарбазин, селегилин), окситоцин, алкалоиды спорыньи, трициклические антидепрессанты, метилфенидат, адреностимуляторы усиливают сосудосуживающий эффект и аритмогенность фенилэфрина, на фоне резерпина возможна артериальная гипертензия. Эргометрин, эрготамин, метилэргометрин, окситоцин, доксапрам увеличивают выраженность вазоконстрикторного эффекта фенирамина.

Ингаляционные анестетики (в т.ч. хлороформ, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран) увеличивают риск возникновения тяжелой предсердной и желудочковой аритмии. Тиреоидные гормоны увеличивают (взаимно) эффект фенилэфрина и связанный с ним риск возникновения коронарной недостаточности (особенно при коронарном атеросклерозе).

Аскорбиновая кислота повышает концентрацию в крови бензилпенициллина и тетрациклинов, снижает эффективность гепарина и непрямых антикоагулянтов, повышает общий клиренс этанола, который в свою очередь снижает концентрацию аскорбиновой кислоты в организме, уменьшает терапевтическое действие антипсихотических лекарственных средств (нейролептиков) - производных фенотиазина, канальцевую реабсорбцию амфетамина и трициклических антидепрессантов.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой повышается выведение с мочой аскорбиновой кислоты и снижается выведение ацетилсалициловой кислоты. Ацетилсалициловая кислота, пероральные контрацептивы, свежие соки и щелочное питье снижают всасывание и усвоение аскорбиновой кислоты.

Аскорбиновая кислота улучшает всасывание в кишечнике препаратов железа; увеличивает риск развития кристаллурии при лечении салицилатами и сульфаниламидами короткого действия, замедляет выведение почками кислот, увеличивает выведение лекарственных средств, имеющих щелочную реакцию (в т.ч. алкалоидов), снижает концентрацию в крови пероральных контрацептивов, уменьшает хронотропное действие изопреналина. При длительном применении или применении в высоких дозах может препятствовать взаимодействию дисульфирама и этанола, в высоких дозах повышает выведение мексилетина почками.

Лекарственные средства хинолинового ряда, хлорид кальция, салицилаты, глюкокортикоиды при длительном применении истощают запасы аскорбиновой кислоты. Барбитураты и примидон повышают выведение аскорбиновой кислоты с мочой.

Фармакокинетическое взаимодействие

Известно, что в концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин индуцирует CYP3A in vitro. Клиническое значение этого факта до конца не выяснено. В случае развития признаков индукции следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одновременно применяемых лекарственных средств.

В концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин не индуцирует ферменты группы CYP1A in vitro. Следовательно, взаимодействие мелатонина с другими активными веществами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1А, по-видимому, незначимо.

Метаболизм мелатонина, главным образом, опосредован ферментами CYP1A. Следовательно, возможно взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1A.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих флувоксамин, который повышает концентрацию мелатонина (увеличение AUC в 17 раз и С_max в крови в 12 раз) за счет ингибирования его метаболизма изоферментами цитохрома Р450 - CYP1A2 и CYP2C19. Следует избегать такой комбинации.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих 5- или 8-метоксипсорален, который повышает концентрацию мелатонина вследствие ингибирования его метаболизма.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих циметидин (ингибитор CYP2D), который повышает уровень мелатонина в плазме крови за счет ингибирования его метаболизма.

Курение способно снизить концентрацию мелатонина за счет стимуляции CYP1А2.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих эстрогены (например, контрацептивы или заместительную гормональную терапию), которые способны повышать концентрацию мелатонина за счет ингибирования его метаболизма изоферментами CYP1А1 и CYP1А2.

Ингибиторы CYP1A2, такие как хинолоны, способны повышать экспозицию мелатонина.

Индукторы CYP1A2, такие как карбамазепин и рифампицин, способны снижать концентрацию мелатонина в плазме крови.

В современной литературе имеется множество данных, касающихся влияния агонистов/антагонистов адренергических и опиоидных рецепторов, антидепрессантов, ингибиторов простагландинов, бензодиазепинов, триптофана и этанола на секрецию эндогенного мелатонина. Исследования взаимного влияния этих препаратов на динамику или кинетику Циркадина не проводились.

Фармакодинамическое взаимодействие

Во время приема Циркадина не следует употреблять алкоголь, т.к. он снижает эффективность препарата.

Циркадин потенцирует седативное действие бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных средств, таких как залеплон, золпидем и зопиклон. В ходе клинического исследования наблюдались четкие признаки транзиторного фармакодинамического взаимодействия между Циркадином и золпидемом в течение одного часа после их приема. Комбинированное применение может приводить к прогрессирующему расстройству внимания, памяти и координации по сравнению с монотерапией золпидемом.

В ходе исследований Циркадин назначался совместно с тиоридазином и имипрамином, препаратами, которые влияют на ЦНС. Ни в одном из случаев не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Тем не менее, одновременное применение с Циркадином приводило к повышению ощущения спокойствия и к затруднениям в выполнении определенных заданий по сравнению с монотерапией имипрамином, а также к усилению чувства "помутнения в голове", в сравнении с монотерапией тиоридазином.

В случае передозировки немедленно обратитесь за медицинской помощью, даже если Вы чувствуете себя хорошо, поскольку существует риск возникновения отсроченных признаков серьезного поражения печени.

При передозировке симптомы, как правило, обусловлены воздействием высоких доз парацетамола.

Симптомы: в течение первых 24 ч после приема - бледность кожных покровов, тошнота, рвота, анорексия, абдоминальная боль; нарушение метаболизма глюкозы, метаболический ацидоз. Симптомы нарушения функции печени могут появиться через 12-48 ч после передозировки. При тяжелой передозировке - печеночная недостаточность с прогрессирующей энцефалопатией, кома, смерть; острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом (в т.ч. при отсутствии тяжелого поражения печени); аритмия, панкреатит. Гепатотоксический эффект у взрослых проявляется при приеме 10 г и более.

Лечение: введение донаторов SH-гpyпп и предшественников синтеза глутатиона -метионина в течение 8-9 ч после передозировки и ацетилцистеина - в течение 8 ч. Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина, в/в введение ацетилцистеина) определяется в зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего после его приема.

Не отмечено случаев передозировки препарата Циркадин. Препарат применялся в дозе 5 мг/сут в клинических исследованиях продолжительностью более 12 мес, при этом не наблюдалось изменения характера сообщенных побочных эффектов. Имеются литературные данные о применении Циркадина в суточной дозе до 300 мг без клинически значимых побочных эффектов.

При передозировке предполагается развитие сонливости. Предполагается, что активное вещество выводится из организма в течение 12 ч после приема внутрь. Специального лечения не требуется.