Максиктам-АФ и Фендивия

Инфекционно-воспалительные заболевания у взрослых, вызванные микроорганизмами, чувствительными к комбинации цефепим + сульбактам: инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию и бронхит; инфекции мочевыводящих путей, как осложненные, включая пиелонефрит, так и неосложненные; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции брюшной полости, включая перитонит и инфекции желчных путей; воспалительные заболевания органов малого таза; септицемия; фебрильная нейтропения.

Профилактика инфекций области хирургического вмешательства при проведении полостных хирургических операций.

Инфекционно-воспалительные заболевания у детей старше 2 месяцев, вызванные микроорганизмами, чувствительными к комбинации цефепим + сульбактам: пневмония; инфекции мочевыводящих путей, как осложненные, включая пиелонефрит, так и неосложненные; инфекции кожи и мягких тканей; септицемия; фебрильная нейтропения; бактериальный менингит.

Хронический болевой синдром сильной и средней выраженности, требующий обезболивания опиоидными анальгетиками:

• боли, вызванные онкологическим заболеванием;
• болевой синдром неонкологического генеза, требующий многократного обезболивания опиоидными анальгетиками (например, невропатические боли, артриты и артрозы, фантомные боли после ампутации конечностей).

Вводят в/в (болюсно или в виде инфузии) или в/м. Дозы и путь введения зависят от чувствительности возбудителей, тяжести инфекции, состояния функции почек, общего состояния, массы тела и возраста пациента.

В/в введение рекомендуется для пациентов с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями, особенно при угрозе возникновения септического шока.

Трансдермальные пластыри, содержащие фентанил, высвобождают активное вещество в течение 72 ч. Скорость высвобождения фентанила составляет 12.5; 25; 50; 75 и 100 мкг/ч, а площадь соответствующей активной поверхности составляет 4.2; 8.4; 16.8; 25.2 и 33.6 см².

Необходимая доза фентанила подбирается индивидуально и должна оцениваться регулярно после каждого применения.

Выбор начальной дозы

Доза фентанила устанавливается в зависимости от уровня приема опиоидов в предшествующий период, а также с учетом возможного развития толерантности, сопутствующего медикаментозного лечения, общего состояния здоровья больного и тяжести заболевания.

Если характер реакции на опиоиды при данном болевом синдроме изучен не полностью, начальная доза не должна превышать 25 мкг/ч.

Переход с приема других опиоидных анальгетиков

При переводе пациента с перорального или парентерального приема опиоидных анальгетиков на лечение фентанилом первоначальная доза рассчитывается следующим образом:

• следует определить количество анальгетиков, потребовавшихся за последние 24 ч;
• полученную сумму следует перевести в соответствующую пероральную дозу морфина с использованием таблицы 1;
• соответствующую дозу фентанила следует определить с использованием таблицы 2.

Таблица 1. Дозы лекарственных средств, эквивалентные по эффективности анальгезии

Все в/м и пероральные дозы, представленные в таблице, эквивалентны по обезболивающему действию 10 мг морфина, введенного в/м.

* На основе результатов исследований, полученных после однократного введения лекарственных средств, причем в/м введение каждого лекарственного средства сравнивали с морфином, чтобы достичь эквивалентной эффективности. Пероральные дозы – это дозы, рекомендованные для перехода с парентерального способа введения на пероральный способ введения.

** Соотношение эффективности морфина при внутримышечном/пероральном способе введения, равное 3:1, которое основано на результатах исследований, полученных при лечении пациентов с хроническими болями.

Таблица 2. Рекомендованная начальная доза препарата Фендивия в зависимости от суточной пероральной дозы морфина

Начальная оценка максимального обезболивающего эффекта препарата Фендивия может быть проведена не ранее чем через 24 ч после аппликации. Это ограничение связано с тем, что повышение концентрации фентанила в сыворотке в первые 24 ч после аппликации происходит постепенно. Поэтому при переходе с одного препарата на другой предыдущую анальгезирующую терапию следует отменять постепенно после аппликации начальной дозы препарата Фендивия до тех пор, пока его обезболивающее действие не стабилизируется.

Подбор дозы и поддерживающая терапия

Трансдермальный пластырь следует заменять новым через каждые 72 ч. Доза подбирается индивидуально до достижения необходимого уровня обезболивания. Если через 48-72 ч после аппликации начальной дозы происходит существенное снижение обезболивающего эффекта, то замена пластыря может потребоваться через 48 ч. Доза 12.5 мкг/ч обычно является достаточной для подбора дозы в нижнем диапазоне дозировок. Если обезболивание оказалось недостаточным к концу периода действия первой аппликации, то дозу можно увеличивать через 3 дня до тех пор, пока не будет получен нужный эффект.

Обычно за 1 раз доза увеличивается на 12.5 мкг/ч или 25 мкг/ч, однако необходимо учитывать состояние пациента и потребность в дополнительном обезболивании. Для достижения дозы более 100 мкг/ч можно одновременно использовать несколько пластырей. При возникновении "прорывающихся" болей пациентам периодически могут требоваться дополнительные дозы анальгетиков короткого действия. Если доза препарата Фендивия превышает 300 мкг/ч, следует рассмотреть возможность применения дополнительных или альтернативных методов обезболивания или альтернативных способов введения опиоидных анальгетиков.

При переходе с длительного лечения морфином на трансдермальное введение фентанила может возникать синдром отмены, несмотря на адекватное обезболивающее действие. При появлении синдрома отмены рекомендуется введение пациентам морфина короткого действия в низких дозах.

Прекращение лечения препаратом Фендивия

Если необходимо прервать применение трансдермального пластыря, то замену на любые другие опиоиды следует проводить постепенно, начиная с низкой дозы и медленно ее повышая. Это связано с тем, что содержание фентанила в сыворотке крови после удаления пластыря снижается постепенно; для снижения концентрации фентанила в сыворотке крови на 50% требуется, по меньшей мере, 17 ч. Существует общее правило: отмена обезболивания опиоидными средствами должна проводиться постепенно, чтобы не допустить появления синдрома отмены (тошнота, рвота, диарея, беспокойство и мышечный тремор).

Способ применения

Препарат применяется трансдермально. Пластырь следует наносить на плоскую поверхность неповрежденной и необлученной кожи туловища или плеча. Для аппликации рекомендуется выбрать место с минимальным волосяным покровом (предпочтительно без волосяного покрова). Перед нанесением волосы на месте аппликации следует состричь (не сбривать!). Если перед нанесением пластыря место аппликации необходимо вымыть, то это следует сделать с помощью чистой воды. Не следует использовать мыло, лосьоны, масла, спирт или другие средства, т.к. они могут вызывать раздражение кожи или изменять ее свойства. Перед аппликацией кожа должна быть абсолютно сухой.

Т.к. трансдермальный пластырь защищен водонепроницаемой наружной защитной пленкой, его можно не снимать при кратковременном пребывании под душем.

Трансдермальный пластырь, содержащий фентанил, следует наносить сразу после извлечения из термосвариваемого пакета. После удаления защитной пленки трансдермальный пластырь необходимо плотно прижать ладонью на месте аппликации примерно на 30 сек. Следует убедиться, что пластырь плотно прилегает к коже, особенно по краям. Может потребоваться дополнительная фиксация пластыря. Препарат следует носить непрерывно в течение 72 ч, после чего его необходимо поменять на новый пластырь. Новый трансдермальный пластырь всегда следует накладывать на другой участок кожи, не захватывая место предыдущей аппликации. На то же место аппликации пластырь можно накладывать повторно не ранее чем через 7 дней.

Трансдермальный пластырь не следует делить или разрезать.

Повышенная чувствительность к цефепиму, а также к другим цефалоспоринам, пенициллинам, другим бета-лактамным антибиотикам, аргинину, сульбактаму; детский возраст до 2 месяцев.

С осторожностью

Заболевания ЖКТ в анамнезе (особенно колит), почечная недостаточность.

• угнетение дыхательного центра, в т.ч. острое угнетение дыхания;
• раздраженная, облученная или поврежденная кожа в месте аппликации;
• диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного приемом цефалоспоринов, линкозамидов, пенициллинов;
• токсическая диспепсия;
• возраст до 18 лет;
• препарат не следует применять для лечения острой или послеоперационной боли вследствие отсутствия возможности подбора дозы в короткий период времени и вероятности развития опасного для жизни угнетения дыхания;
• тяжелые поражения ЦНС;
• одновременное применение ингибиторов МАО или прием в течение 14 дней после их отмены;
• повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при хронических заболеваниях легких, внутричерепной гипертензии, опухолях мозга, черепно-мозговых травмах, брадиаритмиях, артериальной гипотензии, почечной и печеночной недостаточности, при почечной или печеночной колике (в т.ч. в анамнезе), при желчнокаменной болезни, гипотиреозе, у пожилых, истощенных и ослабленных пациентов, при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости до установления диагноза, при остром тяжелом состоянии, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, стриктурах мочеиспускательного канала, лекарственной зависимости, алкоголизме, суицидальной наклонности, гипертермии, при одновременном приеме инсулина, ГКС, антигипертензивных препаратов.

Инфекции: кандидоз слизистой оболочки полости рта, вагинальные инфекции, кандидозы.

Аллергические реакции: высыпания на коже, эритема, крапивница, зуд, анафилактические реакции, анафилактический шок, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: головная боль, судороги, парестезии, дисгевзии, головокружение; пострегистрационный опыт: энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и кома), миоклонус, судороги и бессудорожный эпилептический статус. Несмотря на то, что большинство случаев отмечались у пациентов с почечной недостаточностью, которые получали цефепим в дозах выше рекомендованных, в некоторых случаях нейротоксичность отмечалась у пациентов, которым проводилась коррекция дозы в зависимости от степени почечной недостаточности.

Со стороны сосудов: вазодилатация, кровотечения.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, колит (включая псевдомембранозный колит), абдоминальные боли, запор, нарушения пищеварения, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, общего билирубина.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, токсическая нефропатия, повышение креатинина сыворотки, повышение азота мочевины в крови.

Со стороны системы кроветворения: анемия, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, агранулоцитоз.

Со стороны свертывающей системы крови: увеличение протромбинового времени или АЧТВ.

Общие реакции и реакции в месте введения: флебит в месте введения, боль в месте введения, повышение температуры и воспаление в месте введения, озноб.

Прочие: генитальный зуд, изменение вкуса, вагинит, эритема, ложноположительная проба Кумбса без гемолиза.

Для описания частоты нежелательных эффектов используются следующие термины: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Наиболее опасным побочным действием является угнетение дыхания.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - сонливость, гиперсомния, головная боль, головокружение; часто - седативное действие, спутанность сознания, депрессия, беспокойство, нервозность, галлюцинации, нервная анорексия, непроизвольные мышечные сокращения, гипестезия; нечасто - эйфория, амнезия, бессонница, ажитация, тремор, парестезия, расстройства речи; редко - амблиопия; очень редко - бред, астения, половая дисфункция, атаксия, миоклонические судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения; нечасто - брадикардия, тахикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия; редко - аритмия, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: часто - зевота, ринит; нечасто - диспноэ, гиповентиляция; очень редко - угнетение дыхания (в т.ч. дыхательная недостаточность, апноэ и брадипноэ), кровохарканье, обструктивное поражение легких, фарингит, ларингоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, запор; часто - боли в области живота, ксеростомия, диспепсия; нечасто - диарея; редко - икота; очень редко - кишечная непроходимость, болезненный метеоризм.

Аллергические реакции: нечасто - зуд; очень редко - анафилактический шок, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, сыпь.

Дерматологические реакции: очень часто - потливость, зуд; часто - кожная реакция в месте аппликации (изменение внешнего вида кожи, шелушение, экссудация, петехиальная эрозия, микротрещины, струп); нечасто - сыпь, эритема. Сыпь, эритема и зуд в месте аппликации в большинстве случаев исчезают в течение одного дня после снятия пластыря.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей; очень редко - олигурия, боли в мочевом пузыре, спазм мочеточников.

Прочие: нечасто - конъюнктивит, усталость, недомогание, гриппоподобные симптомы; редко - отек, чувство холода.

При длительном приеме фентанила могут развиться толерантность, физическая и психическая зависимость, кратковременная ригидность мышц (в т.ч. грудных). При замене ранее прописанных опиоидных анальгетиков на трансдермальный пластырь, содержащий фентанил, или в случае внезапного прекращения терапии может развиваться синдром отмены, включающий, например, тошноту, рвоту, диарею, беспокойство и дрожь.

Комбинированный антибиотик широкого спектра действия.

Цефепим - антибиотик из группы цефалоспоринов IV поколения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Мишенями действия цефепима являются пенициллин-связывающие белки (ПСБ), наибольшее сродство антибиотик проявляет к ПСБ3, несколько меньшее к ПСБ2 и умеренное сродство к ПСБ1a и ПСБ1b грамотрицательных бактерий. Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, перекрестная устойчивость с антибиотиками других групп отсутствует.

Сульбактам является необратимым ингибитором ряда широко распространенных бета-лактамаз, он не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseria spp. и Acinetobacter spp.). Способность сульбактама предотвращать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов микроорганизмов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллин-связывающими белками, поэтому комбинация цефепим+сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы микроорганизмов, чем применение только одного цефепима. Комбинация сульбактама и цефепима активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефепиму, а также ряда устойчивых к нему микроорганизмов.

Цефепим+сульбактам активен в отношении грамположительных аэробных микроорганизмов: Staphylococcus aureus(включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы); Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы); другие штаммы Staphylococcus spp., включая Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus pyogenes(стрептококки группы A); Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В); Streptococcus pneumoniae(включая штаммы с промежуточной устойчивостью к пенициллину - минимальная подавляющая концентрация от 0.1 до 1 мкг/мл); другие бета-гемолитические Streptococcus spp. (группы С, G, F), Streptococcus hovis (группа D), Streptococcus spp. группы Viridans; грамотрицательных аэробных микроорганизмов: Acinetobacter calcoaceticus (подштаммы anitratus, lwofii)/Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Cilrobacterspp., включая Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Campylobacter jejuni; Enterobacter spp. (включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii), Escherichia coli; Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae), Legionella spp., Morganella morganii, Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis)(включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Neisseria meningitidis, Pantoea agglomerans (ранее известный как Enterobacter agglomerans), Proteus spp. (включая Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Providencia spp., включая Providencia rettgeri, Providencia Stuartii; Pseudomonas spp. (включая Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri), Salmonella spp.; Serratia spp., включая Serratia marcescens, Serratia liquefaciens; Shigella spp., Yersinia enterocolitica; анаэробных микроорганизмов: Bacteroides spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Prevotella melaninogenica (известный как Bacteroides melaninogenicus), Veillonella spp.

Цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile; в отношении многих штаммов Stenotrophomonas maltophilia, ранее известных как Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia.

Enterococcus spp. и стафилококки, резистентные к метициллину, устойчивы к действию большинства цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим.

Препарат Фендивия представляет собой трансдермальный пластырь, обеспечивающий постоянное системное поступление фентанила в течение 72 ч.

Фентанил является опиоидным анальгетиком со сродством, главным образом, к опиоидным µ-рецепторам ЦНС, спинного мозга и периферических тканей. Повышает активность антиноцицептивной системы, увеличивает порог болевой чувствительности. Препарат преимущественно оказывает обезболивающий и седативный эффекты.

Фентанил оказывает угнетающее действие на дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, возбуждает центры n.vagus и рвотный центр, повышает тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров (в т.ч. мочеиспускательного канала, мочевого пузыря и сфинктера Одди), улучшает всасывание воды из ЖКТ. Снижает АД, кишечную перистальтику и почечный кровоток. В крови повышает концентрацию амилазы и липазы; снижает концентрацию соматотропного гормона, катехоламинов, АКТГ, кортизола, пролактина.

Способствует наступлению сна (преимущественно в связи со снятием болевого синдрома). Вызывает эйфорию. Скорость развития лекарственной зависимости и толерантности к анальгезирующему действию имеет значительные индивидуальные различия. В отличие от других опиоидных анальгетиков значительно реже вызывает гистаминовые реакции.

Цефепим

Биодоступность цефепима составляет 100%. Время достижения C_max цефепима после в/в и в/м введения - к концу инфузии и 1-2 ч соответственно. C_max при в/м введении в дозах 500 мг, 1 г и 2 г - 13.9, 29.6 и 57.5 мкг/мл соответственно; при в/в введении в дозах 500 мг, 1 г и 2 г - 39.1, 81.7 и 163.9 мкг/мл соответственно. Терапевтические концентрации цефепима обнаруживаются в следующих жидкостях и тканях: моче, желчи, перитонеальной, буллезной жидкости, слизистой оболочке бронхов, мокроте, простате, аппендиксе и желчном пузыре. Связывание цефепима с белками плазмы крови составляет в среднем 16.4% и не зависит от концентрации цефепима в плазме крови. Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Цефепим выводится преимущественно почками, путем клубочковой фильтрации (почечный клиренс составляет в среднем 110 мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85% от введенной дозы неизменного цефепима, менее 1% N-метилпирролидина, около 6.8% оксида N-метилпирролидина и около 2.5% эпимера цефепима. После введения доз от 250 мг до 2 г T_1/2 цефепима из организма составляет в среднем около 2 ч. Общий клиренс составляет в среднем 120 мл/мин. При в/в ведении цефепима здоровым добровольцам в дозе 2 г каждые 8 ч в течение 9 дней кумуляции не наблюдалось. T_1/2 цефепима при почечной недостаточности увеличивается, при этом наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом и КК. При тяжелых нарушениях функции почек, требующих проведения сеансов диализа, T_1/2 составляет в среднем 13 ч при гемодиализе и 19 ч при непрерывном перитонеальном диализе. После однократного в/в введения 1 г цефепима здоровым добровольцам старше 65 лет отмечалось увеличение AUC и уменьшение почечного клиренса по сравнению с молодыми добровольцами.

Сульбактам

C_max сульбактама после в/в введения 1 г составила 236.8 мкг/мл; после в/м введения 500 мг - 19 мкг/мл. Сульбактам хорошо распределяется в различных тканях и жидкостях, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку. Приблизительно 84% дозы сульбактама выводится почками. T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч. При нарушении функции почек выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение T_1/2 сульбактама (до 9.7 ч). Гемодиализ вызывал значительные изменения T_1/2, общего клиренса и V_d сульбактама. По сравнению со здоровыми добровольцами у пожилых людей выявлено удлинение T_1/2, снижение клиренса и увеличение V_d сульбактама.

Минимальная эффективная обезболивающая концентрация в крови у пациентов, не применявших ранее опиоидных анальгетиков, составляет 0.3-1.5 нг/мл.

Всасывание

После первой аппликации пластыря концентрация фентанила в сыворотке возрастает постепенно, выравниваясь обычно между 12 и 24 ч, и затем сохраняется относительно постоянной в течение остального 72-часового периода времени. Ко второй 72-часовой аппликации пластыря достигается постоянная концентрация препарата в сыворотке, которая сохраняется при последующих аппликациях пластыря того же размера. Концентрация фентанила в крови пропорциональна размеру ТТС. Всасывание фентанила может несколько различаться в зависимости от мест аппликации. Несколько сниженное всасывание фентанила (приблизительно на 25%) наблюдалось при исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, во время аппликации пластыря на грудную клетку в сравнении с верхней частью руки и спиной.

Распределение

Фентанил связывается с белками плазмы крови на 84%, проникает через ГЭБ, плаценту и в грудное молоко.

Метаболизм

Фентанил обладает линейной кинетикой биотрансформации и метаболизируется, в первую очередь, в печени посредством ферментов CYP3A4. Главный метаболит фентанила - норфентанил, который не является активным.

Выведение

После удаления пластыря, содержащего фентанил, его сывороточные концентрации снижаются постепенно. T_1/2 фентанила после аппликации ТТС – 17 ч (13-22 ч) при однократном применении и 17-30.8 ч после 5 аппликаций продолжительностью по 72 ч. Продолжающееся всасывание фентанила при трансдермальном введении обуславливает более медленное выведение препарата из сыворотки по сравнению с в/в введением.

Фентанил выводится с мочой (75% – в виде метаболитов и 10% – в неизмененном виде) и с желчью (9% – в виде метаболитов).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции печени или почек может вызывать повышение сывороточной концентрации фентанила.

У пожилых пациентов, истощенных или ослабленных больных возможно снижение клиренса фентанила, что может привести к более продолжительному T_1/2.

Адекватных и контролируемых клинических исследований у беременных женщин не проводилось. При беременности применение возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефепим и сульбактам выделяются с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Безопасность применения трансдермальных пластырей, содержащих фентанил, при беременности не установлена.

Фентанил при беременности следует использовать только в случае крайней необходимости. Длительное лечение при беременности может вызывать синдром отмены у новорожденных.

Фентанил не следует принимать во время родовых схваток и родов (включая кесарево сечение), т.к. фентанил проходит через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания плода или новорожденного.

Фентанил выделяется с грудным молоком и может вызвать седативные эффекты и угнетение дыхания у вскармливаемого грудью ребенка. Следовательно, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание (на все время применения и 72 ч после последнего применения).

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

При наличии факторов, способных вызвать нарушение функции почек, требуется коррекция дозы цефепима и сульбактама с целью компенсации уменьшенной скорости выведения препарата почками. Режим дозирования зависит от степени почечной недостаточности, тяжести инфекции и чувствительности микроорганизмов. При легких или средней степенях тяжести нарушения функции почек начальная доза препарата такая же, как при нормальной функции почек. Риск развития токсических реакций особенно увеличивается у пожилых пациентов с нарушенной функцией почек.

Как и при применении других представителей цефалоспоринов, в практике применения цефепима отмечались случаи развития у пациентов энцефалопатии (обычно обратимой) (спутанность сознания, галлюцинации, ступор, кома), миоклонуса, судорог (в т.ч.бессудорожный эпилептический статус) и/или почечной недостаточности. Большинство случаев отмечались у пациентов с почечной недостаточностью, которым назначались дозы выше рекомендованных. Обычно симптомы нейротоксичности исчезали после прерывания лечения и/или после проведения гемодиализа, однако иногда они заканчивались летальным исходом. У пациентов с нарушением функции почек или при наличии других факторов, которые могут приводить к замедлению выведения цефепима, следует скорректировать его дозу.

Перед началом лечения следует установить наличие в анамнезе у пациента аллергических реакций на цефепим, сульбактам, другие цефалоспориновые антибиотики, пенициллины и другие бета-лактамные антибиотики, а также других форм аллергии. При применении всех видов бета-лактамных антибиотиков отмечались случаи развития тяжелых реакций гиперчувствительности, иногда с летальным исходом. При развитии аллергической реакции следует прекратить лечение препаратом и предпринять соответствующие меры. При развитии тяжелой аллергической реакции (например, анафилактической реакции) непосредственно во время введения может потребоваться применение эпинефрина и другой поддерживающей терапии.

Антибиотики группы цефалоспоринов могут быть причиной ложноположительной реакции на глюкозу в моче в тестах, основанных на восстановлении ионов меди (с растворами Бенедикта или Фелинга или с таблетками Клинитест), но не в ферментных тестах (с глюкозоксидазой). В связи с этим для определения глюкозы в моче рекомендуется применять ферментные тесты с глюкозоксидазой.

При назначении эмпирического лечения необходимо принимать во внимание данные о приобретенной устойчивости микроорганизмов-возбудителей. Уровень устойчивости микроорганизмов может изменяться со временем и различаться в отдельных географических регионах. Для идентификации микроорганизма-возбудителя и определения чувствительности к цефепиму+сульбактаму следует провести соответствующие тесты. Препарат может применяться в виде монотерапии даже до идентификации микроорганизма-возбудителя, так как он обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. При риске смешанной аэробно/анаэробной инфекции (особенно когда могут присутствовать нечувствительные к цефепиму+сульбактаму микроорганизмы) лечение препаратом в комбинации с другим препаратом, действующим на анаэробы, можно начинать до идентификации возбудителя.

После идентификации возбудителя и определения чувствительности к антибиотикам лечение следует проводить в соответствии с результатами тестов.

Как и при применении других антибактериальных препаратов, лечение цефепимом+сульбактамом может приводить к колонизации нечувствительной микрофлоры. При развитии суперинфекций во время лечения необходимо принятие соответствующих мер.

При применении практически всех антибактериальных препаратов широкого спектра действия возможно возникновение диареи, ассоциированной с Clostridium difficile (CDAD- Clostridium difficile-associated diarrhea), которая может протекать как в легкой форме, так и в тяжелой, вплоть до летального исхода. При возникновении диареи во время лечения препаратом, содержащим данную комбинацию, необходимо подтвердить диагноз CDAD. Следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития CDAD, поскольку регистрировались случаи ее возникновения спустя более двух месяцев после прекращения применения антибактериальных препаратов. При подозрении или подтверждении диагноза CDAD необходимо прекратить применение антибактериальных препаратов, кроме тех, которые назначены для подавления Clostridium difficile. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, в данной ситуации противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, учитывая возможность развития побочных эффектов со стороны ЦНС.

Применение препарата Фендивия следует использовать как часть комплексного лечения боли у пациентов при условии адекватной медицинской, социальной и психологической оценки их состояния.

После проявления тяжелых побочных эффектов пациент должен находиться под наблюдением в течение 24 ч после удаления трансдермального пластыря, содержащего фентанил, в связи с длительным T_1/2 фентанила.

Как неиспользованные, так и использованные трансдермальные пластыри, содержащие фентанил, должны храниться в недоступных для детей местах.

Трансдермальные пластыри не следует разделять или разрезать на части, т.к. не было установлено качество, эффективность и безопасность пластыря, разделенного на части.

Как и в случае других сильнодействующих опиоидов, при использовании трансдермального пластыря, содержащего фентанил, у некоторых пациентов возможно развитие угнетения дыхания, и в связи с этим больные должны находиться под наблюдением. Угнетение дыхания может сохраняться после удаления пластыря. Частота проявления угнетения дыхания увеличивается при повышении дозы фентанила. Нейротропные препараты могут усилить эффект угнетения дыхания. Пациентам с имеющимися симптомами угнетения дыхания фентанил следует назначать с особой осторожностью и только в малых дозах.

Если пациенту предстоит пройти процедуры, которые полностью снимают чувство боли (например, регионарная аналгезия), целесообразно предусмотреть возможность развития угнетения дыхания. До проведения данных процедур следует снизить дозировку фентанила или заменить его препаратом опиоидного ряда быстрого или короткого действия.

У больных хроническими обструктивными или другими заболеваниями легких фентанил может вызывать более опасные побочные эффекты. У таких пациентов опиоиды могут снижать дыхательную функцию и повышать сопротивление в дыхательных путях.

При регулярном введении опиоидов могут развиваться толерантность, физическая и психическая зависимость, однако они редко встречаются при лечении боли, связанной с опухолями.

Препарат Фендивия следует с осторожностью использовать у пациентов, которые могут быть особенно чувствительны к повышению содержания CO₂. Такими пациентами являются те, у которых отмечалось повышение внутричерепного давления, нарушение сознания или кома. Фентанил следует с осторожностью назначать пациентам с диагностированной опухолью головного мозга.

Фентанил может вызывать брадикардию. Следовательно, пациентам с брадиаритмией препарат Фендивия должен назначаться с осторожностью.

Опиоиды могут вызывать артериальную гипотензию, особенно у пациентов с гиповолемией. Поэтому необходимо принимать меры предосторожности при лечении больных с артериальной гипотензией и/или гиповолемией.

Фентанил метаболизируется в печени, таким образом, у больных с заболеваниями печени возможна замедленная элиминация. Пациенты с нарушениями функции печени должны находиться под наблюдением, и при необходимости дозу препарата для таких пациентов следует снижать.

Менее 10% фентанила выделяется почками в неизмененном виде, и, в отличие от морфина, не существует активных метаболитов, выделяющихся почками. Данные, полученные при в/в введении фентанила пациентам с почечной недостаточностью, говорят о том, что при диализе V_d фентанила может изменяться. Это может влиять на сывороточные концентрации препарата. Если пациенты с нарушенной функцией почек получают фентанил трансдермально, они должны тщательно наблюдаться на наличие признаков токсичности фентанила, и при необходимости дозу препарата для таких пациентов следует снижать.

Пациентам с повышенной температурой тела требуется особо тщательное наблюдение на наличие побочных эффектов опиоидов, и при необходимости – коррекция дозы фентанила. Также пациентам нужно советовать избегать воздействия на места аппликации трансдермального пластыря Фендивия прямых внешних источников тепла, таких, как грелки, бутылки с горячей водой, одеяла с подогревом, нагревательные лампы, горячие ванны, джакузи, так как есть вероятность температурозависимого повышения высвобождения фентанила из пластыря.

Перед посещением сауны трансдермальный пластырь всегда должен быть снят с кожи. Прием сауны возможен только при замене трансдермального пластыря (с промежутками в 72 ч). Новый пластырь должен накладываться на холодный и абсолютно сухой участок кожи.

Результаты исследований по в/в применению фентанила показывают, что у пожилых пациентов снижается клиренс, увеличивается T_1/2, и что они являются более чувствительными к препарату, чем молодые пациенты. Пожилых пациентов следует тщательно наблюдать на наличие признаков токсичности фентанила, и при необходимости им следует снижать дозу препарата.

В связи с тем, что у истощенных и ослабленных пациентов снижается клиренс и увеличивается T_1/2 фентанила, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов возможной передозировки фентанила, и при необходимости им следует снижать дозу препарата.

При применении препарата Фендивия могут встречаться миоклонические судороги. При лечении больных миастенией следует принимать меры предосторожности.

При применении препарата Фендивия не рекомендуется употребление алкоголя.

Даже после использования в трансдермальных пластырях остаются большие количества фентанила. С целью безопасности и экологической чистоты использованные трансдермальные пластыри, также как и неиспользованные пластыри, должны быть удалены. Использованные трансдермальные пластыри следует сложить липкими поверхностями внутрь, чтобы высвобождающая мембрана оказалась полностью закрытой, и вернуть медицинскому или фармацевтическому персоналу. Неиспользованные трансдермальные пластыри следует вернуть медицинскому или фармацевтическому персоналу.

Использование в педиатрии

Применение трансдермального пластыря Фендивия для лечения детей не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Трансдермальные пластыри, содержащие фентанил, могут оказывать влияние на психические и/или физические функции, необходимые для выполнения потенциально опасной работы, такой как управление транспортным средством или работа с техникой. Главным образом, это следует ожидать в начале лечения, а также при любом изменении дозировки.

В период лечения необходимо воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Нет необходимости устанавливать ограничения в отношении пациентов, постоянно принимающих индивидуально подобранную дозу препарата. В этом случае лечащий врач должен решить, разрешено ли пациенту управлять транспортным средством или оборудованием.

Совместное применение с бактериостатическими антибактериальными препаратами может снизить эффект бета-лактамного антибиотика.

Должен быть исключен одновременный прием производных барбитуровой кислоты, т.к. они могут усилить эффект угнетения дыхания фентанила.

Сопутствующий прием других средств, подавляющих ЦНС, включая опиоиды, анксиолитики, транквилизаторы, средства для наркоза, общие анестетики, производные фенотиазина, миорелаксанты, антигистаминные препараты с седативным действием, этанол, может вызывать аддитивные седативные эффекты; может возникнуть гиповентиляция, артериальная гипотензия, глубокая седация или кома. Следовательно, прием любого из вышеуказанных средств требует наблюдения за пациентом.

Динитрогена оксид усиливает мышечную ригидность; эффект снижает бупренорфин.

Ингибиторы МАО повышают эффект опиоидных анальгетиков, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Поэтому не следует принимать фентанил в течение всего периода применения ингибиторов МАО, а также в течение 14 дней после их отмены.

Фентанил обладает высоким клиренсом, он быстро и в значительной степени метаболизируется, в основном, с помощью цитохрома CYP3A4. Одновременный прием сильных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавира, кетоконазола, итраконазола, антибиотиков группы макролидов) с фентанилом, вводимым трансдермально, может привести к увеличению концентраций фентанила в плазме. Это может усилить или продлить как терапевтическое действие, так и побочные реакции, которые могут вызвать тяжелое угнетение дыхания. В таких ситуациях следует оказывать интенсивный уход и вести более внимательное наблюдение за больным. Комбинированный прием ритонавира или другого сильнодействующего ингибитора CYP3A4 с трансдермальным введением фентанила не рекомендуется, если не проводится тщательное наблюдение пациента.

Фентанил при одновременном применении усиливает эффект антигипертензивных препаратов.

Бупренорфин, налбуфин, пентазоцин, налоксон, налтрексон снижают анальгезирующий эффект фентанила, устраняют угнетающее его влияние на дыхательный центр и могут индуцировать синдром отмены у пациентов с зависимостью от опиоидов.

Необходимо уменьшить дозу фентанила при одновременном применении с инсулином, ГКС и антигипертензивными препаратами.

Миорелаксанты, при одновременном применении с фентанилом, предотвращают или устраняют мышечную ригидность; миорелаксанты с ваголитической активностью (в т.ч. панкурония бромид) снижают риск брадикардии и артериальной гипотензии (особенно на фоне применения бета-адреноблокаторов и других вазодилататоров) и могут увеличивать риск тахикардии и артериальной гипертензии; миорелаксанты, не обладающие ваголитической активностью (в т.ч. сукцинилхолин), не снижают риск брадикардии и артериальной гипотензии (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) и увеличивают риск тяжелых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Симптомы: заторможенность, коматозное состояние, угнетение дыхательного центра с дыханием Чейн-Стокса и/или цианозом. Другими симптомами могут быть гипотермия, снижение мышечного тонуса, брадикардия, артериальная гипотензия. Признаками токсичности являются глубокое угнетение ЦНС, атаксия, миоз, конвульсии и угнетение дыхания (является главным симптомом).

Лечение: удаление пластыря, введение специфического антагониста – налоксона, физическое или вербальное воздействие на пациента; симптоматическая и поддерживающая жизненно важные функции терапия (в т.ч. введение миорелаксантов, ИВЛ, при брадикардии - введение атропина, при выраженном снижении АД - восполнение ОЦК).

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 0.4-2 мг налоксона в/в. При необходимости, можно вводить такую же дозу каждые 2-3 мин или назначить длительное введение 2 мг препарата, растворенного в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (0.004 мг/мл). Скорость введения следует корректировать с учетом предыдущих болюсных вливаний и индивидуальной реакции пациента. Если в/в введение невозможно, то налоксон может быть назначен в/м или п/к. После в/м или п/к введения налоксона начало действия будет более медленным по сравнению с в/в введением. В/м введение дает более пролонгированный эффект, чем в/в введение. Угнетение дыхания вследствие передозировки может сохраняться более продолжительно, чем эффект от антагониста опиоидов. Снятие наркотического эффекта может привести к увеличению острой боли и высвобождению катехоламинов. При необходимости следует проводить лечение пациента в ОИТ.