Максипим и Темпалгин

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции нижних отделов дыхательных путей (включая пневмонию и бронхит);
• инфекции мочевыводящих путей (как осложненные, в т.ч. пиелонефрит, так и неосложненные);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• интраабдоминальные инфекции (включая перитонит и инфекции желчных путей);
• гинекологические инфекции;
• септицемия;
• нейтропеническая лихорадка (в качестве эмпирической терапии);
• бактериальный менингит у детей.

Профилактика инфекций при проведении полостных хирургических операций.

• умеренно или слабо выраженный болевой синдром (в т.ч. головная боль, мигрень, зубная боль, невралгия, корешковый синдром, миалгия, артралгия, альгодисменорея), особенно у больных с повышенной нервной возбудимостью;
• слабо выраженные боли висцерального происхождения (в т.ч. почечная, печеночная, кишечная колика) в комбинации со спазмолитической терапией;
• болевой синдром после хирургических и диагностических вмешательств (в качестве вспомогательного средства);
• повышение температуры тела при простудных и других инфекционно-воспалительных заболеваниях.

Лечение Максипимом можно начинать еще до идентификации микроорганизма возбудителя.

Дозу и путь введения устанавливают в зависимости от чувствительности возбудителя, тяжести инфекции, а также от состояния функции почек больного.

В/в путь введения предпочтителен для больных с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями.

Взрослым и детям с массой тела более 40 кг при нормальной функции почек препарат назначают в следующих дозах.

Для профилактики возможных инфекций при проведении хирургических операций за 60 мин до начала операции препарат вводят в дозе 2 г в/в в течение 30 мин. После окончания вливания дополнительно назначают метронидазол в/в в дозе 500 мг. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с препаратом Максипим. Инфузионную систему перед введением метронидазола следует промыть.

Во время длительных (более 12 ч) хирургических операций через 12 ч после первой дозы рекомендуется повторное введение равной дозы препарата Максипим с последующим введением метронидазола.

Для детей в возрасте от 2 мес максимальная доза не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых. Средняя доза для детей с массой тела до 40 кг при осложненных или неосложненных инфекциях мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, пневмонии, эмпирическом лечении нейтропенической лихорадки составляет 50 мг/кг каждые 12 ч.

Пациентам с нейтропенической лихорадкой и бактериальным менингитом препарат назначают по 50 мг/кг каждые 8 ч.

Средняя продолжительность терапии составляет 7-10 дней. При тяжелых инфекциях может потребоваться более продолжительное лечение.

У больных с нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) необходима коррекция режима дозирования препарата. Исходная доза Максипима должна быть такой же, как и для больных с нормальной функцией почек. Поддерживающие дозы препарата определяют в зависимости от значений КК.

При гемодиализе за 3 ч из организма удаляется приблизительно 68% общего количества цефепима. По завершении каждого сеанса необходимо вводить повторную дозу, равную исходной дозе. У больных, находящихся на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе, Максипим можно применять в средних рекомендованных дозах, т.е. 500 мг, 1 г или 2 г в зависимости от тяжести инфекции, с интервалом между введениями разовой дозы 48 ч.

У детей с нарушениями функции почек рекомендуются такие же изменения режима дозирования, как и взрослым, в соответствии с приведенной выше таблицей.

Правила приготовления и введения растворов

Для приготовления раствора для в/в введения порошок для инъекций во флаконе растворяют в 5 мл или 10 мл стерильной воды для инъекций, 5% растворе глюкозы или 0.9% растворе натрия хлорида, как указано в таблице, приведенной ниже. В/в струйно Максипим вводят в течение 3-5 мин. Для введения через систему для в/в вливания приготовленный раствор совмещают с другими растворами для в/в вливаний и вводят в течение не менее 30 мин.

Растворы препарата Максипим в концентрации от 1 до 40 мг/мл совместимы со следующими растворами для парентерального введения: 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций, 5% или 10% растворами глюкозы для инъекций, М/6 раствором натрия лактата для инъекций, раствором 5% глюкозы и 0.9% натрия хлорида для инъекций, раствором Рингера с лактатом и 5% раствором глюкозы для инъекций.

Для приготовления раствора для в/м введения порошок для инъекций во флаконе растворяют в стерильной воде для инъекций, 5% растворе глюкозы для инъекций или 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, в 0.5% или 1% растворе лидокаина гидрохлорида, как указано в таблице.

При хранении порошок во флаконе или раствор может потемнеть, однако это не влияет на активность препарата.

Таблетки принимают внутрь, не разжевывая, с достаточным количеством жидкости, во время или после еды.

Взрослым назначают по 1 таб. 1-3 раза/сут, при недостаточной эффективности можно принять еще 1 таб. Максимальная разовая доза составляет 2 таб., максимальная суточная - 6 таб. Продолжительность приема - не более 5 дней. Повышение суточной дозы или увеличение продолжительности лечения возможно только под наблюдением врача.

• повышенная чувствительность к цефепиму или L-аргинину, а также к цефалоспориновым антибиотикам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам.

• выраженная печеночная недостаточность;
• выраженная почечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность;
• артериальная гипотензия (снижение систолического уровня АД ниже 100 мм рт.ст.);
• угнетение кроветворения (гранулоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, цитостатическая или инфекционная нейтропения);
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• "аспириновая" астма;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст (до 14 лет);
• повышенная чувствительность к метамизолу натрия, производным пиразолона или триацетонамин-4-толуенсульфонату.

С осторожностью назначают при заболеваниях почек (пиелонефрит, гломерулонефрит, в т.ч. в анамнезе), печеночной/почечной недостаточности умеренной степени тяжести, при бронхиальной астме, предрасположенности к развитию артериальной гипотензии, при длительном злоупотреблении алкоголем.

Со стороны пищеварительной системы: 1.2% - диарея; >0.1-1% - тошнота, рвота, колиты (включая псевдомембранозный колит); 0.05-0.1% - боли в животе, запор, изменение вкуса.

Аллергические реакции: 1.8% - сыпь; >0.1-1% - зуд, крапивница; менее 0.05% - анафилактические реакции.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: >0.1-1% - головные боли; 0.05-0.1% - головокружение, парестезии; менее 0.05% - судороги.

Дерматологические реакции: 0.05-0.1% - покраснение кожи. Наиболее часто у детей - сыпь.

Со стороны системы кроветворения: ≤2% - анемия.

Со стороны показателей лабораторных исследований: 3.2% - повышение АЛТ, 2.7% - повышение АСТ; ≤2% - повышение ЩФ, повышение общего билирубина, эозинофилия, увеличение протромбинового времени или частичного тромбопластинового времени; <0.5% - временное повышение азота мочевины крови и/или креатинина сыворотки, транзиторная тромбоцитопения, транзиторная лейкопения и нейтропения; 18.3% - положительный результат теста Кумбса без гемолиза.

Местные реакции: 5.2% - при в/в введении (2.9% - флебиты, 0.1% - воспаление); 2.6% - воспаление или боль при в/м инъекциях.

Прочие: >0.1-1% - повышение температуры тела, вагинит, эритема; 0.05-0.1% - одышка, озноб, генитальный зуд, кандидоз.

Максипим обычно хорошо переносится. В клинических испытаниях частота побочных эффектов, связанных с применением препарата, была низкой. Наиболее частыми побочными эффектами были симптомы со стороны пищеварительной системы и аллергические реакции.

При применении других антибиотиков группы цефалоспоринов: возможны крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, множественная эритема, токсический некролиз эпидермиса, колит, нарушение функции почек, токсическая нефропатия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, кровоточивость, судороги, нарушение функции печени, включая холестаз, и ложноположительные результаты анализов на глюкозу мочи.

Со стороны пищеварительной системы: редко - чувство жжения в эпигастральной области, сухость во рту, холестаз, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение; в отдельных случаях - галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение АД, тахикардия, цианоз.

Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: при применении в высоких дозах - нарушения функции почек (олигурия, анурия, протеинурия, интерстициальный нефрит); окрашивание мочи в красный цвет.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница (в т.ч. на конъюнктиве и на слизистых оболочках носоглотки), отек Квинке, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), бронхоспазм, анафилактический шок.

Цефалоспориновый антибиотик IV поколения. Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, штаммов, резистентных к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения. Цефепим высоко устойчив к гидролизу большинством β-лактамаз, обладает малым сродством в отношении β-лактамаз, кодируемых хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Максипим активен в отношении грамположительных аэробных бактерий: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), другие штаммы Staphylococcus spp. (включая Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus pyogenes (стрептококки группы A), Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B), Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину - МПК от 0.1 до 1 мкг/мл), Streptococcus bovis (группа D), Streptococcus viridans, другие бета-гемолитические стрептококки (группы C,G,F); грамотрицательных аэробных бактерий: Pseudomonas spp. (включая Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri), Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae), Enterobacter spp. (включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter sakazakii), Proteus spp. (включая Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Acinetobacter calcoaceticus (подтип Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii), Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga spp., Citrobacter spp. (включая Citrobacter diversus, Citrobacter freundii), Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Legionella spp., Morganella morganii, Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Neisseria meningitidis, Providencia spp.(включая Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Salmonella spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens, Serratia liquefaciens), Shigella spp., Yersinia enterocolitica; анаэробных бактерий: Bacteroides spp. (включая Bacteroides melaninogenicus, другие штаммы Bacteroides spp. /в ротовой полости/), Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp.

К препарату устойчивы некоторые штаммы Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia), Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

Большинство штаммов энтерококков (в т.ч. Enterococcus faecalis) и стафилококков, резистентных к метициллину, устойчивы к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим.

Анальгетик-антипиретик комбинированного состава. Оказывает анальгезирующее, жаропонижающее, слабо выраженное противовоспалительное и седативное действие. В состав препарата входят неопиоидный анальгетик метамизол натрий и анксиолитик (транквилизатор) темпидон.

Всасывание

Средние концентрации цефепима в плазме (мкг/мл) у взрослых здоровых мужчин после однократного в/в введения в течение 30 мин представлены в таблице 1.

Таблица 1.

C_max в плазме крови цефепима при в/в введении в дозах 500 мг, 1 г и 2 г составляет соответственно 39.1 ± 3.5 мкг/мл, 81.7 ±5.1 мкг/мл и 163.9 ±25.3 мкг/мл.

После в/м введения цефепим всасывается полностью. При дозах 500 мг, 1 г и 2 г C_max цефепима в плазме крови составляет соответственно 13.9 ±3.4 мкг/мл, 29.6 ± 4.4 мкг/мл, 57.5±9.5 мкг/мл; T_max составляет соответственно 1.4±0.9 ч, 1.6 ± 0.4 ч, 1.5 ±0.4 ч. Средние концентрации цефепима в плазме (мкг/мл) после однократного в/м введения представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет менее 19% и не зависит от концентрации цефепима в сыворотке крови.

У здоровых людей при в/в введении Максипима в дозе 2 г с интервалом 8 ч в течение 9 дней не наблюдалось кумуляции цефепима в организме.

Терапевтические концентрации цефепима обнаруживаются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, содержимом ожоговых волдырей, слизистом секрете бронхов, тканях предстательной железы, аппендиксе и желчном пузыре.

Метаболизм и выведение

Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N -метилпирролидина.

Средний T_1/2 цефепима из организма составляет около 2 ч. Общий клиренс в среднем составляет 120 мл/мин. Цефепим выводится почти полностью за счет почечных механизмов регуляции, главным образом путем клубочковой фильтрации (средний почечный клиренс составляет 110 мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85% введенного цефепима в неизмененном виде, менее 1% N-метилпирролидина, около 6.8% оксида N-метилпирролидина и около 2.5% эпимера цефепима.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После однократного в/в введения препарата в дозе 1 г пациентам старше 65 лет отмечалось увеличение AUC и уменьшение почечного клиренса, по сравнению с молодыми больными.

Пациентам с нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования. У пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести T_1/2 из организма увеличивается. При тяжелых нарушениях функции почек, требующих проведение сеансов диализа, T_1/2 составляет в среднем 13 ч при гемодиализе и 19 ч при перитонеальном диализе.

Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушениями функции печени или муковисцидозом не изменена. Коррекция дозы для таких пациентов не требуется.

У детей в возрасте от 2 месяцев до 11 лет после однократного в/в или в/м введения препарата в дозе 50 мг/кг массы тела и после введения нескольких доз препарата каждые 8 ч (n =29) или каждые 12 ч (n =13), но не менее 48 ч общий клиренс и V_d составляли 3.3±1.0 мл/мин/кг и 0.3±0.1 л/кг. Выведение цефепима в неизменном виде с мочой составляло 60.4±30.4% от введенной дозы, а почечный клиренс в среднем 2.0±1.1 мл/мин/кг. Возраст и пол пациентов не оказывали существенного влияния на общий клиренс и V_d с учетом поправки на массу тела каждого.

При введении препарата в дозе 50 мг/кг каждые 12 ч (n =13) кумуляции цефепима не отмечалось, в то время как C_max, AUC и T_1/2 увеличивались примерно на 15% в стационарном состоянии при введении по схеме 50 мг/кг каждые 8 ч. Фармакокинетические параметры цефепима у детей после в/в введения в дозе 50 мг/кг сравнимы с фармакокинетическими параметрами препарата у взрослых после в/в введения в дозе 2 г.

После в/м введения C_max цефепима в плазме крови составляла в среднем 68 мкг/мл за медиану 0.75 ч. Через 8 ч после в/м введения концентрация цефепима в плазме крови составляла в среднем 6 мкг/мл. Абсолютная биодоступность цефепима после в/м инъекции составляет в среднем 82%.

Концентрации препарата в спинномозговой жидкости (СМЖ) и в плазме крови у детей при бактериальном менингите представлены в таблице 3.

Таблица 3.

* возраст детей от 3.1 мес до 12 лет со стандартным отклонением в возрасте ±3 года.

Доза препарата - 50 мг/кг массы тела при в/в вливании в течение 5-20 мин каждые 8 ч. Концентрации в плазме и СМЖ определены в конце вливания на 2 или 3 день лечения препаратом.

Данные о фармакокинетике препарата Темпалгин не предоставлены.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения Максипима при беременности не проводилось; применение препарата возможно только под наблюдением врача.

Цефепим выделяется с грудным молоком в очень низких концентрациях. Применение препарата в период лактации (грудного вскармливания) возможно в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для грудного ребенка.

В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных не было выявлено какого-либо воздействия на репродуктивную функцию и какого-либо фетотоксического действия цефепима.

Препарат противопоказан к применению при беременности. Не следует применять препарат в период лактации, т.к. оба компонента выделяются с грудным молоком.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя и определения чувствительности к цефепиму следует провести соответствующие тесты.

При риске смешанной аэробно/анаэробной (включая Bacterioides fragilis) инфекции лечение препаратом Максипим в комбинации с препаратом, действующим на анаэробы, можно начинать до идентификации возбудителя.

При развитии тяжелой аллергической реакции во время введения Максипима может потребоваться неотложное в/в введение ГКС, антигистаминных, вазопрессорных препаратов, в/в вливание физиологических растворов и проведение мер, направленных на поддержание функции дыхания.

При появлении диареи на фоне лечения Максипимом следует учитывать возможность развития псевдомембранозного колита. Легкие формы колита могут пройти самостоятельно после прекращения приема препарата; умеренные или тяжелые случаи могут потребовать специального лечения.

При применении Максипима (как и других антибиотиков) возможно развитие суперинфекции, что требует отмены препарата и назначения соответствующего лечения.

При одновременном введении раствора Максипима (как и большинства других бета-лактамных антибиотиков) с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата возможно фармацевтическое взаимодействие. При назначении Максипима с перечисленными препаратами следует вводить каждый антибиотик отдельно.

Использование в педиатрии

Профиль безопасности применения препарата у детей и у взрослых одинаков.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 2 мес не установлена.

Препарат рекомендуется применять у детей с 2 месяцев.

Рентгеноконтрастные препараты, коллоидные кровезаменители и пенициллин не следует назначать при применении метамизол натрия.

Во время приема препарата не следует употреблять алкоголь.

Применение препарата у пациентов, получающих цитостатики, следует проводить только под наблюдением врача.

На фоне применения метамизол натрия возможно развитие агранулоцитоза, в связи с чем при выявлении неясного генеза подъема температуры, озноба, болей в горле, затрудненного глотания, стоматита, а также при развитии явлений вагинита или проктита необходима отмена препарата.

При длительном (более 7 дней) приеме препарата необходим контроль картины крови и функционального состояния печени.

Недопустимо применение Темпалгина для снятия острых болей в животе (до выяснения причины).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с анксиолитическим действием препарата в период приема Темпалгина следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

В исследованиях in vitro был показан синергизм действия Максипим по отношению к аминогликозидам.

При одновременном применении препаратов риск развития нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков возрастает.

Темпалгин усиливает эффекты этанола.

Одновременное применение Темпалгина с хлорпромазином или другими производными фенотиазина может привести к развитию выраженной гипертермии.

Седативные средства и транквилизаторы усиливают анальгезирующее действие препарата.

При одновременном применении тиамазол и цитостатики повышают риск развития лейкопении.

При одновременном применении метамизол натрия с циклоспорином снижается концентрация последнего в плазме крови.

Метамизол натрия, вытесняя из связи с белком пероральные гипогликемические препараты, непрямые антикоагулянты, ГКС и индометацин, увеличивает их действие.

При одновременном применении барбитураты, фенилбутазон и другие индукторы микросомальных ферментов печени ослабляют действие метамизол натрия.

Одновременное применение метамизол натрия с другими неопиоидными анальгетиками, трициклическими антидепрессантами, пероральными контрацептивами, аллопуринолом может привести к взаимному усилению токсических эффектов.

Кодеин, блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов и пропранолол замедляют выведение метамизол натрия и усиливают его действие.

Симптомы: при значительной передозировке описаны симптомы энцефалопатии.

Лечение: в случаях значительного превышения рекомендованных доз, особенно у больных с нарушениями функции почек, показан гемодиализ.

Симптомы: тошнота, рвота, боли в эпигастрии, олигурия, тахикардия, снижение АД, одышка, шум в ушах, сонливость, нарушение сознания, судороги.

Лечение: промывание желудка, назначение солевых слабительных и активированного угля; в тяжелых случаях - гемодиализ, форсированный диурез, симптоматическая терапия, при развитии судорожного синдрома - в/в введение диазепама и быстродействующих барбитуратов.