Макситопир и Нексиум

Монотерапия:

• эпилепсия у взрослых и детей старше 3 лет (включая пациентов с впервые диагностированной эпилепсией).

Вспомогательная терапия:

• парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки у взрослых и детей старше 3 лет (при недостаточной эффективности противоэпилептического препарата (ПЭП) первого выбора);
• припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто у взрослых и детей старше 3 лет.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь:

• лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита;
• длительное поддерживающее лечение после заживления эрозивного рефлюкс-эзофагита для предотвращения рецидива;
• симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни;

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки

В составе комбинированной терапии:

• лечение язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori;
• профилактика рецидивов пептической язвы, ассоциированной с Helicobacter pylori.

Длительная кислотоподавляющая терапия у пациентов, перенесших кровотечение из пептической язвы (после внутривенного применения препаратов, понижающих секрецию желез желудка, для профилактики рецидива).

Пациенты, длительно принимающие НПВП:

• заживление язвы желудка, связанной с приемом НПВП;
• профилактика язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, связанной с приемом НПВП у пациентов, относящихся к группе риска.

Синдром Золлингера-Эллисона или другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией желез желудка, в том числе, идиопатическая гиперсекреция.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая.

Для достижения оптимального контроля эпилептических приступов рекомендуется начинать лечение с приема препарата в низких дозах с последующим увеличением до эффективной дозы.

При применении Макситопира в составе комбинированной терапии у взрослых минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Средняя суточная доза составляет 200-400 мг (в 2 приема). Максимальная суточная доза 1600 мг. Рекомендуют начинать лечение с дозы 25-50 мг 1 раз/сут на ночь в течение 1 недели. Далее следует увеличивать дозу на 25-50 мг/сут в течение 1-2 недель до подбора эффективной дозы; кратность приема - 2 раза/сут. При необходимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или с большими интервалами. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта.

При применении Макситопира в составе комбинированной терапии у детей старше 3 лет рекомендуемая суточная доза составляет 5-9 мг/кг и принимается в 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг 1 раз/сут (на ночь) в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 1-3 мг/кг/сут в течение 1-2 недель, с кратностью приема 2 раза/сут, до достижения оптимального клинического эффекта.

При проведении монотерапии взрослым, включая пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек, в начале лечения Макситопир назначают по 25 мг 1 раз/сут на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25-50 мг/сут в течение в 1-2 недель, кратность приема - 2 раза/сут. При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или с большими интервалами. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсией составляет 100 мг/сут, максимальная суточная доза - 500 мг.

При монотерапии детям старше 3 лет в первую неделю лечения топирамат назначают в дозе 0.5-1 мг/кг массы тела 1 раз/сут на ночь. Затем дозу повышают на 0.5-1 мг/кг/сут на протяжении 1-2 недель, суточную дозу делят на 2 приема. При непереносимости такого режима дозу можно повышать на меньшую величину или с большими интервалами. Величина дозы и кратность приема определяются клинической эффективностью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей старше 3 лет составляет 3-6 мг/кг/сут. При недавно диагностированных парциальных припадках доза может составлять до 500 мг/сут.

В дни проведения гемодиализа топирамат следует назначать дополнительно в дозе, равной половине суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры). Отменять препарат следует постепенно (на 100 мг/нед.), чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков.

Взрослые

В качестве альтернативы пероральной терапии при невозможности ее проведения может быть рекомендовано в/в введение эзомепразола в дозе 20-40 мг 1 раз/сут.

При ГЭРБ у пациентов с эзофагитом рекомендуемая доза препарата Нексиум составляет 40 мг 1 раз/сут.

Для лечения симптомов ГЭРБ препарат назначают в дозе 20 мг 1 раз/сут.

Для заживления пептических язв, связанных с приемом НПВС, у пациентов, относящихся к группе риска, рекомендуется эзомепразол в дозе 20 мг 1 раз/сут.

Для профилактики пептических язв, связанных с приемом НПВС, рекомендуемая доза препарата Нексиум 20 мг 1 раз/сут.

Как правило, период парентерального применения препарата Нексиум непродолжителен, пациента следует как можно быстрее перевести на прием препарата внутрь.

С целью профилактики рецидива кровотечения из пептической язвы после эндоскопического гемостаза рекомендуется эзомепразол в дозе 80 мг в виде в/в инфузии в течение 30 мин с последующей продленной в/в инфузией эзомепразола в дозе 8 мг/ч в течение 3 сут (72 ч). После окончания парентеральной терапии для подавления секреции кислоты рекомендуется антисекреторная терапия (например, эзомепразол 40 мг 1 раз/сут в течение 4 недель).

Продолжительность инъекций и инфузий

В/в инъекции

Доза 40 мг: приготовленный раствор эзомепразола (5 мл, 8 мг/мл) вводится в/в в течение не менее 3 мин.

Доза 20 мг: половина приготовленного раствора эзомепразола (2.5 мл, 8 мг/мл) вводится в/в в течение не менее 3 мин; неиспользованные остатки раствора должны быть утилизированы.

В/в инфузии

Доза 40 мг: приготовленный раствор эзомепразола вводят в виде в/в инфузии в течение 10-30 мин.

Доза 20 мг: половину приготовленного раствора эзомепразола вводят в виде в/в инфузии в течение 10-30 мин. Неиспользованные остатки раствора должны быть утилизированы.

Доза 80 мг: приготовленный раствор эзомепразола вводят в виде в/в инфузии в течение 30 мин.

Доза 8 мг/ч: приготовленный раствор эзомепразола вводятся в виде продленной в/в инфузии в течение 71.5 ч (8 мг/ч).

Дети и подростки (в возрасте от 1 года до 18 лет)

В качестве альтернативы пероральной терапии при невозможности ее проведения при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с эрозивным рефлюкс-эзофагитом и/или выраженными симптомами рефлюксной болезни эзомепразол вводят парентерально 1 раз/сут, как часть курса терапии ГЭРБ (рекомендации по дозированию представлены в таблице).

Как правило, период парентерального применения препарата Нексиум пациента следует как можно быстрее перевести на прием препарата внутрь.

Рекомендации по дозированию эзомепразола для детей и подростков

В/в инъекции

Доза 40 мг: приготовленный раствор эзомепразола (5 мл, 8 мг/мл) вводится в/в в течение не менее 3 мин.

Доза 20 мг: половина приготовленного раствора эзомепразола (2.5 мл, 8 мг/мл) вводится в/в в течение не менее 3 мин. Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать.

Доза 10 мг: 1.25 мл приготовленного раствора эзомепразола (8 мг/мл) вводится в/в в течение не менее 3 мин. Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать.

В/в инфузии

Доза 40 мг: приготовленный раствор эзомепразола вводят в виде в/в инфузии в течение 10-30 мин.

Доза 20 мг: половину приготовленного раствора эзомепразола вводят в виде в/в инфузии в течение 10-30 мин. Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать.

Доза 10 мг: четверть приготовленного раствора эзомепразола вводят в виде в/в инфузии в течение 10-30 мин. Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать.

Особые группы пациентов

Не требуется коррекции дозы препарата Нексиум у пациентов с нарушением функции почек. В связи с ограниченным опытом применения препарата Нексиум у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

При ГЭРБ не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени максимальная суточная доза составляет 20 мг.

При кровотечении из пептической язвы коррекция дозы препарата Нексиум у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется следующий режим введения препарата Нексиум : 80 мг в виде в/в инфузии в течение 30 мин с последующей продленной в/в инфузией в максимальной дозе 4 мг/ч в течение 71.5 ч.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция дозы препарата.

Правила приготовления и использования растворов для в/в введения

Деградация приготовленного раствора, главным образом, зависит от значения рН, в связи с чем для растворения препарата следует использовать только 0.9% раствор хлорида натрия для в/в введения.

Приготовленный раствор не следует смешивать или вводить совместно с другими лекарственными средствами.

Перед применением раствор следует оценить визуально на отсутствие видимых механических примесей и изменение цвета. Только прозрачный раствор может быть использован.

Приготовленный раствор рекомендуется вводить сразу после приготовления (с микробиологической точки зрения).

Приготовленный раствор следует использовать в течение 12 ч. Хранить при температуре не выше 30°С.

Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Раствор для в/в инъекций (8 мг/мл) готовится путем добавления 5 мл 0.9% раствора хлорида натрия для в/в введения во флакон с 40 мг эзомепразола. Разведенный раствор эзомепразола представляет собой прозрачную жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Раствор для в/в инфузий 40 мг готовится путем растворения содержимого одного флакона с 40 мг эзомепразола в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида для в/в введения.

Раствор для в/в инфузий 80 мг готовится путем растворения содержимого 2 флаконов с эзомепразолом 40 мг в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида для в/в введения.

Разведенный раствор эзомепразола для инфузий представляет собой прозрачную жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета.

• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять при почечной или печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в прошлом или в семейном анамнезе), при гиперкальциурии.

• повышенная чувствительность к эзомепразолу, замещенным бензимидазолам или другим ингредиентам, входящим в состав препарата;
• наследственная непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или сахаразо-изомальтазная недостаточность;
• детский возраст до 1 года или масса тела менее 10 кг (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения препарата у данной группы пациентов), детский возраст 1-11 лет (по другим показаниям, кроме лечения эрозивного эзофагита и симптоматического лечения ГЭРБ) и детский возраст старше 12 лет по другим показаниями, кроме ГЭРБ;
• эзомепразол не должен приниматься совместно с атазанавиром и нелфинавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»).

С осторожностью: тяжелая почечная недостаточность (опыт применения ограничен).

Со стороны нервной системы: парестезии, сонливость, головокружение, нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, психомоторные нарушения, судороги, неправильная координация, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, расстройство артикуляции, интенционное дрожание (динамическое), седативный эффект, угнетение сознания, судороги по типу больших судорожных припадков, дефект поля зрения, сложные парциальные припадки, расстройство речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, афазия, повторяющиеся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, чувство жжения, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая невропатия, предобморочные состояния, дистония, апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на стимулы, затруднения при обучении.

Нарушения психики: депрессия, замедленное мышление, когнитивные расстройства, бессонница, выраженные нарушения речи, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, лабильность настроения, тревожное возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, неадекватное поведение, суицидальные идеи или попытки, слуховые и зрительные галлюцинации, психотическое расстройство, апатия, отсутствие спонтанной речи, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плаксивость, дисфемия, эйфория, параноидальные состояния, персеверация мышления, паническая атака, слезливость, нарушение навыков чтения, уплощение эмоций, расстройство засыпания, патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, патологически повышенная отвлекаемость, ранние пробуждения по утрам, паническая реакция, мания, паническое расстройство, чувство отчаяния, гипоманиакальное состояние.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения, уменьшение остроты зрения, скотома, миопия, патологические ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия, односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного восприятия глубины, мерцательная скотома, отек век, ночная слепота, амблиопия, закрытоугольная глаукома, макулопатия, глазодвигательные нарушения.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, аллергический отек, отек конъюнктивы.

Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия, ацидоз гиперхлоремический.

Со стороны органа слуха и равновесия: вертиго, звон в ушах, боль в ухе, глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, синусовая брадикардия, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотензия, приливы крови, гиперемия, феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, диспноэ, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах, дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, оральная парестезия, гастрит, неприятные ощущения в животе, панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, оральная гипестезия, кровоточивость десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной области, болезненность по всему животу, гиперсекреция слюнных желез, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, зуд, сыпь, ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулезная сыпь, изменение цвета кожи, аллергический дерматит, отек лица, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, неприятный запах кожи, периорбитальный отек, крапивница локализованная, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, мышечные боли в груди, отечность суставов, скованность мышц, боль в боку, мышечное утомление, дискомфорт в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз, поллакиурия, дизурия, мочевые конкременты, недержание мочи при напряжении, гематурия, неотложный болезненный позыв к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек, конкременты мочеточника, почечный канальцевый ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие реакции: усталость, пирексия, астения, раздражительность, нарушение походки, необычные ощущения, недомогание, гипертермия, жажда, гриппоподобное состояние, инерционность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение тревоги, отек лица, кальциноз.

Со стороны лабораторных показателей: уменьшение массы тела, увеличение массы тела, кристаллурия, аномальный тест тандем-походка, лейкопения, повышение активности печеночных ферментов, гипокалиемия, уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

Ниже приведены побочные эффекты, отмеченные при в/в и пероральном применении препарата Нексиум в ходе проведения клинических исследований и при постмаркетинговом изучении препарата Нексиум для приема внутрь.

Частота побочных эффектов приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - реакции в месте введения препарата*; нечасто - дерматит, зуд, сыпь, крапивница; редко - алопеция, фотосенсибилизация; очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия; очень редко - мышечная слабость.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, сонливость; редко - нарушение вкуса.

Психические нарушения: нечасто - бессонница; редко - депрессия, возбуждение, замешательство; очень редко - галлюцинации, агрессивное поведение.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота; нечасто - сухость во рту; редко - стоматит, кандидоз ЖКТ; очень редко - микроскопический колит (подтвержденный гистологически).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов; редко - гепатит (с желтухой и без); очень редко - печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с заболеваниями печени.

Со стороны половой системы и молочной железы: очень редко - гинекомастия.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения.

Аллергические реакции: редко - реакции гиперчувствительности (например, лихорадка, ангионевротический отек, анафилактическая реакция/анафилактический шок).

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - интерстициальный нефрит.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения.

Со стороны обмена веществ: редко - гипонатриемия; очень редко - гипомагниемия, гипокальциемия вследствие тяжелой гипомагниемии, гипокалиемия вследствие гипомагниемии.

Прочие: нечасто - периферические отеки; редко - недомогание, потливость.

*Реакции в месте введения препарата, в основном, отмечались в клиническом исследовании при назначении эзомепразола в высокой дозе в течение 3 сут (72 ч). При доклиническом изучении эзомепразола для в/в введения раздражающего действия выявлено не было, однако была отмечена слабая воспалительная реакция при п/к введении препарата, зависящая от концентрации эзомепразола.

Сообщалось об отдельных случаях необратимого нарушения зрения при в/в введении омепразола пациентам в критическом состоянии, особенно при введении в высоких дозах, причинно-следственной связи с приемом препарата не установлено.

Данные по безопасности применения эзомепразола у детей и подростков согласуются с профилем безопасности у взрослых.

Противоэпилептическое средство, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов.

Топирамат уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия препарата на натриевые каналы от состояния нейрона. Топирамат потенцирует активность GABA в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов (в т.ч. GABA_A-рецепторов), а также модулирует активность самих GABA_A-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата в отношении NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1 мкМ до 200 мкМ, с минимальной активностью в пределах от 1 мкМ до 10 мкМ.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект у топирамата более слабый, чем у ацетазоламида и, по-видимому, не является главным в противоэпилептической активности топирамата.

Эзомепразол является S-изомером омепразола и снижает секрецию соляной кислоты в желудке путем специфического ингибирования протонной помпы в париетальных клетках желудка. S- и R-изомеры омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью.

Механизм действия

Эзомепразол является слабым основанием, которое переходит в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка и ингибирует протонную помпу - фермент Н+/К+- АТФазу, при этом происходит ингибирование как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты.

Влияние на секрецию соляной кислоты в желудке

Действие эзомепразола развивается в течение 1 часа после перорального приема 20 мг или 40 мг. При ежедневном приеме препарата в течение 5 дней в дозе 20 мг один раз в сутки средняя максимальная концентрация соляной кислоты после стимуляции пентагастрином снижается на 90% (при измерении концентрации кислоты через 6-7 часов после приема препарата на 5-й день терапии). У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) и наличием клинических симптомов через 5 дней ежедневного перорального приема эзомепразола в дозе 20 мг или 40 мг значение внутрижелудочного рН выше 4 поддерживалось в течение, в среднем, 13 и 17 часов из 24 часов. На фоне приема эзомепразола в дозе 20 мг в сутки, значение внутрижелудочного рН выше 4 поддерживалось не менее 8, 12 и 16 часов у 76%, 54% и 24% пациентов, соответственно. Для 40 мг эзомепразола это соотношение составляет 97%, 92% и 56%, соответственно.

Выявлена корреляция между концентрацией препарата в плазме и ингибированием секреции соляной кислоты (для оценки концентрации использовали параметр AUC (площадь под кривой «концентрация - время»)).

Терапевтический эффект, достигаемый в результате ингибирования секреции соляной кислоты

При приеме препарата Нексиум в дозе 40 мг заживление рефлюкс-эзофагита наступает приблизительно у 78% пациентов через 4 недели терапии и у 93% - через 8 недель терапии.

Лечение препаратом Нексиум в дозе 20 мг 2 раза в сутки в комбинации с соответствующими антибиотиками в течение одной недели приводит к успешной эрадикации Helicobacter pylori приблизительно у 90% пациентов.

Пациентам с неосложненной язвенной болезнью после недельного эрадикационного курса не требуется последующей монотерапии препаратами, понижающими секрецию желез желудка, для заживления язвы и устранения симптомов.

Была показана эффективность препарата Нексиум при кровотечении из пептической язвы, подтвержденном эндоскопическим исследованием.

Применение при ГЭРБ у детей (в возрасте 1-11 лет)

Заживление эрозивного эзофагита, подтвержденное данными эндоскопического исследования, наблюдали у 93,3% пациентов в возрасте 1-11 лет через 8 недель терапии препаратом Нексиум . Пациенты с массой тела менее 20 кг принимали Нексиум в суточной дозе 5 мг или 10 мг, а пациенты с массой тела более 20 кг -в суточной дозе 10 мг или 20 мг.

Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции соляной кислоты

Во время лечения препаратами, понижающими секрецию желез желудка, концентрация гастрина в плазме повышается в результате снижения секреции соляной кислоты. Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина А (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния терапию ингибиторами протонной помпы необходимо приостановить за 5-14 дней до проведения исследования концентрации CgA. Если за это время концентрация CgA не вернулась к нормальному значению, исследование следует повторить. У детей и взрослых пациентов, длительное время получавших эзомепразол, отмечается увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток, вероятно, связанное с повышением концентрации гастрина в плазме. Клинической значимости данное явление не имеет.

У пациентов, принимающих препараты, понижающие секрецию желез желудка, в течение длительного промежутка времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате выраженного ингибирования секреции соляной кислоты. Кисты доброкачественные и подвергаются обратному развитию.

Применение лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке, в том числе, ингибиторов протонной помпы, сопровождается увеличением содержания в желудке микробной флоры, в норме присутствующей в желудочно-кишечном тракте. Применение ингибиторов протонной помпы может приводить к незначительному увеличению риска инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, вызванного Salmonella spp., Campylobacter spp. и, у госпитализированных пациентов, вероятно, Clostridium difficile.

Нексиум показал лучшую эффективность по сравнению с ранитидином в отношении заживления язв желудка у пациентов, получавших нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

Нексиум показал высокую эффективность в отношении профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, получавших НПВП (возрастная группа старше 60 лет и/или с пептической язвой в анамнезе), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Всасывание

После приема препарата внутрь топирамат быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 80%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность препарата.

После однократного приема препарата внутрь фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз от 100 мг до 400 мг возрастает пропорционально дозе.

После многократного приема внутрь в дозе 100 мг 2 раза/сут C_max в среднем составляла 6.76 мкг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 13-17%.

После однократного приема внутрь в дозе до 1200 мг средний V_d составляет 0.55-0.8 л/кг. Величина V_d зависит от пола. У женщин значения составляют примерно 50% от величин, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.

Предположительно выделяется с грудным молоком.

У пациентов с нормальной функцией почек для достижения равновесного состояния может понадобиться от 4 до 8 дней.

Метаболизм

Метаболизируется около 20% топирамата.

Из плазмы, мочи и кала человека были выделены и идентифицированы 6 практически неактивных метаболитов.

Выведение

Неизмененный топирамат и его метаболиты выводятся преимущественно через почки. Плазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин.

После многократного приема препарата по 50 мг и 100 мг 2 раза/сут средний T_1/2 составил 21 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%.

У пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 60 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижается, у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности снижается плазменный клиренс топирамата.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек плазменный клиренс топирамата не изменяется.

У пациентов с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени плазменный клиренс снижается.

У детей, так же как и у взрослых, фармакокинетика носит линейный характер. Клиренс топирамата не зависит от дозы, а C_ss в плазме возрастает пропорционально повышению дозы. Следует учитывать, что у детей клиренс топирамата повышен, а его T_1/2 более короткий. Следовательно, при приеме препарата в одинаковых дозах в расчете на кг массы тела концентрация топирамата в плазме крови может быть ниже у детей по сравнению с взрослыми. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие печеночные ферменты, вызывают снижение C_ss топирамата в плазме крови.

Топирамат эффективно выводится путем гемодиализа.

Абсорбция и распределение

Кажущийся V_d при равновесном состоянии у здоровых добровольцев составляет приблизительно 0.22 л/кг массы тела. Связывание с белками плазмы - 97%.

Метаболизм и выведение

Эзомепразол подвергается полному метаболизму с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Основная часть метаболизируется при участии специфического полиморфного изофермента CYP2C19, при этом образуются гидроксилированные и десметилированные метаболиты эзомепразола. Метаболизм оставшейся части осуществляется изоферментом CYP3A4; при этом образуется сульфопроизводное эзомепразола - основной метаболит, определяемый в плазме.

Параметры, приведенные ниже, отражают, в основном, характер фармакокинетики у пациентов с повышенной активностью изофермента CYP2C19.

Общий плазменный клиренс составляет примерно 17 л/ч после однократного приема препарата и 9 л/ч - после многократного приема. T_1/2 составляет 1.3 ч после повторных приемов препарата 1 раз/сут. AUC увеличивается при повторном введении. Это увеличение является дозо- и времязависимым, что является следствием снижения метаболизма при "первом прохождении" через печень, а также снижения системного клиренса, вероятно, вызванного тем, что эзомепразол и/или его сульфосодержащий метаболит ингибируют изофермент CYP2C19.

При ежедневном применении 1 раз/сут эзомепразол полностью выводится из плазмы в перерыве между приемами. Тенденции к кумуляции не отмечено.

При повторном в/в введении эзомепразола в дозе 40 мг средняя C_max в плазме составляет приблизительно 13.6 мкмоль/л. При приеме внутрь в аналогичных дозах C_max в плазме в среднем составляет 4.6 мкмоль/л. Несколько меньше увеличивается общая экспозиция (приблизительно на 30%) при в/в введении эзомепразола, по сравнению с приемом внутрь.

При в/в введении эзомепразола в дозах 40 мг, 80 мг и 120 мг в течение 30 мин с последующим в/в введением в дозе 4 мг/ч или 8 мг/ч в течение 23.5 ч была показана линейная зависимость AUC от вводимой дозы.

Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию соляной кислоты в желудке. При приеме внутрь до 80% дозы препарата выводится в виде метаболитов с мочой, остальная часть - с калом. В моче обнаруживается менее 1% неизмененного эзомепразола.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Приблизительно у 2.9±1.5% населения снижена активность изофермента CYP2C19 (пациенты с медленным метаболизмом). У таких пациентов метаболизм эзомепразола в основном осуществляется в результате действия CYP3A4 и при повторном приеме внутрь 40 мг эзомепразола 1 раз/сут средняя AUC на 100% выше, чем у пациентов с активным ферментом CYP2C19 (пациенты с быстрым метаболизмом). Средние значения C_max в плазме у пациентов с медленным метаболизмом повышены приблизительно на 60%. Сходные различия выявлены при в/в введении эзомепразола. Отмеченные особенности не влияют на дозу и способ применения эзомерпазола.

У пациентов пожилого возраста (71-80 лет) метаболизм эзомепразола значительно не изменяется.

Метаболизм эзомепразола у пациентов с нарушением функции печени умеренной и средней степеней тяжести может нарушаться. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени скорость метаболизма снижена, что приводит к удвоению AUC для эзомепразола. Тенденции к кумуляции эзомепразола и его основных метаболитов при приеме препарата 1 раз/сут не отмечается.

Изучение фармакокинетики у пациентов со сниженной функцией почек не проводилось. Поскольку через почки осуществляется выведение не самого эзомепразола, а его метаболитов, можно полагать, что метаболизм эзомепразола у пациентов с нарушением функции почек не изменяется.

Изучение фармакокинетики эзомепразола у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет проводилось после 3-минутной в/в инъекции 1 раз/сут в течение 4 дней. Максимальную равновесную концентрацию препарата в плазме крови (C_ss,max) оценивали через 5 мин после введения дозы у детей во всех возрастных группах, а у взрослых пациентов - через 7 мин после введения препарата в дозе 40 мг и по окончании инфузии препарата в дозе 20 мг.

В таблице представлены результаты оценки системной экспозиции эзомепразола в виде средних геометрических (диапазона).

* Возрастная группа от 0 до 1 мес включала пациентов со скорректированным возрастом (сумма внутриутробного возраста и возраста после рождения в полных неделях) ≥32 полных недель и <44 полных недель. Возрастная группа от 1 до 11 мес включала пациентов со скорректированным возрастом ≥44 полных недель.

** два пациента были исключены - один в связи со сниженной активностью фермента CYP2C19, второй - в связи с сопутствующим применением ингибитора изофермента CYP3A4.

Согласно построенной модели C_ss,max после в/в введения эзомепразола в виде 10-минутной, 20-минутной, 30-минутной инфузии уменьшится, в среднем, на 37%-49%, 54%-66%, 61%-72%, соответственно, во всех возрастных группах и группах дозирования по сравнению со значением C_ss,max после 3-минутной инъекции.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения топирамата при беременности не проводилось.

Применение топирамата при беременности может вызвать повреждение плода. Данные регистра беременных показывают, что при внутриутробном воздействии топирамата на плод повышается риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевых дефектов, таких как "заячья губа"/"волчья пасть", гипоспадии и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках комбинированной терапии. По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные регистра беременных при монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении частоты рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Причинно-следственная связь не установлена.

При лечении женщин детородного возраста следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Если топирамат применяется при беременности или если беременность наступила в период лечения, пациентку следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Ограниченное число наблюдений позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В настоящее время данные о применении эзомепразола при беременности ограничены. Назначать препарат при беременности следует только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено какого-либо прямого или косвенного отрицательного воздействия препарата Нексиум на развитие эмбриона или плода. Введение рацемической смеси препарата также не оказывало какого-либо отрицательного воздействия на животных при беременности, родах, а также в период постнатального развития.

Нет данных о применении препарата у женщин в период лактации. Неизвестно, выделяется ли эзомепразол с грудным молоком, поэтому не следует назначать Нексиум в период грудного вскармливания. В случае необходимости терапии препаратом Нексиум в период лактации следует рассмотреть возможность прекращения грудного вскармливания.

Не применять у детей в возрасте до 2 лет.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция дозы препарата.

Применение топирамата для лечения острых приступов мигрени не изучено.

С осторожностью следует применять при почечной и печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в личном и семейном анамнезе), гиперкальциурии.

Пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе требуется коррекция режима дозирования топирамата.

Отменять топирамат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты судорожных припадков. В клинических исследованиях у взрослых при лечении эпилепсии дозы уменьшали на 50-100 мг с интервалом 1 нед. и на 25-50 мг у взрослых, получающих топирамат в дозе 100 мг/сут для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 нед. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется контролировать состояние пациента.

Для уменьшения риска развития нефролитиаза в период лечения следует увеличить объем потребляемой жидкости.

На фоне применения топирамата возможны уменьшение потоотделения и гипертермия, особенно у детей младшего возраста, в условиях повышенной температуры окружающей среды. Достаточное восполнение потери жидкости до и во время такой деятельности, как физические упражнения или пребывание в условиях высоких температур, может сократить риск обусловленных перегреванием осложнений.

В период лечения необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальной идеализации и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной идеализации или суицидального поведения.

При возникновении нарушений со стороны органа зрения, в т.ч. синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, следует отменить топирамат, как только лечащий врач сочтет это возможным. При необходимости, следует принять меры, направленные на понижение внутриглазного давления.

Во избежание возникновения метаболического ацидоза, в период лечения топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата. У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и у взрослых.

Если на фоне лечения уменьшается масса тела, следует скорректировать режим питания.

Не рекомендуется одновременное применение других препаратов, оказывающих угнетающее действие на ЦНС.

В период лечения пациент должен избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С осторожностью следует применять у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. топирамат может вызвать сонливость, головокружение, нарушения зрения.

При наличии любых тревожных симптомов (например, таких как значительная спонтанная потеря массы тела, повторная рвота, дисфагия, рвота с примесью крови или мелена), а также при наличии язвы желудка (или при подозрении на язву желудка) следует исключить наличие злокачественного новообразования, поскольку лечение препаратом Нексиум может привести к сглаживанию симптоматики и отсрочить постановку диагноза.

В редких случаях у пациентов, длительное время принимавших омепразол, при гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки тела желудка выявлялся атрофический гастрит.

Пациенты, принимающие препарат в течение длительного периода (особенно более года), должны находиться под регулярным наблюдением врача.

Длительный прием препарата не показан детям и подросткам в возрасте до 12 лет.

Пациенты, принимающие Нексиум «по необходимости», должны быть проинструктированы о необходимости связаться со своим врачом при изменении характера симптомов. Принимая во внимание колебания концентрации эзомепразола в плазме при назначении терапии «по необходимости», следует учитывать взаимодействие препарата с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»). При назначении препарата Нексиум для эрадикации Helicobacter pylori должна учитываться возможность лекарственных взаимодействий для всех компонентов тройной терапии. Кларитромицин является мощным ингибитором изофермента CYP3А4, поэтому при назначении эрадикационной терапии пациентам, получающим другие препараты, метаболизирующиеся с участием изофермента CYP3А4 (например, цизаприда), необходимо учитывать возможные противопоказания и взаимодействия кларитромицина с этими лекарственными средствами.

Препарат Нексиум содержит сахарозу и декстрозу, поэтому он противопоказан пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразо-изомальтазной недостаточностью.

По результатам исследований отмечено фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая доза 75 мг/сут) и эзомепразолом (40 мг/сут внутрь), которое приводит к снижению экспозиции к активному метаболиту клопидогрела в среднем на 40% и снижению максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в среднем на 14%. Поэтому следует избегать одновременного применения эзомепразола и клопидогрела (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»).

Отдельные наблюдательные исследования указывают на то, что терапия ингибиторами протонной помпы может незначительно повышать риск связанных с остеопорозом переломов, однако в других подобных исследованиях повышение риска не отмечено.

В рандомизированных, двойных слепых, контролируемых клинических исследованиях омепразола и эзомепразола, включая два открытых исследования длительной терапии (более 12 лет), не была подтверждена связь переломов на фоне остеопороза с применением ингибиторов протонной помпы. Хотя причинно-следственная связь применения омепразола/эзомепразола с переломами на фоне остеопороза не установлена, пациенты с риском развития остеопороза или переломов на его фоне должны находиться под соответствующим клиническим наблюдением.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с тем, что во время терапии препаратом Нексиум могут наблюдаться головокружение, нечеткость зрения и сонливость, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими механизмами.

Влияние Макситопира на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)

При одновременном приеме Макситопир не влияет на концентрации карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, примидона. В отдельных случаях, при применении с фенитоином, возможно повышение концентрации фенитоина в плазме.

Влияние других ПЭП на концентрацию топирамата в плазме крови

При совместном применении Макситопира с фенитоином и карбамазепином возможно уменьшение концентрации топирамата в плазме, т.е. при добавлении или отмене фенитоина или карбамазепина рекомендуется коррекция дозы Макситопира.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

При одновременном применении Макситопира с дигоксином AUC дигоксина уменьшалась на 12%.

При одновременном применении с Макситопиром перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, Макситопир в дозах 50-800 мг/сут не оказывал существенного влияния на эффективность норэтиндрона и в дозах 50-200 мг/сут - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при приеме Макситопира в дозах 200-800 мг/сут. Пациенты, принимающие пероральные контрацептивы должны сообщать врачу о любых изменениях характера менструальных кровотечений.

При одновременном применении метформина с Макситопиром средние значения C_max и AUC метформина повышаются на 18% и 25% соответственно, тогда как среднее значение общего клиренса уменьшается на 20%. Топирамат не оказывал воздействия на время достижения C_max метформина. Плазменный клиренс топирамата под воздействием метформина уменьшается. Клиническое значение воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясно. При назначении или отмене Макситопира на фоне терапии метформином необходимо контролировать состояние углеводного обмена.

При одновременном применении Макситопира с гидрохлоротиазидом происходит увеличение C_max и AUC топирамата на 27% и 29% соответственно.

Совместное применение Макситопира с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС и с этанолом не рекомендуется.

При одновременном применении Макситопира с пиоглитазоном выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения C_max. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона выявлено снижение C_max и AUC на 13% и на 16% соответственно, а для активного кетометаболита выявлено снижение и C_max и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

При одновременном применении Макситопира с другими препаратами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза, в частности с ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламид), возможно повышение риска образования камней в почках. В период лечения Макситопиром следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, способствующие развитию нефролитиаза.

При одновременном применении Макситопира с вальпроевой кислотой AUC вальпроевой кислоты снижается на 11%, топирамата - на 14%.

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных препаратов.

Снижение секреции соляной кислоты в желудке на фоне лечения эзомепразолом и другими ингибиторами протонной помпы может привести к снижению или повышению абсорбции препаратов, всасывание которых зависит от кислотности среды. Подобно другим препаратам, снижающим кислотность желудочного сока, лечение эзомепразолом может привести к снижению всасывания кетоконазола, итраконазола и эрлотиниба, а так же повышению всасывания таких препаратов, как дигоксин. Совместный прием омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки и дигоксина повышает биодоступность дигоксина на 10% (биодоступность дигоксина повышалась на величину до 30% у 20% пациентов).

Было показано, что омепразол взаимодействует с некоторыми антиретровирусными препаратами. Механизмы и клиническое значение этих взаимодействий не всегда известны. Увеличение значения рН на фоне терапии омепразолом может влиять на всасывание антиретровирусных препаратов. Также возможно взаимодействие на уровне изофермента CYP2C19. При совместном применении омепразола и некоторых антиретровирусных препаратов, таких как атазанавир и нелфинавир, на фоне терапии омепразолом, отмечается снижение их концентрации в сыворотке. Поэтому их одновременное применение не рекомендуется. Совместное применение омепразола (40 мг один раз в сутки) с атазанавиром 300 мг / ритонавиром 100 мг здоровыми добровольцами приводило к существенному уменьшению биодоступности атазанавира (площадь под кривой «концентрация-время», C_max и C_min уменьшались приблизительно на 75%). Увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало воздействия омепразола на биодоступность атазанавира.

При одновременном применении омепразола и саквинавира было отмечено повышение концентрации саквинавира в сыворотке, при применении с некоторыми другими антиретровирусными препаратами их концентрация не менялась. Учитывая сходные фармакокинетические и фармакодинамические свойства омепразола и эзомепразола, совместное применение эзомепразола с антиретровирусными препаратами, такими как атазанавир и нелфинавир, не рекомендуется.

Эзомепразол ингибирует CYP2C19 - основной изофермент, участвующий в его метаболизме. Соответственно, совместное применение эзомепразола с другими препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин и др., может привести к повышению концентраций этих препаратов в плазме, что, в свою очередь, может потребовать снижения дозы. Об этом взаимодействии особенно важно помнить при применении препарата Нексиум в режиме «по необходимости». При совместном приеме 30 мг эзомепразола и диазепама, который является субстратом изофермента CYP2C19, отмечается снижение клиренса диазепама на 45%.

Применение эзомепразола в дозе 40 мг приводило к повышению остаточной концентрации фенитоина у пациентов с эпилепсией на 13%. В связи с этим рекомендуется контролировать концентрации фенитоина в плазме в начале лечения эзомепразолом и при его отмене.

Применение омепразола в дозе 40 мг один раз в сутки приводило к увеличению площади под кривой «концентрация - время» и C_max вориконазола (субстрат изофермента CYP2C19) на 15% и 41%, соответственно.

Совместный прием варфарина с 40 мг эзомепразола не приводит к изменению времени коагуляции у пациентов, длительно принимающих варфарин. Однако сообщалось о нескольких случаях клинически значимого повышения МНО (международное нормализованное отношение) при совместном применении варфарина и эзомепразола. Рекомендуется контролировать МНО в начале и по окончании совместного применения эзомепразола и варфарина или других производных кумарина.

По результатам исследований отмечено фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая доза 75 мг/сут.) и эзомепразолом (40 мг/сут. внутрь), которое приводит к снижению экспозиции активного метаболита клопидогрела в среднем на 40% и снижению максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в среднем на 14%.

Клиническая значимость этого взаимодействия не ясна. В проспективном исследовании у пациентов, получавших плацебо или омепразол в дозе 20 мг/сут. одновременно с терапией клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой (АСК), и при анализе клинических исходов масштабных рандомизированных исследований не было показано повышения риска сердечно-сосудистых осложнений при совместном применении клопидогрела и ингибиторов протонной помпы, включая эзомепразол.

Результаты ряда наблюдательных исследований противоречивы и не дают однозначного ответа о наличии или отсутствии повышенного риска тромбоэмболических сердечно-сосудистых осложнений на фоне совместного применения клопидогрела и ингибиторов протонной помпы.

При применении клопидогрела совместно с фиксированной комбинацией 20 мг эзомепразола и 81 мг АСК экспозиция активного метаболита клопидогрела снизилась почти на 40% по сравнению с монотерапией клопидогрелом, при этом максимальные уровни ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов были одинаковыми, что, вероятно, связано с одновременным приемом АСК в низкой дозе.

Эзомепразол, подобно омепразолу, ингибирует изофермент CYP2C19. Совместный прием цилостазола и 40 мг омепразола приводит к увеличению фармакокинетических параметров цилостазола у здоровых добровольцев: Cmax и AUC на 18% и 26%, соответственно. Аналогичные параметры одного из активных метаболитов цилостазола повышаются на 29% и 69%, соответственно.

Совместный прием цизаприда с 40 мг эзомепразола приводит к повышению значений фармакокинетических параметров цизаприда у здоровых добровольцев: AUC - на 32% и периода полувыведения на 31%, однако максимальная концентрация цизаприда в плазме при этом значительно не изменяется. Незначительное удлинение интервала QT, которое наблюдалось при монотерапии цизапридом, при добавлении препарата Нексиум не увеличивалось (см. раздел «Особые указания»).

При одновременном применении эзомепразола и такролимуса было отмечено повышение концентрации такролимуса в сыворотке крови.

У некоторых пациентов отмечали повышение концентрации метотрексата на фоне совместного применения с ингибиторами протонной помпы. При применении высоких доз метотрексата следует рассмотреть возможность временной отмены эзомепразола.

Нексиум не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики амоксициллина и хинидина.

Исследования по оценке краткосрочного совместного применения эзомепразола и напроксена или рофекоксиба не выявили клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Влияние лекарственных препаратов на фармакокинетику эзомепразола.

В метаболизме эзомепразола принимают участие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4. Совместное применение эзомепразола с кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки), который ингибирует изофермент CYP3А4, приводит к увеличению значения AUC эзомепразола в 2 раза. Совместное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора изоферментов CYP3А4 и CYP2C19, например, вориконазола, может приводить к более чем 2-х кратному увеличению значения AUC для эзомепразола. Как правило, в таких случаях не требуется коррекции дозы эзомепразола. Коррекция дозы эзомепразола может потребоваться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и при длительном его применении. Длительный прием препарата не показан детям и подросткам в возрасте до 12 лет.

Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного, при совместном применении с эзомепразолом могут приводить к снижению концентрации эзомепразола в плазме крови за счет ускорения метаболизма эзомепразола.

Симптомы: судороги, нарушение сознания вплоть до комы, снижение АД, тяжелый метаболический ацидоз, усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. Применение активированного угля неэффективно, т.к. в экспериментах in vitro было показано, что он не адсорбирует топирамат. Эффективный способ выведения топирамата из организма - проведение гемодиализа.

На настоящий момент описаны крайне редкие случаи умышленной передозировки.

Симптомы: при пероральном приеме эзомепразола в дозе 280 мг отмечались общая слабость и симптомы со стороны ЖКТ. Разовый прием эзомепразола внутрь в дозе 80 мг и в/в введение в дозе 308 мг в течение 24 ч не вызывали каких-либо отрицательных последствий.

Лечение: специфический антидот неизвестен. Эзомепразол хорошо связывается с белками плазмы, поэтому диализ малоэффективен. При передозировке необходимо проводить симптоматическое и общее поддерживающее лечение.