Макситопир и Паксен

Монотерапия:

• эпилепсия у взрослых и детей старше 3 лет (включая пациентов с впервые диагностированной эпилепсией).

Вспомогательная терапия:

• парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки у взрослых и детей старше 3 лет (при недостаточной эффективности противоэпилептического препарата (ПЭП) первого выбора);
• припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто у взрослых и детей старше 3 лет.

• рак яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью /более 1 см/ после лапаротомии /в комбинации с цисплатином/ и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата);
• рак молочной железы (наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии - адъювантное лечение; после рецидива заболевания, в течение 6 месяцев после начала адъювантной терапии - терапия первой линии; метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии - терапия второй линии);
• немелкоклеточный рак легких (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии);
• саркома Капоши у больных СПИД (терапия второй линии, после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами).

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая.

Для достижения оптимального контроля эпилептических приступов рекомендуется начинать лечение с приема препарата в низких дозах с последующим увеличением до эффективной дозы.

При применении Макситопира в составе комбинированной терапии у взрослых минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Средняя суточная доза составляет 200-400 мг (в 2 приема). Максимальная суточная доза 1600 мг. Рекомендуют начинать лечение с дозы 25-50 мг 1 раз/сут на ночь в течение 1 недели. Далее следует увеличивать дозу на 25-50 мг/сут в течение 1-2 недель до подбора эффективной дозы; кратность приема - 2 раза/сут. При необходимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или с большими интервалами. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта.

При применении Макситопира в составе комбинированной терапии у детей старше 3 лет рекомендуемая суточная доза составляет 5-9 мг/кг и принимается в 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг 1 раз/сут (на ночь) в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 1-3 мг/кг/сут в течение 1-2 недель, с кратностью приема 2 раза/сут, до достижения оптимального клинического эффекта.

При проведении монотерапии взрослым, включая пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек, в начале лечения Макситопир назначают по 25 мг 1 раз/сут на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25-50 мг/сут в течение в 1-2 недель, кратность приема - 2 раза/сут. При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или с большими интервалами. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсией составляет 100 мг/сут, максимальная суточная доза - 500 мг.

При монотерапии детям старше 3 лет в первую неделю лечения топирамат назначают в дозе 0.5-1 мг/кг массы тела 1 раз/сут на ночь. Затем дозу повышают на 0.5-1 мг/кг/сут на протяжении 1-2 недель, суточную дозу делят на 2 приема. При непереносимости такого режима дозу можно повышать на меньшую величину или с большими интервалами. Величина дозы и кратность приема определяются клинической эффективностью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей старше 3 лет составляет 3-6 мг/кг/сут. При недавно диагностированных парциальных припадках доза может составлять до 500 мг/сут.

В дни проведения гемодиализа топирамат следует назначать дополнительно в дозе, равной половине суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры). Отменять препарат следует постепенно (на 100 мг/нед.), чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным следует проводить премедикацию с использованием ГКС, антигистаминных препаратов и блокаторов гистаминовых Н₂ -рецепторов. Например, 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения Паксена, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30-60 мин до введения Паксена.

Паксен вводят в/в в дозе 135-175 мг/м² в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии, с интервалом между курсами 3 недели. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или доксорубицином (рак молочной железы).

Рекомендуемая доза Паксена для лечения саркомы Капоши у больных СПИД составляет 100 мг/м² в виде 3-часовой инфузии каждые 2 недели.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Введение Паксела не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов в периферической крови не составит, по крайней мере, 1500/мкл, а содержание тромбоцитов, по крайней мере, 100 000/мкл. Больным, у которых после введения Паксена наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мкл в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической невропатии, в ходе последующих курсов лечения дозу Паксена следует снизить на 20%.

Раствор препарата готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0.9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида д/и, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0.3 до 1.2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении Паксена следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять при почечной или печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в прошлом или в семейном анамнезе), при гиперкальциурии.

• исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИД;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к препарату, а также другим препаратам, лекарственная форма которых включает полиоксилированное касторовое масло.

С осторожностью при тромбоцитопении (менее 100 000/мкл), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в т.ч. опоясывающем лишае, ветряной оспе, герпесе), тяжелом течении ИБС, инфаркте миокарда (в анамнезе), аритмиях.

Безопасность и эффективность препарата Паксен у детей не установлена.

Со стороны нервной системы: парестезии, сонливость, головокружение, нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, психомоторные нарушения, судороги, неправильная координация, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, расстройство артикуляции, интенционное дрожание (динамическое), седативный эффект, угнетение сознания, судороги по типу больших судорожных припадков, дефект поля зрения, сложные парциальные припадки, расстройство речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, афазия, повторяющиеся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, чувство жжения, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая невропатия, предобморочные состояния, дистония, апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на стимулы, затруднения при обучении.

Нарушения психики: депрессия, замедленное мышление, когнитивные расстройства, бессонница, выраженные нарушения речи, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, лабильность настроения, тревожное возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, неадекватное поведение, суицидальные идеи или попытки, слуховые и зрительные галлюцинации, психотическое расстройство, апатия, отсутствие спонтанной речи, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плаксивость, дисфемия, эйфория, параноидальные состояния, персеверация мышления, паническая атака, слезливость, нарушение навыков чтения, уплощение эмоций, расстройство засыпания, патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, патологически повышенная отвлекаемость, ранние пробуждения по утрам, паническая реакция, мания, паническое расстройство, чувство отчаяния, гипоманиакальное состояние.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения, уменьшение остроты зрения, скотома, миопия, патологические ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия, односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного восприятия глубины, мерцательная скотома, отек век, ночная слепота, амблиопия, закрытоугольная глаукома, макулопатия, глазодвигательные нарушения.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, аллергический отек, отек конъюнктивы.

Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия, ацидоз гиперхлоремический.

Со стороны органа слуха и равновесия: вертиго, звон в ушах, боль в ухе, глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, синусовая брадикардия, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотензия, приливы крови, гиперемия, феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, диспноэ, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах, дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, оральная парестезия, гастрит, неприятные ощущения в животе, панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, оральная гипестезия, кровоточивость десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной области, болезненность по всему животу, гиперсекреция слюнных желез, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, зуд, сыпь, ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулезная сыпь, изменение цвета кожи, аллергический дерматит, отек лица, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, неприятный запах кожи, периорбитальный отек, крапивница локализованная, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, мышечные боли в груди, отечность суставов, скованность мышц, боль в боку, мышечное утомление, дискомфорт в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз, поллакиурия, дизурия, мочевые конкременты, недержание мочи при напряжении, гематурия, неотложный болезненный позыв к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек, конкременты мочеточника, почечный канальцевый ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие реакции: усталость, пирексия, астения, раздражительность, нарушение походки, необычные ощущения, недомогание, гипертермия, жажда, гриппоподобное состояние, инерционность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение тревоги, отек лица, кальциноз.

Со стороны лабораторных показателей: уменьшение массы тела, увеличение массы тела, кристаллурия, аномальный тест тандем-походка, лейкопения, повышение активности печеночных ферментов, гипокалиемия, уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Подавление функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день.

Аллергические реакции: в первые часы после введения Паксена возможны бронхоспазм, снижение АД, боли за грудиной, приливы крови к лицу, кожные высыпания, генерализованная крапивница, ангионевротический отек. Описаны единичные случаи озноба, болей в спине.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны снижение АД, тахикардия, AV блокада, изменения на ЭКГ, тромбоз сосудов и тромбофлебит; редко - повышение АД, брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: возможны интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, а также более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможны парестезии; редко - судорожные припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатия, вегетативная невропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией.

Со стороны костно-мышечной системы: возможны артралгия, миалгия.

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота, диарея, мукозиты, анорексия, запор; повышение активности печеночных трансаминаз (чаще АСТ), ЩФ и билирубина в сыворотке крови; в единичных случаях - острая кишечная непроходимость, перфорация кишечника, тромбоз брыжеечной артерии, ишемический колит, гепатонекроз, печеночная энцефалопатия.

Дерматологические реакции: алопеция, редко - нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа.

Местные реакции: боли, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.

Прочие: астения и общее недомогание.

Противоэпилептическое средство, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов.

Топирамат уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия препарата на натриевые каналы от состояния нейрона. Топирамат потенцирует активность GABA в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов (в т.ч. GABA_A-рецепторов), а также модулирует активность самих GABA_A-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата в отношении NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1 мкМ до 200 мкМ, с минимальной активностью в пределах от 1 мкМ до 10 мкМ.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект у топирамата более слабый, чем у ацетазоламида и, по-видимому, не является главным в противоэпилептической активности топирамата.

Противоопухолевый препарат природного происхождения, получаемый полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata.

Механизм действия связан со способностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения.

В экспериментальных исследованиях показано, что паклитаксел обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает ухудшение репродуктивной функции.

Всасывание

После приема препарата внутрь топирамат быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 80%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность препарата.

После однократного приема препарата внутрь фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз от 100 мг до 400 мг возрастает пропорционально дозе.

После многократного приема внутрь в дозе 100 мг 2 раза/сут C_max в среднем составляла 6.76 мкг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 13-17%.

После однократного приема внутрь в дозе до 1200 мг средний V_d составляет 0.55-0.8 л/кг. Величина V_d зависит от пола. У женщин значения составляют примерно 50% от величин, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.

Предположительно выделяется с грудным молоком.

У пациентов с нормальной функцией почек для достижения равновесного состояния может понадобиться от 4 до 8 дней.

Метаболизм

Метаболизируется около 20% топирамата.

Из плазмы, мочи и кала человека были выделены и идентифицированы 6 практически неактивных метаболитов.

Выведение

Неизмененный топирамат и его метаболиты выводятся преимущественно через почки. Плазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин.

После многократного приема препарата по 50 мг и 100 мг 2 раза/сут средний T_1/2 составил 21 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%.

У пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 60 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижается, у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности снижается плазменный клиренс топирамата.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек плазменный клиренс топирамата не изменяется.

У пациентов с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени плазменный клиренс снижается.

У детей, так же как и у взрослых, фармакокинетика носит линейный характер. Клиренс топирамата не зависит от дозы, а C_ss в плазме возрастает пропорционально повышению дозы. Следует учитывать, что у детей клиренс топирамата повышен, а его T_1/2 более короткий. Следовательно, при приеме препарата в одинаковых дозах в расчете на кг массы тела концентрация топирамата в плазме крови может быть ниже у детей по сравнению с взрослыми. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие печеночные ферменты, вызывают снижение C_ss топирамата в плазме крови.

Топирамат эффективно выводится путем гемодиализа.

Всасывание

При в/в введении Паксена в дозе 135 мг/м² в течение 3 ч C_max паклитаксела в плазме крови составляет 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл соответственно. C_max и AUC дозозависимы: при 3-часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м² приводит к повышению этих параметров на 68% и 89% соответственно, при 24-часовой - на 87% и 26% соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 88-98%. Средний V_d - 198-688 л/м². Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает в ткани, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизм

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р₄₅₀ CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3A4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3 пара-дигидроксипаклитаксел).

Выведение

Выводится преимущественно с желчью - 90%. При повторных инфузиях не кумулирует.

T_1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м² соответственно. После в/в инфузии (1-24 ч) общее выведение почками составляет 1.3-12.6% от дозы (15-275 мг/м²), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс - 11-24 л/м².

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения топирамата при беременности не проводилось.

Применение топирамата при беременности может вызвать повреждение плода. Данные регистра беременных показывают, что при внутриутробном воздействии топирамата на плод повышается риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевых дефектов, таких как "заячья губа"/"волчья пасть", гипоспадии и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках комбинированной терапии. По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные регистра беременных при монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении частоты рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Причинно-следственная связь не установлена.

При лечении женщин детородного возраста следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Если топирамат применяется при беременности или если беременность наступила в период лечения, пациентку следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Ограниченное число наблюдений позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Паксен противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам репродуктивного возраста во время лечения Паксеном и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Не применять у детей в возрасте до 2 лет.

Применение топирамата для лечения острых приступов мигрени не изучено.

С осторожностью следует применять при почечной и печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в личном и семейном анамнезе), гиперкальциурии.

Пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе требуется коррекция режима дозирования топирамата.

Отменять топирамат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты судорожных припадков. В клинических исследованиях у взрослых при лечении эпилепсии дозы уменьшали на 50-100 мг с интервалом 1 нед. и на 25-50 мг у взрослых, получающих топирамат в дозе 100 мг/сут для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 нед. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется контролировать состояние пациента.

Для уменьшения риска развития нефролитиаза в период лечения следует увеличить объем потребляемой жидкости.

На фоне применения топирамата возможны уменьшение потоотделения и гипертермия, особенно у детей младшего возраста, в условиях повышенной температуры окружающей среды. Достаточное восполнение потери жидкости до и во время такой деятельности, как физические упражнения или пребывание в условиях высоких температур, может сократить риск обусловленных перегреванием осложнений.

В период лечения необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальной идеализации и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной идеализации или суицидального поведения.

При возникновении нарушений со стороны органа зрения, в т.ч. синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, следует отменить топирамат, как только лечащий врач сочтет это возможным. При необходимости, следует принять меры, направленные на понижение внутриглазного давления.

Во избежание возникновения метаболического ацидоза, в период лечения топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата. У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и у взрослых.

Если на фоне лечения уменьшается масса тела, следует скорректировать режим питания.

Не рекомендуется одновременное применение других препаратов, оказывающих угнетающее действие на ЦНС.

В период лечения пациент должен избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С осторожностью следует применять у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. топирамат может вызвать сонливость, головокружение, нарушения зрения.

Лечение Паксеном следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным следует проводить премедикацию с использованием ГКС, антигистаминных препаратов и блокаторов гистаминовых Н₂ -рецепторов: 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения Паксена, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30-60 мин до введения Паксена.

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Паксен следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и ЧД (особенно на протяжении первого часа инфузии), ЭКГ-контроль (и до начала лечения).

В случаях развития нарушений AV проводимости при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.

При применении в комбинации с цисплатином сначала следует вводить Паксен, а затем цисплатин.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав препарата Паксен, может вызывать экстракцию ДЭГП /ди-(2-гексил)фталата/ из пластиковых поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем. Поэтому, при приготовлении, хранении и введении раствора препарата Паксен следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Паксен является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Влияние Макситопира на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)

При одновременном приеме Макситопир не влияет на концентрации карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, примидона. В отдельных случаях, при применении с фенитоином, возможно повышение концентрации фенитоина в плазме.

Влияние других ПЭП на концентрацию топирамата в плазме крови

При совместном применении Макситопира с фенитоином и карбамазепином возможно уменьшение концентрации топирамата в плазме, т.е. при добавлении или отмене фенитоина или карбамазепина рекомендуется коррекция дозы Макситопира.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

При одновременном применении Макситопира с дигоксином AUC дигоксина уменьшалась на 12%.

При одновременном применении с Макситопиром перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, Макситопир в дозах 50-800 мг/сут не оказывал существенного влияния на эффективность норэтиндрона и в дозах 50-200 мг/сут - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при приеме Макситопира в дозах 200-800 мг/сут. Пациенты, принимающие пероральные контрацептивы должны сообщать врачу о любых изменениях характера менструальных кровотечений.

При одновременном применении метформина с Макситопиром средние значения C_max и AUC метформина повышаются на 18% и 25% соответственно, тогда как среднее значение общего клиренса уменьшается на 20%. Топирамат не оказывал воздействия на время достижения C_max метформина. Плазменный клиренс топирамата под воздействием метформина уменьшается. Клиническое значение воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясно. При назначении или отмене Макситопира на фоне терапии метформином необходимо контролировать состояние углеводного обмена.

При одновременном применении Макситопира с гидрохлоротиазидом происходит увеличение C_max и AUC топирамата на 27% и 29% соответственно.

Совместное применение Макситопира с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС и с этанолом не рекомендуется.

При одновременном применении Макситопира с пиоглитазоном выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения C_max. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона выявлено снижение C_max и AUC на 13% и на 16% соответственно, а для активного кетометаболита выявлено снижение и C_max и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

При одновременном применении Макситопира с другими препаратами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза, в частности с ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламид), возможно повышение риска образования камней в почках. В период лечения Макситопиром следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, способствующие развитию нефролитиаза.

При одновременном применении Макситопира с вальпроевой кислотой AUC вальпроевой кислоты снижается на 11%, топирамата - на 14%.

Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина).

Одновременное назначение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, циметидин, дексаметазон, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин) подавляют метаболизм паклитаксела. Данное взаимодействие при назначении препаратов в терапевтических дозах не имеет клинического значения.

Симптомы: судороги, нарушение сознания вплоть до комы, снижение АД, тяжелый метаболический ацидоз, усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. Применение активированного угля неэффективно, т.к. в экспериментах in vitro было показано, что он не адсорбирует топирамат. Эффективный способ выведения топирамата из организма - проведение гемодиализа.

Симптомы: аплазия косного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Антидот неизвестен.