Макситопир и Сайронем

Монотерапия:

• эпилепсия у взрослых и детей старше 3 лет (включая пациентов с впервые диагностированной эпилепсией).

Вспомогательная терапия:

• парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки у взрослых и детей старше 3 лет (при недостаточной эффективности противоэпилептического препарата (ПЭП) первого выбора);
• припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто у взрослых и детей старше 3 лет.

Сайронем для в/в введения показан для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний у детей и взрослых (монотерапия или в комбинации с другими противомикробными средствами), вызванных одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями:

• инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмонии, включая госпитальные);
• внутрибрюшные инфекции (в т.ч. осложненный аппендицит, перитонит, пельвиоперитонит);
• инфекции мочевыводящей системы (в т.ч. пиелонефрит, пиелит);
• инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
• инфекции органов малого таза (в т.ч. эндометрит);
• бактериальный менингит;
• эмпирическое лечение (в виде монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми средствами) при подозрении на инфекцию у взрослых пациентов с фебрильными эпизодами с нейтропенией.

Опыта применения препарата у детей с нейтропенией, с первичным или вторичным иммунодефицитом нет.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая.

Для достижения оптимального контроля эпилептических приступов рекомендуется начинать лечение с приема препарата в низких дозах с последующим увеличением до эффективной дозы.

При применении Макситопира в составе комбинированной терапии у взрослых минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Средняя суточная доза составляет 200-400 мг (в 2 приема). Максимальная суточная доза 1600 мг. Рекомендуют начинать лечение с дозы 25-50 мг 1 раз/сут на ночь в течение 1 недели. Далее следует увеличивать дозу на 25-50 мг/сут в течение 1-2 недель до подбора эффективной дозы; кратность приема - 2 раза/сут. При необходимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или с большими интервалами. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта.

При применении Макситопира в составе комбинированной терапии у детей старше 3 лет рекомендуемая суточная доза составляет 5-9 мг/кг и принимается в 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг 1 раз/сут (на ночь) в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 1-3 мг/кг/сут в течение 1-2 недель, с кратностью приема 2 раза/сут, до достижения оптимального клинического эффекта.

При проведении монотерапии взрослым, включая пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек, в начале лечения Макситопир назначают по 25 мг 1 раз/сут на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25-50 мг/сут в течение в 1-2 недель, кратность приема - 2 раза/сут. При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или с большими интервалами. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсией составляет 100 мг/сут, максимальная суточная доза - 500 мг.

При монотерапии детям старше 3 лет в первую неделю лечения топирамат назначают в дозе 0.5-1 мг/кг массы тела 1 раз/сут на ночь. Затем дозу повышают на 0.5-1 мг/кг/сут на протяжении 1-2 недель, суточную дозу делят на 2 приема. При непереносимости такого режима дозу можно повышать на меньшую величину или с большими интервалами. Величина дозы и кратность приема определяются клинической эффективностью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей старше 3 лет составляет 3-6 мг/кг/сут. При недавно диагностированных парциальных припадках доза может составлять до 500 мг/сут.

В дни проведения гемодиализа топирамат следует назначать дополнительно в дозе, равной половине суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры). Отменять препарат следует постепенно (на 100 мг/нед.), чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков.

Сайронем вводят внутривенно струйно в течение 5 минут (в разведении стерильной водой для инъекций из расчета 1 мл на 50 мг, либо капельно в течение 15-30 минут (в разведении 50-200 мл совместимой инфузионной жидкостью).

Сайронем можно растворять в следующих растворах:

• 0,9% раствор натрия хлорида;
• 5% и 10% раствор декстрозы;
• 5% раствор декстрозы с 0,02% раствором натрия гидрокарбоната;
• 0,9% раствор натрия хлорида с 5% раствором декстрозы;
• 5% раствор декстрозы с 0,225% раствором натрия хлорида;
• 5% раствор декстрозы с 0,15% раствором калия хлорида;
• 2,5% или 10% раствор маннитола.

Полученный раствор представляет собой прозрачную бесцветную или светло-желтую жидкость. Сайронем нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

При разведении Сайронема следует соблюдать стандартный режим асептики и антисептики. Разведенный раствор перед введением необходимо встряхнуть. Все флаконы предназначены только для однократного применения.

Взрослые

Дозы и продолжительность терапии устанавливают в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента.

Рекомендуются следующие суточные дозы:

• 500 мг внутривенно каждые 8 ч при пневмонии, инфекциях мочевыводящего тракта, инфекционно-воспалительных заболеваниях органов малого таза, инфекциях кожи и мягких тканей;
• 1 г внутривенно каждые 8 ч при госпитальных пневмониях, перитоните, при подозрении на бактериальную инфекцию у пациентов с нейтропенией, а также септицемии.

При лечении менингита рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 ч.

Режим дозирования у взрослых пациентов при нарушении функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина менее 51 мл/мин дозы должны быть снижены следующим образом:

Меропенем выводится при гемодиализе. Если требуется продолжительное лечение Сайронемом, рекомендуется, чтобы разовая доза (исходя из типа и тяжести инфекции) вводилась по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию препарата в плазме крови.

Опыта применения Сайронема у больных, находящихся на перитонеальном диализе, нет.

Режим дозирования у взрослых пациентов с нарушениями функции печени

У больных с печеночной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Особые указания»).

Режим дозирования у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или снижением клиренса креатинина не ниже 50 мл/мин не требуется коррекции дозы.

Режим дозирования у детей

Для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 часов в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. У детей с массой тела более 50 кг препарат следует применять в дозе, аналогичной используемой у взрослых.

При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 ч.

Эффективность и переносимость препарата у детей в возрасте до 3 мес не установлена, в связи с чем назначение Сайронема детям данной возрастной категории не рекомендуется.

Нет опыта применения препарата у детей с нарушением функции печени и почек.

• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять при почечной или печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в прошлом или в семейном анамнезе), при гиперкальциурии.

• повышенная чувствительность к меропенему;
• детский возраст до 3 месяцев.

С осторожностью:

• при одновременном назначении с нефротоксичными препаратами;
• лицам с заболеваниями ЖКТ (особенно страдающим хроническими колитами), а также с тяжелой почечной недостаточностью;
• лицам, имевшим в анамнезе аллергические реакции на другие бета-лактамные антибиотики.

Со стороны нервной системы: парестезии, сонливость, головокружение, нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, психомоторные нарушения, судороги, неправильная координация, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, расстройство артикуляции, интенционное дрожание (динамическое), седативный эффект, угнетение сознания, судороги по типу больших судорожных припадков, дефект поля зрения, сложные парциальные припадки, расстройство речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, афазия, повторяющиеся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, чувство жжения, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая невропатия, предобморочные состояния, дистония, апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на стимулы, затруднения при обучении.

Нарушения психики: депрессия, замедленное мышление, когнитивные расстройства, бессонница, выраженные нарушения речи, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, лабильность настроения, тревожное возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, неадекватное поведение, суицидальные идеи или попытки, слуховые и зрительные галлюцинации, психотическое расстройство, апатия, отсутствие спонтанной речи, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плаксивость, дисфемия, эйфория, параноидальные состояния, персеверация мышления, паническая атака, слезливость, нарушение навыков чтения, уплощение эмоций, расстройство засыпания, патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, патологически повышенная отвлекаемость, ранние пробуждения по утрам, паническая реакция, мания, паническое расстройство, чувство отчаяния, гипоманиакальное состояние.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения, уменьшение остроты зрения, скотома, миопия, патологические ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия, односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного восприятия глубины, мерцательная скотома, отек век, ночная слепота, амблиопия, закрытоугольная глаукома, макулопатия, глазодвигательные нарушения.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, аллергический отек, отек конъюнктивы.

Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия, ацидоз гиперхлоремический.

Со стороны органа слуха и равновесия: вертиго, звон в ушах, боль в ухе, глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, синусовая брадикардия, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотензия, приливы крови, гиперемия, феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, диспноэ, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах, дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, оральная парестезия, гастрит, неприятные ощущения в животе, панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, оральная гипестезия, кровоточивость десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной области, болезненность по всему животу, гиперсекреция слюнных желез, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, зуд, сыпь, ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулезная сыпь, изменение цвета кожи, аллергический дерматит, отек лица, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, неприятный запах кожи, периорбитальный отек, крапивница локализованная, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, мышечные боли в груди, отечность суставов, скованность мышц, боль в боку, мышечное утомление, дискомфорт в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз, поллакиурия, дизурия, мочевые конкременты, недержание мочи при напряжении, гематурия, неотложный болезненный позыв к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек, конкременты мочеточника, почечный канальцевый ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие реакции: усталость, пирексия, астения, раздражительность, нарушение походки, необычные ощущения, недомогание, гипертермия, жажда, гриппоподобное состояние, инерционность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение тревоги, отек лица, кальциноз.

Со стороны лабораторных показателей: уменьшение массы тела, увеличение массы тела, кристаллурия, аномальный тест тандем-походка, лейкопения, повышение активности печеночных ферментов, гипокалиемия, уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

Местные реакции: воспаление, тромбофлебит, болезненность в месте введения; некроз тканей с сопутствующим подъемом креатинфосфокиназы (при внутримышечном введении).

Системные реакции

Аллергические реакции: в редких случаях могут возникать системные аллергические реакции (гиперчувствительность). Эти реакции могут проявляться в виде ангионевротического отека и анафилактического шока, а также кожной сыпи, зуда, крапивницы. В редких случаях могут наблюдаться серьезные кожные реакции, такие как многоформная (экссудативная) эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Пищеварительная система: боли в эпигастральной области, тошнота, рвота, диарея, холестатический гепатит, гипербилирубинемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, ЛДГ, редко - кандидоз слизистой оболочки полости рта, псевдомембранозный энтероколит.

Сердечно-сосудистая система: развитие или усугубление сердечной недостаточности, остановка сердца, тахикардия или брадикардия, снижение или повышение АД, обмороки, инфаркт миокарда, тромбоэмболия ветвей легочной артерии.

Система кроветворения: анемия, тромбоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения (включая единичные случаи агранулоцитоза). У некоторых пациентов возможна положительная прямая или непрямая проба Кумбса, уменьшение частичного тромбопластинового времени.

Мочевыделительная система: дизурия, отеки, нарушение функции почек (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в плазме), гематурия.

Нервная система: головная боль, парестезии, бессонница, повышенная возбудимость, тревожность, депрессия, нарушение сознания, галлюцинации. Сообщалось о развитии судорог, хотя их причинно-следственная связь с применением меропенема не доказана.

Прочие: вагинальный кандидоз.

Противоэпилептическое средство, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов.

Топирамат уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия препарата на натриевые каналы от состояния нейрона. Топирамат потенцирует активность GABA в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов (в т.ч. GABA_A-рецепторов), а также модулирует активность самих GABA_A-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата в отношении NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1 мкМ до 200 мкМ, с минимальной активностью в пределах от 1 мкМ до 10 мкМ.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект у топирамата более слабый, чем у ацетазоламида и, по-видимому, не является главным в противоэпилептической активности топирамата.

Меропенем - антибиотик для парентерального применения из группы карбапенемов, оказывает бактерицидное действие (подавляет синтез клеточной стенки бактерий), легко проникает через клеточную стенку бактерий, устойчив к действию большинства бета-лактамаз.

В отличие от имипенема меропенем практически не разрушается в почечных канальцах, дегидропептидазой-1 (не нуждается в сочетании с циластатином - специфическим ингибитором дегидропептидазы-1) и, соответственно, не образуются нефротоксические продукты распада, обладает высоким аффинитетом к белкам, связывающим пенициллин.

Бактерицидные и бактериостатические концентрации практически не различаются.

Взаимодействует с рецепторами - специфическими пенициллинсвязывающими белками на поверхности цитоплазматической мембраны, тормозит синтез пептидогликанового слоя клеточной стенки, подавляет транспептидазу, способствует высвобождению аутолитических ферментов клеточной стенки, что в итоге вызывает ее повреждение и гибель бактерий.

Спектр антибактериальной активности меропенема включает в себя большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных штаммов бактерий:

Грамположительные аэробы:

Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые штаммы), Staphylococcus aureus (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие (метициллин-чувствительные)); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные); Streptococcus pyogenes, Viridans group streptococci.

Грамотрицательные аэробы:

Escherichia coli, Haemophilusi nfluenzae (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitides, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.

Анаэробные бактерии:

Bacteroides fragilis , Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus spp.

Меропенем эффективен in vitro в отиошении нижеуказанных микроорганизмов, однако клинически его эффективность при заболеваниях, вызываемых этими возбудителями, не доказана:

Грамположительные аэробы:

Staphylococcus epidermidis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие (метициллин-чувствительные)).

Грамотрицательные аэробы:

Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae (ампициллин-устойчивые, пенициллиназонепродуцирующие штаммы), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие), Morganella morganii, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia enterocolitica.

Анаэробные бактерии:

Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus , Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp., Prevotella bivia, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Porphyromonas asaccharolytic, Propionibacterium acnes.

Всасывание

После приема препарата внутрь топирамат быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 80%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность препарата.

После однократного приема препарата внутрь фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз от 100 мг до 400 мг возрастает пропорционально дозе.

После многократного приема внутрь в дозе 100 мг 2 раза/сут C_max в среднем составляла 6.76 мкг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 13-17%.

После однократного приема внутрь в дозе до 1200 мг средний V_d составляет 0.55-0.8 л/кг. Величина V_d зависит от пола. У женщин значения составляют примерно 50% от величин, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.

Предположительно выделяется с грудным молоком.

У пациентов с нормальной функцией почек для достижения равновесного состояния может понадобиться от 4 до 8 дней.

Метаболизм

Метаболизируется около 20% топирамата.

Из плазмы, мочи и кала человека были выделены и идентифицированы 6 практически неактивных метаболитов.

Выведение

Неизмененный топирамат и его метаболиты выводятся преимущественно через почки. Плазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин.

После многократного приема препарата по 50 мг и 100 мг 2 раза/сут средний T_1/2 составил 21 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%.

У пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 60 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижается, у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности снижается плазменный клиренс топирамата.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек плазменный клиренс топирамата не изменяется.

У пациентов с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени плазменный клиренс снижается.

У детей, так же как и у взрослых, фармакокинетика носит линейный характер. Клиренс топирамата не зависит от дозы, а C_ss в плазме возрастает пропорционально повышению дозы. Следует учитывать, что у детей клиренс топирамата повышен, а его T_1/2 более короткий. Следовательно, при приеме препарата в одинаковых дозах в расчете на кг массы тела концентрация топирамата в плазме крови может быть ниже у детей по сравнению с взрослыми. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие печеночные ферменты, вызывают снижение C_ss топирамата в плазме крови.

Топирамат эффективно выводится путем гемодиализа.

Внутривенное введение в течение 30 мин 250 мг меропенема здоровым добровольцам создает С_max равную примерно 11 мкг/мл, 500 мг - 23 мкг/мл и 1000 мг - 49 мкг/мл (зависимости С_max и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) от величины введенной дозы не отмечено).

При увеличении дозы меропенема с 250 до 2000 мг клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При внутривенном струйном введении в течение 5 мин 500 мг С_max составляет 52 мкг/мл, 1000 мг - 112 мкг/мл.

С_max в плазме после внутривенного введения 1000 мг препарата в течение 2 мин, 3 мин, и 5 мин составляют, соответственно, 110, 91 и 94 мкг/мл.

Через 6 ч после внутривенного введения 500 мг концентрация меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и ниже.

При многократном введении меропенема с 8-ми часовым интервалом пациентам с нормальной функцией почек кумуляции препарата не наблюдается. Подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита. У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 составляет примерно 1 ч.

Связь с белками плазмы составляет примерно 2%.

Около 70% внутривенной дозы меропенема выводится почками в неизмененном виде в течение 12 ч. Концентрации меропенема в моче, превышающие 10 мкг/мл, поддерживаются в течение 5 ч после введения дозы 500 мг.

Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и биологических жидкостей организма, в т.ч. в цереброспинальную жидкость у пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для уничтожения большинства бактерий.

Особенности фармакокинетики в различных возрастных группах

Фармакокинетика меропенема у детей такая же, как у взрослых. T_1/2 меропенема у детей до 2 лет приблизительно 1,5-2,3 ч, в диапазоне доз 10-40 мг/кг наблюдается линейная зависимость фармакокинетических параметров меропенема.

У пациентов пожилого возраста клиренс меропенема снижается, коррелируя со снижением клиренса креатинина.

Почечная недостаточность

Клиренс меропенема у пациентов с почечной недостаточностью коррелирует с клиренсом креатинина. Таким больным необходима коррекция дозы. Выводится при гемодиализе.

Печеночная недостаточность

Исследования фармакокинетики у пациентов с заболеваниями печени показали, что данные патологические изменения не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения топирамата при беременности не проводилось.

Применение топирамата при беременности может вызвать повреждение плода. Данные регистра беременных показывают, что при внутриутробном воздействии топирамата на плод повышается риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевых дефектов, таких как "заячья губа"/"волчья пасть", гипоспадии и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках комбинированной терапии. По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные регистра беременных при монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении частоты рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Причинно-следственная связь не установлена.

При лечении женщин детородного возраста следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Если топирамат применяется при беременности или если беременность наступила в период лечения, пациентку следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Ограниченное число наблюдений позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Беременность

Безопасность применения меропенема у женщин во время беременности не изучалась. Исследования на животных не показали какого-либо неблагоприятного действия на развивающийся плод.

Сайронем не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальное польза от его применения для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация

Меропенем определяется в грудном молоке животных в очень низких концентрациях. Сайронем не должен применяться у кормящих грудью женщин, за исключением тех случаев, когда потенциальное преимущество от его применения для матери превышает возможный риск для ребенка. При применении препарата в период лактации следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Не применять у детей в возрасте до 2 лет.

Применение топирамата для лечения острых приступов мигрени не изучено.

С осторожностью следует применять при почечной и печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в личном и семейном анамнезе), гиперкальциурии.

Пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе требуется коррекция режима дозирования топирамата.

Отменять топирамат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты судорожных припадков. В клинических исследованиях у взрослых при лечении эпилепсии дозы уменьшали на 50-100 мг с интервалом 1 нед. и на 25-50 мг у взрослых, получающих топирамат в дозе 100 мг/сут для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 нед. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется контролировать состояние пациента.

Для уменьшения риска развития нефролитиаза в период лечения следует увеличить объем потребляемой жидкости.

На фоне применения топирамата возможны уменьшение потоотделения и гипертермия, особенно у детей младшего возраста, в условиях повышенной температуры окружающей среды. Достаточное восполнение потери жидкости до и во время такой деятельности, как физические упражнения или пребывание в условиях высоких температур, может сократить риск обусловленных перегреванием осложнений.

В период лечения необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальной идеализации и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной идеализации или суицидального поведения.

При возникновении нарушений со стороны органа зрения, в т.ч. синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, следует отменить топирамат, как только лечащий врач сочтет это возможным. При необходимости, следует принять меры, направленные на понижение внутриглазного давления.

Во избежание возникновения метаболического ацидоза, в период лечения топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата. У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и у взрослых.

Если на фоне лечения уменьшается масса тела, следует скорректировать режим питания.

Не рекомендуется одновременное применение других препаратов, оказывающих угнетающее действие на ЦНС.

В период лечения пациент должен избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С осторожностью следует применять у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. топирамат может вызвать сонливость, головокружение, нарушения зрения.

Перед назначением меропенема необходимо тщательно собрать у больного аллергологический анамнез, обратив особое внимание на переносимость других бета-лактамных антибиотиков (требуется осторожность при его назначении больным с реакциями гиперчувствительности на них в анамнезе). При развитии аллергических реакций на Сайронем необходима его отмена и принятие соответствующих мер.

Применение Сайронема у пациентов с заболеваниями печени следует проводить под контролем активности сывороточных трансаминаз и уровня билирубина в крови.

В процессе лечения возможно развитие устойчивости возбудителей, в связи с чем, длительное лечение проводят под постоянным контролем распространения резистентных штаммов.

При появлении немотивированной диареи на фоне приема меропенема необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками), первым симптомом которого может служить развитие диареи на фоне лечения.

При монотерапии Сайронемом инфекций дыхательных путей тяжелого течения, вызванной Pseudomona saeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя.

Как и в случае применения других антибиотиков, на фоне Сайронема возможен рост нечувствительных к нему микроорганизмов.

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность применения Сайронема у детей в возрасте до 3 месяцев не установлена. Нет данных относительно применения препарата у детей с нарушенной функцией печени и/или почек. Нет опыта применения меропенема у детей с нейтропенией или с первичным/вторичным иммунодефицитом.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с техникой

Специальных исследований по влиянию Сайронема на скорость психомоторных реакций не проводилось, однако учитывая спектр его фармакологической активности не следует ожидать существенного влияния на способность управлять автомобилем и другой техникой.

Влияние Макситопира на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)

При одновременном приеме Макситопир не влияет на концентрации карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, примидона. В отдельных случаях, при применении с фенитоином, возможно повышение концентрации фенитоина в плазме.

Влияние других ПЭП на концентрацию топирамата в плазме крови

При совместном применении Макситопира с фенитоином и карбамазепином возможно уменьшение концентрации топирамата в плазме, т.е. при добавлении или отмене фенитоина или карбамазепина рекомендуется коррекция дозы Макситопира.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

При одновременном применении Макситопира с дигоксином AUC дигоксина уменьшалась на 12%.

При одновременном применении с Макситопиром перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, Макситопир в дозах 50-800 мг/сут не оказывал существенного влияния на эффективность норэтиндрона и в дозах 50-200 мг/сут - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при приеме Макситопира в дозах 200-800 мг/сут. Пациенты, принимающие пероральные контрацептивы должны сообщать врачу о любых изменениях характера менструальных кровотечений.

При одновременном применении метформина с Макситопиром средние значения C_max и AUC метформина повышаются на 18% и 25% соответственно, тогда как среднее значение общего клиренса уменьшается на 20%. Топирамат не оказывал воздействия на время достижения C_max метформина. Плазменный клиренс топирамата под воздействием метформина уменьшается. Клиническое значение воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясно. При назначении или отмене Макситопира на фоне терапии метформином необходимо контролировать состояние углеводного обмена.

При одновременном применении Макситопира с гидрохлоротиазидом происходит увеличение C_max и AUC топирамата на 27% и 29% соответственно.

Совместное применение Макситопира с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС и с этанолом не рекомендуется.

При одновременном применении Макситопира с пиоглитазоном выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения C_max. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона выявлено снижение C_max и AUC на 13% и на 16% соответственно, а для активного кетометаболита выявлено снижение и C_max и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

При одновременном применении Макситопира с другими препаратами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза, в частности с ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламид), возможно повышение риска образования камней в почках. В период лечения Макситопиром следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, способствующие развитию нефролитиаза.

При одновременном применении Макситопира с вальпроевой кислотой AUC вальпроевой кислоты снижается на 11%, топирамата - на 14%.

Меропенем фармацевтически несовместим с гепарином.

Ганцикловир повышает риск развития генерализованных судорог.

Меропенем проявляет антагонизм при взаимодействии с бета-лактамными антибиотиками.

Лекарственные препараты, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение и увеличивают концентрацию меропенема в плазме.

Совместное назначение меропенема с потенциально нефротоксичными препаратами повышает риск развития нефротоксических реакций.

Возможное влияние меропенема на связь с белками плазмы крови других лекарственных препаратов не изучалось, однако учитывая его слабый аффинитет (см. кинетику) к белкам плазмы крови, взаимодействие с другими препаратами на этом уровне маловероятно.

Меропенем может снижать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови до субтерапевтической, что может потребовать коррекции ее дозы.

Симптомы: судороги, нарушение сознания вплоть до комы, снижение АД, тяжелый метаболический ацидоз, усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. Применение активированного угля неэффективно, т.к. в экспериментах in vitro было показано, что он не адсорбирует топирамат. Эффективный способ выведения топирамата из организма - проведение гемодиализа.

В связи с быстрым выведением препарата почками передозировка маловероятна, но она может возникнуть во время лечения пациентов с нарушением функции почек. Лечение передозировки симптоматическое. У пациентов с почечной недостаточностью гемодиализ эффективно выводит меропенем и его метаболиты.