B12 Анкерманн и Фентадол Резервуар

Лечения дефицита витамина B₁₂ у взрослых:

• при его недостаточном поступлении с пищей, длительном нарушении сбалансированности питания (например, при строгой вегетарианской диете);
• при нарушении его всасывания вследствие синдрома мальабсорбции (вследствие недостаточной выработки внутреннего фактора), атрофии слизистой оболочки ЖКТ, применения некоторых лекарственных препаратов (например, ингибиторов протоновой помпы, блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов, метформина), при заболеваниях терминального отдела подвздошной кишки (например, целиакии), синдроме слепой кишки, после гастрэктомии или операции шунтирования желудка;
• при гиперхромной мегалобластной макроцитарной анемии, пернициозной анемии, а также других формах макроцитарной анемии.

Хронический болевой синдром сильной и средней степени выраженности:

• боли, вызванные онкологическим заболеванием;
• болевой синдром неонкологического генеза, требующий многократного обезболивания наркотическими анальгетиками (например, невропатия, артрит и артроз, «фантомные» боли после ампутации конечностей).

Препарат принимают внутрь, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости, предпочтительно утром натощак.

Взрослым назначают по 1 таб. (1 мг цианокобаламина)/сут.

При тяжелых гематологических и неврологических симптомах рекомендуется парентеральное введение витамина В₁₂ до нормализации его уровня в крови.

В случае хорошей переносимости продолжительность лечения не ограничена. При достаточном всасывании из кишечника и продолжающемся дефиците витамина В₁₂ пероральный препарат витамина В₁₂ может назначаться пожизненно. Терапевтический эффект препарата должен подтверждаться регулярными обследованиями (см. раздел "Особые указания").

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется обычный режим дозирования.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью препарат можно применять в обычной дозе. При тяжелой почечной недостаточности рекомендуется уменьшение дозы, следует регулярно контролировать концентрацию витамина В₁₂ в сыворотке крови.

Фармакокинетические данные и клинический опыт применения у пациентов с нарушением функции печени недоступны. Безопасность и эффективность у пациентов с нарушением функции печени не была установлена.

Безопасность и эффективность препарата B₁₂ Анкерманн у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Доза препарата Фентадол Резервуар подбирается индивидуально в зависимости от состояния пациента, эффективность дозы должна регулярно оцениваться после каждой аппликации ТТС.

ТТС наносится на неповрежденную и необлученную поверхность кожи с минимальным волосяным покровом: грудь, спина, плечи. При необходимости удаления волосяного покрова - его следует состричь (не сбривать!). Если перед нанесением ТТС место аппликации необходимо вымыть, то это следует сделать с помощью чистой воды. Не следует использовать мыло, лосьоны, масла, спирт или другие средства, т.к. они могут вызвать раздражение кожи или изменить ее свойства.

Перед аппликацией кожа должна быть абсолютно сухой. Т.к. ТТС защищена водонепроницаемой наружной защитной пленкой, ее можно не снимать при кратковременном пребывании под душем.

Перед применением ТТС необходимо тщательно проверить на предмет повреждений: разрезанные или поврежденные каким-либо другим способом ТТС не должны использоваться!

Препарат Фентадол Резервуар следует использовать сразу после извлечения из герметичной оригинальной упаковки:

1. Отделить часть защитной пленки с тыльной стороны ТТС.

2. Наложить свободную от пленки часть ТТС на выбранный участок кожи и хорошо прижать ее.

3. Снять оставшуюся часть защитной пленки, не касаясь пальцами липкого слоя.

4. После удаления всей защитной пленки нужно плотно прижать ТТС ладонью в месте аппликации примерно на 30 секунд. Следует убедиться, что ТТС плотно прилегает к коже, особенно по краям. При необходимости может использоваться дополнительная фиксация ТТС.

5. После аппликации ТТС Фентадол Резервуар необходимо вымыть руки чистой водой (без мыла).

ТТС следует наклеивать на 72 ч, после чего ее необходимо поменять на новую (в исключительных случаях замена ТТС производится через 48 ч, но не ранее!). Новую ТТС всегда следует накладывать на другой участок кожи, не захватывая место предыдущей аппликации. На то же место аппликации ТТС можно накладывать повторно не ранее чем через 7 дней.

Анальгезирующий эффект может сохраняться еще в течение некоторого времени после удаления ТТС.

ТТС Фентадол Резервуар не следует делить или разрезать!

Если после удаления ТТС на коже имеются ее остатки, необходимо удалить их при помощи большого количества воды с мылом.

Нельзя использовать спирт и другие растворители для этой цели, т.к. органические растворители (благодаря эффекту ТТС) могут проникнуть через кожу.

Подбор начальной дозы

Начальная доза препарата Фентадол Резервуар подбирается индивидуально, исходя из предшествующего использования наркотических анальгетиков, а также с учетом возможного развития толерантности и ее степени, сопутствующего медикаментозного лечения, общего состояния больного (в т.ч. площадь поверхности тела, возраст, степень истощения).

Пациенты, ранее не принимавшие наркотические анальгетики

При отсутствии ранее проводившегося лечения наркотическими анальгетиками рекомендуется начинать лечение с малых доз - 25 мкг/ч препарата Фентадол Резервуар.

Доза может быть впоследствии уменьшена или увеличена при необходимости на 12.5-25 мкг/ч для достижения наименьшей эффективной дозы препарата Фентадол Резервуар в зависимости от эффекта и необходимости в дополнительной анальгезии (см. Таблицу №1 «Перевод в эквивалентную анальгезирующую дозу» и Таблицу №2 «Рекомендуемая доза препарата Фентадол Резервуар.)

Пациенты, ранее принимавшие наркотические анальгетики

При переходе с перорального или парентерального приема наркотических анальгетиков на препарат Фентадол Резервуар у пациентов с толерантностью к наркотическим анальгетикам первоначальная доза рассчитывается следующим образом:

• определяют суммарную суточную дозу ранее применяемых наркотических анальгетиков;
• полученную суммарную дозу переводят в соответствующую пероральную дозу морфина с использованием Таблицы №1 «Перевод в эквивалентную анальгезирующую дозу»;
• соответствующую дозу фентанила определяют с использованием Таблицы №2 «Рекомендуемая доза препарата Фентадол Резервуар» (в зависимости от суточной пероральной дозы морфина).

Доза может быть впоследствии уменьшена или увеличена при необходимости на 12.5-25 мкг/ч для достижения минимальной эффективной дозы препарата Фентадол Резервуар в зависимости от реакции и необходимости в дополнительной анальгезии. Все внутримышечные (в/м) и пероральные дозы наркотических анальгетиков, приведенных в Таблице №1, эквивалентны по анальгезирующему эффекту 10 мг морфина в/м.

Таблица 1. Перевод в эквивалентную анальгезирующую дозу

Таблица 2. Рекомендуемая доза препарата Фентадол Резервуар (в зависимости от суточной пероральной дозы морфина)

Начальная оценка максимального анальгезирующего эффекта препарата Фентадол Резервуар может быть проведена не ранее чем через 24 ч после аппликации. Это ограничение связано с тем, что повышение концентрации фентанила в сыворотке в первые 24 ч после аппликации происходит постепенно. Поэтому для успешного перехода с одного препарата на другой, предыдущую анальгезирующую терапию следует отменять постепенно после аппликации начальной дозы препарата Фентадол Резервуар до тех пор, пока его анальгезирующее действие не стабилизируется.

В первые 12 ч после назначения ТТС с фентанилом, пациенты должны продолжать получать наркотические анальгетики в предыдущей дозе; если применение превышает 12 ч этот анальгетик назначается в соответствии с необходимостью. Подбор дозы и поддерживающая терапия

ТТС следует заменять новой каждые 72 ч. Доза подбирается индивидуально до достижения необходимого анальгезирующего эффекта.

Если через 48-72 ч после аппликации начальной дозы происходит существенное снижение анальгезирующего эффекта, то замена ТТС может потребоваться через 48 ч.

Доза 25 мкг/ч обычно является достаточной для подбора дозы в нижнем диапазоне доз. Если анальгезия оказалась недостаточной к концу периода действия первой аппликации, то дозу можно увеличивать каждые 3 дня до достижения необходимого эффекта.

Обычно за 1 раз доза увеличивается на 12.5-25 мкг/ч, однако, необходимо учитывать состояние пациента и необходимость в дополнительной анальгезии.

Для достижения дозы более 100 мкг/ч можно одновременно использовать несколько ТТС.

При возникновении "прорывающихся" болей пациентам периодически могут требоваться дополнительные дозы наркотических анальгетиков короткого действия. Если требуемая доза препарата Фентадол Резервуар превышает 300 мкг/ч, следует рассмотреть возможность применения дополнительных или альтернативных методов анальгезии или альтернативных способов введения наркотических анальгетиков. Применение препарата Фентадол Резервуар у особых групп пациентов У пожилых, истощенных и ослабленных пациентов, а также у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью при необходимости доза должна быть снижена. Прекращение лечения препаратом Фентадол Резервуар

Если необходимо прервать применение ТТС, то замену на любые другие наркотические анальгетики следует проводить постепенно, начиная с низкой дозы и медленно ее повышая. Это связано с тем, что содержание фентанила в сыворотке крови после удаления ТТС снижается постепенно; для снижения концентрации фентанила в сыворотке крови на 50% требуется, по меньшей мере, 17 ч. Отмена наркотических анальгетиков должна проводиться постепенно во избежание синдрома "отмены" (тошнота, рвота, диарея, беспокойство и мышечный тремор).

• гиперчувствительность к цианокобаламину или к любому из вспомогательных веществ;
• нарушение зрения, вызванное курением или употреблением алкоголя (табачно-алкогольная амблиопия) или воспаление зрительного нерва (ретробульбарный неврит) вследствие пернициозной анемии;
• дегенерация зрительного нерва;
• состояние, требующее детоксикации цианида (в этом случае следует принимать другие производные кобаламина).

• угнетение дыхательного центра, в том числе острое угнетение дыхания;
• ТТС не следует применять для лечения острой или послеоперационной боли вследствие отсутствия возможности подбора адекватной дозы в короткий период времени и вероятности развития опасного для жизни угнетения дыхания;
• одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), как в течение всего периода применения ингибиторов МАО, так и в течение 14 дней после их отмены;
• раздражение и нарушение целостности кожных покровов, лучевой дерматит в месте предполагаемой аппликации;
• диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного приемом цефалоспоринов, линкозамидов, пенициллинов;
• токсическая диспепсия;
• тяжелые поражения ЦНС;
• кишечная непроходимость;
• тяжелая бронхиальная астма или острый приступ бронхиальной астмы;
• период родовых схваток и родов (включая кесарево сечение), в связи с вероятностью угнетением дыхания плода/новорожденного;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам ТТС.

С осторожностью: дыхательная недостаточность (пневмония, ателектаз и инфаркт легкого, бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, склонность к бронхоспазму), внутричерепная гипертензия, опухоли мозга, черепно-мозговая травма, брадиаритмия, артериальная гипотензия, почечная и печеночная недостаточность, почечная или печеночная колика (в т.ч. в анамнезе), желчнокаменная болезнь, гипотиреоз, пожилые, истощенные и ослабленные пациенты, острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза, общее тяжелое состояние пациента, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, стриктуры мочеиспускательного канала, лекарственная зависимость (в том числе наркотическая), алкоголизм, суицидальная наклонность, гипертермия, одновременный прием инсулина, ГКС, гипотензивных лекарственных средств.

Частота нежелательных реакций, перечисленных ниже, определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - тяжелые реакции гиперчувствительности, которые могут проявляться в виде крапивницы, сыпи или зуда на больших участках тела; частота неизвестна - угревидная сыпь на коже.

Общие нарушения и реакции в месте введения: частота неизвестна - лихорадка.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза – риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, 1/1000, 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Со стороны нервной системы и органов чувств:

Очень часто: головная боль, головокружение, сонливость (в т.ч. у новорожденных);

Часто: седация, анорексия, спутанность сознания, тревога, нервозность, непроизвольные мышечные сокращения, гипестезия;

Нечасто: эйфория, амнезия, бессонница, галлюцинации, ажитация, тремор, парестезия, нарушение речи;

Редко: амблиопия;

Очень редко: нарушение координации движений, судороги (включая клонические судороги и большой эпилептический припадок), депрессия, беспокойство, бред, состояния возбуждения, астения, половая дисфункция, синдром "отмены".

Со стороны дыхательной системы:

Часто: зевота, ринит;

Нечасто: одышка, гиповентиляция;

Очень редко: угнетение дыхания (в т.ч. дыхательная недостаточность, апноэ и брадипноэ), диспноэ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Часто: ощущение сердцебиения;

Нечасто: тахикардия, брадикардия, повышение или снижение АД;

Редко: аритмия, вазодилатация.

Со стороны пищеварительной системы:

Очень часто: тошнота, рвота, запор;

Часто: сухость во рту, диспепсия, боли в области живота;

Нечасто: диарея;

Редко: икота;

Очень редко: кишечная непроходимость, болезненный метеоризм.

Со стороны мочевыводящей системы:

Нечасто: задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей, спазм мочеточников;

Очень редко: олигурия, цисталгия.

Аллергические реакции:

Нечасто: зуд;

Очень редко: анафилаксия.

Дерматологические реакции:

Очень часто: усиленное потоотделение;

Часто: кожная реакция в месте апплиуации;

Нечасто: сыпь, эритрема. Сыпь, эритрема и зуд в месте аппликации в большинстве случаев исчезают в течение одного дняпосле удаления ТТС.

Прочие:

Нечасто: конъюктвит, усталость, недомогоание, гриппоподобные симптомы;

Редко: озноб, периферические отеки.

При длительном применении фентанила, как и при применении других наркотических анальгетиков, могут развиться толерантность, физическая и психическая зависимость, кратковременная ригидность мышц (в том числе грудных). При переходе от ранее принимаемых наркотических анальгетиков к применению препарата Фентадол Резервуар или в случае внезапного прекращения терапии возможен синдром "отмены", который характеризуется тошнотой, рвотой, диареей, тревогой состоянием и ознобом.

Витамин B₁₂ входит в состав простетической группы метилмалонил–коэнзим A-изомеразы, необходимой для превращения пропионовой кислоты в янтарную. Кроме того, витамин B₁₂ наряду с фолиевой кислотой участвует в образовании лабильных метильных групп, которые посредством процессов трансметилирования переносятся на другие метилакцепторные белки. Витамин B₁₂ влияет на синтез нуклеиновых кислот, особенно в процессах гемопоэза и клеточного созревания в целом.

В терапевтических целях витамин B₁₂ используется в виде цианокобаламина и/или гидроксокобаламина или гидроксоацетата. Все эти формы являются пролекарствами, которые в организме превращаются в активные формы – метилкобаламин и 5-аденозилкобаламин.

В организме человека витамин В₁₂ не синтезируется и поступает только с пищей. Богаты витамином B₁₂ печень, почки, сердце, рыба, устрицы, молоко, яичный желток и мясо.

Признаки дефицита

Снижение или отсутствие всасывания витамина В₁₂ с пищей, которое может существовать в течение нескольких лет, приводит к клиническим симптомам, если его содержание в плазме крови падает ниже 200 пг/мл. Гематологическим проявлением недостаточности является мегалобластная анемия. Неврологическая манифестация недостаточности витамина B₁₂ – расстройства периферической и центральной нервной системы. Явления полиневропатии могут сопровождаться повреждением задних столбов спинного мозга и комбинироваться с психологическими нарушениями. Ранними признаками дефицита могут быть неспецифические симптомы, например, слабость, бледность, парестезии рук и ног, нарушения походки, снижение физической силы.

Симптомы, вызванные недостаточностью витамина B₁₂, могут быть скорректированы только приемом витамина B₁₂. При введении высоких пероральных доз (1 мг/сут и более) может быть достигнута ремиссия и проводиться успешная поддерживающая терапия симптомов, связанных с дефицитом витамина B₁₂.

Фентанил - опиоидный анальгетик, агонист опиоидных рецепторов (преимущественно μ-рецепторы) ЦНС, спинного мозга и периферических тканей. Повышает активность антиноцицептивной системы, повышает порог болевой чувствительности.

Основными терапевтическими эффектами препарата являются анальгезирующий и седативный.

Продолжительность действия препарата - 72 ч.

Оказывает угнетающее действие на дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, возбуждает центры блуждающего нерва и рвотный центр. Повышает тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров (в т.ч. мочеиспускательного канала, мочевого пузыря, сфинктера Одди), снижает перистальтику кишечника, улучшает всасывание воды из ЖКТ.

Практически не оказывает влияния на АД, снижает почечный кровоток.

В крови повышает концентрацию амилазы и липазы; снижает концентрацию соматотропного гормона (СТГ), катехоламинов, кортизола, пролактина. Способствует наступлению сна (преимущественно в связи со снятием болевого синдрома). Вызывает эйфорию. Скорость развития лекарственной зависимости и толерантности к анальгезирующему действию имеет значительные индивидуальные различия.

Минимальная эффективная анальгезирующая концентрация фентанила в плазме у пациентов, не применявших ранее наркотических анальгетиков, составляет 0.3-1.5 нг/мл, при концентрациях фентанила в сыворотке выше 2 нг/мл возрастает вероятность развития побочных эффектов.

В отличие от других наркотических анальгетиков значительно реже вызывает гистаминовые реакции.

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) является лекарственной формой для поддержания постоянного высвобождения фентанила в течение 72 ч.

Всасывание витамина B₁₂ происходит двумя путями:

• активное всасывание в двенадцатиперстной кишке и тонкой кишке в связанном состоянии с внутренним фактором Касла. Последующее поступление витамина B₁₂ в ткани осуществляется с помощью транскобаламинов, относящихся к группе плазменных бета-глобулинов;
• поступление витамина B₁₂ в кровоток независимо от внутреннего фактора путем пассивной диффузии через слизистую оболочку ЖКТ. Примерно 1-3% перорально поступившего витамина B₁₂ попадает в системный кровоток в линейной зависимости от дозы. Таким образом, при приеме в высоких дозах (1 мг/сут и более) всасывание в достаточном количестве происходит даже у пациентов с отсутствием внутреннего фактора.

При потребности в витамине B₁₂, превышающем физиологические значения (10 мкг/сут), все большую важность приобретает не связанное с внутренним фактором пассивное всасывание витамина B₁₂ (таблица 1).

Таблица 1. Количество всасываемого витамина В₁₂ в зависимости от дозы

С увеличением дозы повышается общее количество всасываемого витамина B₁₂ в абсолютном выражении.

Основным местом депонирования витамина B₁₂ является печень. Количество витамина В₁₂, используемого организмом для обеспечения суточной потребности, чрезвычайно низко и составляет около 1 мкг, с уровнем обмена в 2.5 мкг. Биологический Т_1/2 составляет примерно 1 год, таким образом, за сутки организм использует около 2.55 мкг витамина В₁₂, или 0.051% от общего запаса витамина в организме.

Витамин B₁₂ выводится преимущественно с желчью, и до 1 мкг реабсорбируется энтерогепатическим путем. Если из-за применения высоких доз, в особенности после парентерального введения, поступление витамина B₁₂ превышает способность организма к его накоплению, его избыток выводится с мочой.

При недостаточном потреблении витамина В₁₂ здоровым организмом через 3-5 лет развивается критический уровень, проявляющийся признаками дефицита витамина B₁₂.

Данные доклинической безопасности

В доклинических исследованиях у животных признаки токсичности отсутствовали даже при применении в высоких дозах. Отсутствовало какое-либо отрицательное воздействие витамина В₁₂ на пре- и постнатальное развитие при применении у самцов и самок животных, а также тератогенный, мутагенный или канцерогенный эффекты.

Связь с белками плазмы - 80-89% (преимущественно с альбуминами и липопротеинами, зависит от рН плазмы). Объем распределения - 60-80 л (3.1-7.8 л/кг). Несвязанная с белками плазмы крови фракция фентанила в плазме составляет 13-21%.

После аппликации ТТС фентанил накапливается в жировой ткани и мышцах и затем медленно высвобождается в кровь. Высвобождение фентанила происходит с постоянной скоростью в течение 72 ч, при этом терапевтическая концентрация в сыворотке крови постепенно повышается в первые 12-24 ч и остается относительно постоянной в течение оставшегося периода.

Концентрация фентанила в плазме крови пропорциональна площади ТТС.

После повторных аппликаций достигается равновесная концентрация в плазме крови, которая поддерживается с помощью последующих аппликаций ТТС того же размера. После удаления ТТС концентрация фентанила в плазме крови постепенно снижается, при этом T_1/2 составляет приблизительно 17 ч (13-22 ч). Продолжающаяся абсорбция фентанила из кожи (в большей степени характерно после 4 аппликации) объясняет медленное исчезновение препарата из плазмы крови. У пожилых, истощенных или ослабленных пациентов клиренс фентанила может быть снижен, что приводит к удлинению T_1/2 фентанила.

Фентанил метаболизируется преимущественно в печени (путем N-дезалкилирования и гидроксилирования) с участием цитохрома Р450 (изофермента CYP3A4), а также в. почках, кишечнике и надпочечниках. Основной метаболит норфентанил является неактивным.

Выводится почками (75% - в виде метаболитов и 10% - в неизмененном виде) и с желчью (9% - в виде метаболитов).

Проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), плаценту и в грудное молоко.

Беременность

Витамин B₁₂ распределяется практически во все ткани, включая плаценту. Рекомендуемое суточное потребление витамина B₁₂ во время беременности составляет 4 мкг. Имеющийся опыт применения более высоких доз витамина B₁₂ свидетельствует об отсутствии какого-либо вредного действия на плод или младенца.

Контролируемые клинические исследования применения высоких доз витамина B₁₂ у беременных женщин не проводились. Исследования у животных не выявили прямого или косвенного отрицательного влияния в отношении репродуктивной токсичности.

Данная дозировка цианокобаламина (1 мг) не предназначена для применения в период беременности.

Период лактации

Рекомендуемое суточное потребление витамина B₁₂ во время лактации составляет 4 мкг. Имеющийся опыт применения более высоких доз витамина B₁₂ свидетельствует об отсутствии какого-либо вредного действия на младенца.

Контролируемые клинические исследования у кормящих женщин не проводились.

Витамин В₁₂ выделяется с грудным молоком в концентрациях, близких к концентрации в материнской крови. В нескольких исследованиях было показано отсутствие повышения или ограниченное повышение концентрации витамина B₁₂ в грудном молоке после введения с пищей 2-кратной дозы исходя из рекомендуемой суточной потребности у нормально питающихся женщин. Влияние значительно больших доз витамина B₁₂ на его концентрации в грудном молоке у правильно питающихся женщин не изучено.

Данная дозировка цианокобаламина (1 мг) не предназначена для применения в период лактации.

Фертильность

Витамин B₁₂ необходим для поддержания фертильности у мужчин. В исследованиях у самцов крыс было выявлено негативное влияние дефицита витамина B₁₂ на разных стадиях развития на фертильность.

В проспективном когортном исследовании не было выявлено никакой связи между уровнями фолата и витамина B₁₂ и вероятностью успешной беременности.

Каких-либо негативных эффектов в отношении фертильности для препарата B₁₂ Анкерманн не ожидается.

Данных относительно применения ТТС, содержащую фентанил, у беременных женщин недостаточно.

Фентанил во время беременности следует использовать только в случае острой необходимости, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Длительное применение ТТС с фентанилом во время беременности может вызывать синдром "отмены" у новорожденных.

Фентанил не следует принимать во время родовых схваток и родов (включая кесарево сечение), т.к. фентанил проникает через плаценту и может вызвать угнетение дыхания плода или новорожденного.

Фентанил выделяется с грудным молоком и может вызвать седативные эффекты и угнетение дыхания у вскармливаемого грудью ребенка. Следовательно, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание (на все время применения и в течение 72 ч после удаления ТТС).

Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется обычный режим дозирования.

Пациентам с гематологическими и неврологическими симптомами дефицита витамина В₁₂ в связи с серьезностью заболевания и возможными последствиями вследствие неадекватного клинического ответа на терапию или несоблюдение пациентом режима лечения, необходим строгий контроль эффективности пероральной терапии. Через 7 дней после начала терапии рекомендуется оценить динамику симптомов заболевания, произвести подсчет ретикулоцитов, выполнить общий анализ крови (в т.ч. определить значения гемоглобина и гематокрита), а также контролировать средний объем эритроцитов. В дальнейшем оценку симптоматики, результатов общего анализа крови и среднего объема эритроцитов следует проводить каждые 4 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем, при хорошей приверженности к лечению - 1 раз в течение 6–12 месяцев. При подозрении на недостаточную приверженность к лечению может потребоваться более частый контроль эффективности терапии, коррекция дозы цианокобаламина или пути введения.

Поскольку избыток кобаламина выводится через почки, при почечной недостаточности витамин B₁₂ может накапливаться, особенно у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (требующей диализа). Для поддержания адекватной концентрации витамина В₁₂ в сыворотке крови необходимо регулярно определять концентрацию витамина В₁₂ в сыворотке крови и корректировать режим лечения.

Витамин В₁₂ нельзя использовать для лечения мегалобластной анемии, вызванной исключительно дефицитом фолиевой кислоты.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с сопутствующим недостатком фолиевой кислоты. Дефицит фолиевой кислоты может ослабить терапевтический ответ на лечение витамином В₁₂. У таких пациентов применение препарата B₁₂ Анкерманн должно сопровождаться лечением дефицита фолиевой кислоты.

Пациенты с дефицитом витамина B₁₂, у которых повышен риск развития атрофии зрительного нерва, не должны применять цианокобаламин для лечения дефицита витамина B₁₂. У пациентов с наследственной атрофией зрительного нерва (болезнь Лебера) при применении цианокобаламина отмечалось ускорение прогрессирования заболевания.

Препарат B₁₂ Анкерманн содержит лактозу (в виде моногидрата). Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Препарат B₁₂ Анкерманн содержит сахарозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата B₁₂ Анкерманн не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Препарат Фентадол Резервуар может использоваться только высококвалифицированным персоналом в условиях специализированного стационара, как часть комплексного лечения болевого синдрома у пациентов при условии адекватной медицинской, социальной и психологической оценки их состояния.

Препарат Фентадол Резервуар нельзя назначать для купирования острой или послеоперационной боли, т.к. отсутствует возможность подбора адекватной дозы для кратковременного применения. Существует вероятность возникновения и развития серьезной и угрожающей жизни гиповентиляции легких (или угнетения дыхания) в результате применения ТТС.

Пациентам, у которых отмечались тяжелые побочные эффекты на фоне использования ТТС, требуется тщательный контроль их состояния еще в течение 24 ч после удаления ТТС, т.к. концентрация фентанила в плазме снижается постепенно и ее 50% снижение достигается в течение приблизительно 17 ч (13-22 ч). Препарат Фентадол Резервуар следует хранить в недоступных для детей местах как до, так и после использования! ТТС Фентадол Резервуар не следует делить или разрезать на части!

Применение у пациентов, ранее не принимавших наркотические анальгетики

При применении ТТС Фентадол Резервуар у пациентов, ранее не принимавших наркотические анальгетики очень редко отмечались случаи значительного угнетения дыхания и/или смерти при применении в качестве начальной анальгезирующей терапии. Риск развития серьезной или угрожающей жизни гиповентиляции существует даже в случае применения минимальной дозы ТТС Фентадол Резервуар в качестве начальной анальгезирующей терапии у пациентов, ранее не принимавших наркотические анальгетики.

Рекомендуется применять препарат Фентадол Резервуар у пациентов, демонстрирующих толерантность к наркотическим анальгетикам.

Угнетение дыхания

Как и при применении других сильнодействующих наркотических анальгетиков, при применении препарата Фентадол Резервуар у некоторых пациентов может отмечаться выраженное угнетение дыхания. Пациентов следует тщательно контролировать для выявления подобных эффектов. Угнетение дыхания может продолжаться и после удаления ТТС Фентадол Резервуар. Степень угнетения дыхания увеличивается с повышением дозы препарата Фентадол Резервуар.

Хронические заболевания легких

ТТС Фентадол Резервуар может вызывать ряд тяжелых побочных эффектов у пациентов с хроническими обструктивными и другими заболеваниями легких (снижать возбудимость дыхательного центра и ослаблять дыхание).

Повышение внутричерепного давления

ТТС Фентадол Резервуар следует применять с осторожностью у пациентов, которые могут быть особенно чувствительны к повышению содержания СО₂ (пациенты с повышением внутричерепного давления, нарушением сознания и комой). ТТС Фентадол Резервуар следует применять с осторожностью у пациентов с внутричерепными опухолями.

Сердечно-сосудистые заболевания

Фентанил может вызвать брадикардию и поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с брадиаритмией. У пациентов с артериальной гипотензией ТТС Фентадол Резервуар следует применять с осторожностью.

Заболевания печени

Поскольку фентанил метаболизируется до неактивных метаболитов в печени, заболевания печени могут привести к замедлению выведения препарата из организма. У пациентов с циррозом печени при однократном применении препарата Фентадол Резервуар не отмечалось изменений фармакокинетики, хотя концентрация фентанила в сыворотке крови имела тенденцию к повышению. Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов передозировки фентанила. В этом случае необходимо снижение дозы препарата Фентадол Резервуар.

Наркотические анальгетики могут повышать тонус гладкой мускулатуры ЖКТ и желчевыводящих путей. Фентадол Резервуар следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной коликой в анамнезе.

Заболевания почек

Менее 10% фентанила выводится почками в неизмененном виде, известных активных метаболитов, которые выводились бы почками нет.

Данные, полученные при в/в фентанила у пациентов с почечной недостаточностью, позволяют предположить, что объем распределения фентанила может изменяться при гемодиализе, что может повлиять на концентрацию фентанила в сыворотке крови. Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении. При появлении симптомов передозировки необходимо снизить дозу ТТС Фентадол Резервуар.

При переходе с длительного лечения морфином на трансдермальное введение фентанила может возникать синдром "отмены", несмотря на адекватное анальгезирующее действие препарата. При появлении синдрома "отмены" рекомендуется введение пациентам морфина короткого действия в низких дозах.

Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4

При совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, ритонавир, кетоконазол, итраконазол, тролеандомицин, кларитромицин, нелфинавир, нефадозон, верапамил, дилтиазем и амиодарон) может повышаться концентрация фентанила в плазме, что может усилить или продлить как терапевтическое действие, так и побочные реакции, в частности вызвать тяжелое угнетение дыхания. В таких ситуациях следует тщательно наблюдать за пациентом. Исходя из этого, совместное применение ТТС с фентанилом с ингибиторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется при отсутствии тщательного мониторинга пациентов. Пациенты, которым назначен ТТС Фентадол Резервуар одновременно с ингибиторами изофермента CYP3A4, должны наблюдаться на предмет возникновения признаков угнетения дыхания; может потребоваться коррекция дозы.

Применение у пожилых пациентов

Данные, полученные при исследованиях в/в введения фентанила, позволяют предположить, что у пожилых пациентов может снижаться клиренс и удлиняться T_1/2 фентанила. Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к фентанилу, чем молодые пациенты. В ходе исследований ТТС Фентадол Резервуар фармакокинетика фентанила у пожилых пациентов значительно не отличалась от фармакокинетики у молодых пациентов, хотя концентрация в сыворотке была несколько выше. Пожилые пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов возможной передозировки фентанила, что потребует снижения дозы ТТС Фентадол Резервуар.

Применение у истощенных и ослабленных пациентов

Поскольку у истощенных и ослабленных пациентов может снижаться клиренс и удлиняться T_1/2 фентанила, они нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов возможной передозировки фентанила, что потребует снижения дозы ТТС Фентадол Резервуар.

Лекарственная зависимость и возможность злоупотребления

При повторном введении наркотических анальгетиков возможно развитие толерантности, а также физической и психической зависимости. Ятрогенная зависимость при применении наркотических анальгетиков отмечается редко. Как и при применении других наркотических анальгетиков, возможны случаи злоупотребления фентанилом. Злоупотребление или преднамеренное использование препарата Фентадол Резервуар не по назначению могут привести к передозировке и/или к смерти. Пациенты, находящиеся в группе повышенного риска злоупотребления наркотическими анальгетиками должны находиться под тщательным наблюдением.

Гипертермия/внешние источники тепла

Фармакокинетическая модель позволяет предположить, что концентрация фентанила в сыворотке крови может повышаться примерно на 1/3 при повышении температуры тела до 40°С. Поэтому пациенты с гипертермией должны находиться под тщательным наблюдением для выявления характерных побочных эффектов фентанила и, при необходимости, последующей коррекции дозы. Всем пациентам на фоне лечения необходимо избегать прямого воздействия внешних источников тепла, таких как нагревательные лампы, лампы для загара, интенсивные солнечные ванны, грелки, сауны, ванны с горячей водой, на место аппликации ТТС Фентадол Резервуар.

Перед посещением сауны ТТС всегда следует снимать. Прием сауны возможен только при замене ТТС (с интервалом в 72 ч). Новая ТТС должна накладываться на холодную и абсолютно сухую кожу.

Прекращение применение препарата Фентадол Резервуар

При необходимости прекращения применения ТТС Фентадол Резервуар, замену данного препарата другими наркотическими анальгетиками следует проводить постепенно, начиная с низких доз, вследствие постепенного снижения концентрации фентанила после удаления ТТС Фентадол Резервуар, при котором 50% снижение концентрации фентанила в сыворотке занимает около 17 ч. Отмена препарата всегда должна быть во избежание развития синдром "отмены".

Влияние на способность управлять транспортными средствами и занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

ТТС Фентадол Резервуар может влиять на психические и/или физические функции, необходимые для выполнения потенциально опасной работы, такой как вождение автотранспорта или работа с техникой. В период лечения необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Инструкция по утилизации

Необходимо плотно сложить использованную ТТС пополам клейкой стороной внутрь и вернуть лечащему врачу для утилизации в установленном порядке. Неиспользованные ТТС также необходимо вернуть лечащему врачу для утилизации. До начала использования ТТС Фентадол Резервуар следует хранить в оригинальной упаковке.

Всасывание витамина В₁₂ может нарушаться при применении ингибиторов протоновой помпы (например, омепразола), блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов (например, циметидина), колхицина, аминогликозидов (например, неомицина), аминосалициловой кислоты, противоэпилептических лекарственных препаратов, солей калия, метилдопы, а также на фоне приема алкоголя.

При приеме пероральных контрацептивов, метформина и антипсихотических препаратов (таких как оланзапин и рисперидон) концентрация витамина В₁₂ в сыворотке крови может быть снижена.

Хлорамфеникол может ослабить действие витамина В₁₂ при анемии.

Длительное воздействие оксида азота может вызвать функциональный дефицит витамина В₁₂ и возможные серьезные неврологические побочные эффекты даже при нормальных значениях витамина В₁₂.

При одновременном применении других лекарственных средств (ЛС), оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, включая другие наркотические анальгетики, седативные и снотворные ЛС, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, центральные миорелаксанты, антигистаминные ЛС, обладающие седативным эффектом, алкоголь, может повышаться риск развития и усиления гиповентйляции, снижения АД, чрезмерного седативного действия, комы или приводить к летальному исходу (прием любого из указанных препаратов одновременно с применением Фентадол Резервуар, требует особого наблюдения за пациентом).

Если возникает необходимость совместного применения препарата Фентадол Резервуар с одним из вышеуказанных ЛС, необходима коррекция дозы одного или обоих препаратов.

Фентанил обладает высоким клиренсом, он быстро и в значительной степени метаболизируется, в основном, при участии изофермента CYP3A4. Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 (например, эритромицина, ритонавира, кетоконазола, итраконазола, дилтиазема, циметидина, антибиотиков из группы макролидов) с фентанилом, вводимым трансдермально, может привести к увеличению концентраций фентанила в плазме. Это может усилить или продлить как терапевтическое действие, так и побочные реакции, которые могут вызвать выраженное угнетение дыхания. Необходимо тщательное наблюдение за пациентов. Комбинированный прием ритонавира или другого мощного ингибитора изофермента CYP3A4 с трансдермальным введением фентанила не рекомендуется, если не проводится тщательный мониторинг пациента. Фентанил усиливает эффект гипотензивных ЛС.

Бупренорфин, налбуфин, пентазоцин, налоксон, налтрексон снижают анальгезирующий эффект фентанила и устраняют его угнетающее влияние на дыхательный центр.

Миорелаксанты предотвращают или устраняют мышечную ригидность; миорелаксанты с м-холиноблокирующей активностью (в т.ч. панкурония бромид) снижают риск развития брадикардии и снижения АД (особенно на фоне применения бета-адреноблокаторов и других вазодилататоров) и могут повышать риск тахикардии и повышения АД; миорелаксанты, не обладающие м-холиноблокирующей активностью (в т.ч. суксаметоний) не снижают риск брадикардии и снижения АД (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) и повышают риск тяжелых побочных эффектов со стороны сердечнососудистой системы.

Динитрогена оксид усиливает мышечную ригидность.

Необходимо снизить дозу фентанила при одновременном применении с инсулином, ГКС и гипотензивными ЛС.

Не рекомендуется совместное применение фентанила с ингибиторами МАО, как в течение всего периода применения ингибиторов МАО, так и в течение 14 дней после их отмены, т.к. они повышают риск тяжелых осложнений при применении фентанила (усиление эффекта наркотических анальгетиков или усиление серотонинергических эффектов).

Витамин B₁₂ имеет широкий терапевтический диапазон. Симптомы отравления или передозировки неизвестны.

Лечение: при случайной передозировке при необходимости следует проводить симптоматическое лечение.

Симптомы: головокружение, сонливость, заторможенность, нервозность, общая слабость, угнетение деятельности сердечно-сосудистой системы, снижение АД, брадикардия, «липкий» пот, миоз, ригидность мышц, угнетение дыхательного центра с дыханием Чейн-Стокса и/или цианозом, кома состояние, брадипноэ, апноэ.

Лечение: удаление ТТС, физическая и вербальная стимуляция пациента для восстановления дыхания («похлопывание по щекам», обращение по имени), введение специфического антидота - налоксона. Угнетение дыхания при передозировке может длиться дольше периода действия антагониста опиоидных рецепторов, поэтому может возникнуть необходимость в повторном внутривенном (в/в) введении налоксона (или непрерывная инфузия). Применение антагониста опиоидных рецепторов может привести к развитию резкого болевого синдрома и выбросу катехоламинов.

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 0.4-2 мг налоксона в/в. При необходимости, можно вводить такую же дозу каждые 2-3 мин или вводить в виде инфузии 2 мг налоксона, растворенного в 500 мл 0.9 % раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (0.004 мг/мл). Скорость введения следует корректировать с учетом предыдущих болюсных введений и индивидуальной реакции пациента. Если в/в введение невозможно, то налоксон может быть назначен внутримышечно (в/м) или подкожно (п/к). После в/м или п/к введения налоксона начало действия будет более медленным по сравнению с в/в введением. В/м введение дает более пролонгированный эффект, чем в/в введение.

Проводят симптоматическую и поддерживающую жизненно важные функции терапию (в т.ч. введение миорелаксантов, искусственная вентиляция легких, при брадикардии - введение атропина, при выраженном снижении АД - восполнение объема циркулирующей крови).